Imunitāte aterosklerozes gadījumā: koncentrēšanās uz T un B šūnām 1. daļa

Anotācija:

Ateroskleroze ir galvenais sirds un asinsvadu slimību attīstības cēlonis, kas, savukārt, ir viens no galvenajiem mirstības cēloņiem visā pasaulē. No patoģenēzes viedokļa ateroskleroze ir ārkārtīgi sarežģīta slimība. Ateroģenēzē ir iesaistīti ļoti dažādi procesi, piemēram, mitofagijas pārkāpumi, oksidatīvais stress, endotēlija bojājumi un citi; tomēr par galvenajiem ateroģenēzes komponentiem uzskata iekaisumu un lipīdu metabolisma izmaiņas.

Šajā pārskatā mēs vēlamies koncentrēties uz iekaisumu un konkrētāk uz adaptīvās imunitātes šūnu elementiem, T un B šūnām. Ir zināms, ka dažādas T šūnas ir plaši pārstāvētas tieši aterosklerozes plāksnēs, savukārt B šūnas var atrast, piemēram, adventitia slānī. Protams, šādas plaši izplatītas un labi izpētītas šūnas ir piesaistījušas uzmanību kā potenciālie terapeitiskie mērķi aterosklerozes ārstēšanā. Ir izstrādātas dažādas pieejas un pārbaudīta to efektivitāte.

Saikne starp aterosklerozes aplikumu un imunitāti galvenokārt izpaužas šādos divos aspektos:

1. Imūnās atbildes reakcija uz aplikuma veidošanos: Aterosklerozes aplikuma veidošanās ir sarežģīts bioloģisks process, kurā imūnreakcijai ir svarīga loma. Kad asinsvadu endotēlijs ir bojāts, imūnās šūnas (piemēram, monocīti un makrofāgi) perifērajās asinīs pulcēsies bojātajā zonā un veicinās iekaisuma reakciju un aplikuma veidošanos, izmantojot fagocitozi un citokīnu sekrēciju. Ķermeņa imūnsistēmas imunitātes līmenis ir cieši saistīts ar imūno šūnu funkcionālo stāvokli. Personām ar zemu imunitāti ir nosliece uz iekaisuma reakcijām un aplikuma veidošanos, savukārt indivīdi ar spēcīgu imunitāti ir mazāk pakļauti šai situācijai.

2. Imūnās atbildes ietekme pēc aplikuma plīsuma: kad plāksne plīst, izdalīsies iekšējās vielas, izraisot organisma imūnreakciju, izraisot iekaisumu un trombu veidošanos. Personām ar spēcīgāku imunitāti ir labāka šūnu imunitāte un humorālā imunitāte, viņi var ātrāk iztīrīt atbrīvotos iekaisuma faktorus un trombus, kā arī samazināt asinsvadu restenozes un kardiovaskulāro notikumu rašanos.

Tāpēc, saglabājot labu imunitāti, var novērst un ārstēt aterosklerozes aplikumu un ar to saistītās sirds un asinsvadu slimības. Labi dzīves paradumi, piemēram, saprātīgs uzturs, mērens vingrinājums, nesmēķēšana, stresa mazināšana utt., var uzlabot imunitāti. Turklāt, atkarībā no indivīda imūnsistēmas stāvokļa, ārsti var arī izrakstīt atbilstošas ​​imūnmodulējošas zāles, lai mazinātu iekaisumu un aplikuma veidošanos. Tāpēc ikdienā mums ir jāuzlabo imunitāte. Cistanche var ievērojami uzlabot imunitāti. Cistanche ir bagāta ar dažādām antioksidantu vielām, piemēram, C vitamīnu, karotinoīdiem utt. Šīs sastāvdaļas var attīrīt brīvos radikāļus un samazināt oksidatīvo stresu Stimulēt un uzlabot imūnsistēmas pretestību.

Noklikšķiniet uz cistanche deserticola papildinājuma

Atslēgvārdi:

ateroskleroze; CVD; imunitāte; T šūnas; B šūnas.

1. Ievads

Sirds un asinsvadu slimības (CVD) ir visizplatītākais nāves cēlonis. 2013. gadā CVD dēļ nomira 7,3 miljoni cilvēku, kas saskaņā ar pasaules statistiku ir 31,5 procenti no kopējā nāves gadījumu skaita [1]. Lai saglabātu sirds un asinsvadu sistēmas veselību, ieteicams atmest smēķēšanu, palielināt fizisko aktivitāti, kontrolēt ķermeņa masu, ievērojot veselīgu uzturu, kontrolēt asinsspiedienu un saglabāt normālu asins lipīdu un glikēmijas līmeni [2].

Tādējādi vissvarīgākais ir uzturs, kas var nodrošināt labu sirds un asinsvadu veselības stāvokli. Šāda veida diēta ir saistīta ar sabalansētu enerģijas patēriņu. Tas ietver pilngraudu produktu, pākšaugu, jūras velšu, zivju produktu patēriņu, kā arī palielinātu dārzeņu un augļu daudzumu; tas ietver arī mazāku pārstrādātu pārtikas produktu, sarkanās gaļas, cukuru saturošu pārtikas produktu un dzērienu, kā arī rafinētu graudu patēriņu [3].

Ateroskleroze ir hroniska sistēmiska iekaisuma slimība, kas uzbrūk artēriju sieniņām izmainītas iekaisuma reakcijas dēļ. Aterosklerozes attīstību bieži izraisa lipīdu metabolisma traucējumi [4]. Ar holesterīnu bagāti lipoproteīni ar apolipoproteīnu B ir spējīgi uzsūkties un saplūst artēriju subendoteliālajā matricā. Oksidācijas, fermentatīvās un neenzimātiskās šķelšanās, kā arī agregācijas dēļ šajā matricā esošie lipoproteīni rada pro-iekaisuma daļiņas un iedarbina virsējo endotēliju.

Pēc tam no monocītiem iegūtās šūnas internalizē subendotēliju un izraisa imūnreakciju. Šīs šūnas pārvēršas par mononukleāriem fagocītiem, kas absorbē normālas šūnas un izmainītos lipoproteīnus, pēc tam pārvēršas holesterīna putu šūnās. Paliekot plāksnē, holesterīna putu šūnas absorbē lipīdus un stimulē slimības progresēšanu, attīstot hronisku iekaisuma reakciju [5].

Putu šūnas tiek uzskatītas par aterosklerozes pazīmi. Tajā pašā stadijā, kad tie veidojas, tiek ierosināta virkne sarežģītu iekaisuma kaskāžu. Tas stimulē aterosklerozes bojājumu attīstību un izraisa aplikuma plīsumu un ar to saistītos kardiovaskulāros notikumus.

Makrofāgi un monocīti ir daļa no iedzimtas imūnsistēmas, kam ir būtiska loma imūnās homeostāzes saglabāšanā, likvidējot infekcijas izraisītājus un stimulējot audu bojājumu atjaunošanos. Aterosklerozes gadījumā šīs šūnas piedalās hroniskā iekaisuma procesā, kas parasti notiek artēriju sieniņā [6].

Adaptīvā imunitāte ir ļoti precīza imūnreakcija mūža garumā. Tas ir būtiski, lai atšķirtu svešos antigēnus no pašu antigēniem. Galvenie adaptīvās imunitātes šūnu elementi ir T un B šūnas, kas atpazīst antigēnus caur specifisku T-šūnu receptoru (TCR) un B-šūnu receptoru (BCR).

T šūnu klasifikācijas pamatā ir membrānu un intracelulāro marķieru kopums. Tie izsaka vai δ TCR, CD3 un vienu no koreceptoriem CD4 vai CD8. TCR-CD3 komplekss atpazīst antigēnus, ko antigēnu prezentējoša šūna uzrāda galveno histo-saderības kompleksa molekulu kontekstā (MHC vai cilvēka leikocītu antigēns (HLA) cilvēkiem).

B šūnas tiek klasificētas pēc šūnu līnijas marķiera CD19 ekspresijas, virknes virsmas un intracelulāro proteīnu, to atšķirīgajiem B šūnu receptoriem un to antivielu ražošanas. B šūnas var arī ražot citokīnus un darboties kā antigēnu prezentējošās šūnas. Antigēnu prezentējošās šūnas var uzrādīt antigēnus radniecīgām CD4 plus un CD8 plus T šūnām.

Starp šādiem antigēniem ir pašantigēni un ne-pašantigēni, piemēram, HSP60 (siltuma šoka proteīns 60) un modificētās ZBL daļiņas. Aktivizējot, CD8 plus T šūnas proliferējas un diferencējas par CD8 plus citotoksiskajiem T limfocītiem (CTL), un CD4 plus T šūnas vairojas un diferencējas par specializētām efektora T palīgšūnām (Th). Naivām CD4 plus T šūnām ir iespēja diferencēties dažādās šūnu apakšgrupās, piemēram, efektoru T šūnās (T helper 1 (Th1), Th2 un Th17) un regulējošās T šūnās (Treg). Antigēna veids, T-šūnu receptoru signāla intensitāte un vietējā citokīnu vide nosaka Th apakšgrupas, kurās T-šūnas var diferencēties. Šie faktori veicina Th polarizāciju aterosklerozes bojājumos [7]. Imūno šūnu ietekme uz ateroģenēzi ir īsi apkopota 1.

1. attēls. Dažāda veida T šūnas tiek piesaistītas aterosklerozes bojājuma vietai ar aktivēto endotēlija šūnu izdalītajiem ķīmokīniem. IFN (gamma interferonu) ražo Th1 šūnas, un tam ir proaterogēna īpašības. Tas kavē gludo muskuļu šūnu proliferāciju, samazina kolagēna ražošanu un aktivizē makrofāgus. IL-4 (interleikīnu-4) ražo Th2 šūnas, un tam ir ateroprotektīva iedarbība, ko izraisa spēja inhibēt Th1 šūnas. Granzīms B un perforīns, ko izdala CD4 plus CD28nullT šūnas, var bojāt asinsvadu sieniņu šūnas. CD8 plus T-šūnas ražo proaterogēnu IFN vai izraisa ateroprotektīvu efektu, samazinot makrofāgu saturu plāksnē. Treg šūnas atbrīvo TGF- (transformējošo augšanas faktoru), veicinot Th1 un Th17 reakcijas inhibīciju, kā arī uzlabojot gludo muskuļu šūnu proliferāciju. NK-T šūnas ir potenciāli iesaistītas aterosklerozes plāksnīšu destabilizācijā. Precīza Th17 un δ T-šūnu loma, kas atrodas plāksnē, vēl nav noteikta.

2. T-šūnas

Astoņdesmitajos gados veiktie pētījumi radīja pieņēmumu, ka adaptīvajai imunitātei ir svarīga loma cilvēka aterosklerozē. Šie pētījumi parādīja plašu MHC-II molekulas ekspresiju, kas saistīta ar cilvēka leikocītu antigēnu D (HLA-DR) cilvēka ateromā, kā arī daudzām CD3 un T šūnām [8]. Lielākajai daļai T šūnu, kas atrodamas cilvēka aterosklerozes plāksnēs, ir efektora atmiņas fenotips. Lielākajai daļai no tām ir aktivizācijas marķieris, un aptuveni 2/3 ir CD4 plus T palīgšūnas (Th), kas satur T šūnu receptoru (TCR) [9].

Cilvēka aterosklerozes plāksnes satur arī daudzas CD8 un citotoksiskas T šūnas. Cita starpā pirmās šūnas, kas uzkrājas ateromā, ir T šūnas, kuras ir nostiprinātas ar nestabilām plāksnēm. Tā kā aterosklerozes plāksnes mēdz plīst, tas var izraisīt asins recēšanu, asinsvadu bloķēšanu un akūtus kardiovaskulārus notikumus [10]. Izmantojot monoklonālo TCR, piemēram, HLA-DR plus un CD28null T šūnas, tika konstatēts, ka aterosklerozes bojājumi pacientiem, kuri cieš no akūta koronārā sindroma (AKS), tiek pakļauti ne tikai makrofāgu infiltrācijai, bet arī oligoklonālo T šūnu infiltrāciju. , kas parāda nemainīgu, antigēnu vadītu imūnreakciju un specifiskas aktivizētas T šūnu apakškopas [11].

Jau tika atzīmēts, ka galvenais neatbildētais jautājums joprojām ir atbilstošo antigēnu identificēšana, ko šīs šūnas atpazīst. Lai gan aplikuma iekaisuma vide var izveidot normālu heterogēnu poliklonālo šūnu populāciju, lielākā daļa T šūnu, kas ir izolētas un klonētas no cilvēka plāksnēm, reaģē uz oksidētu zema blīvuma lipoproteīnu (ox-LDL) vai citiem antigēniem (ti, baktēriju antigēnu determinantu). siena, HLA-DR ierobežotā veidā) [12]. 78 procentiem pacientu ar akūtu miokarda infarktu asins recekļos tika konstatēta perorālo viridian streptokoku DNS. Tas norāda, ka akūta koronārā sindroma gadījumā iekaisuma ceļu aktivizēšana neaprobežojas tikai ar koronāro asinsvadu bojājumiem un var būt ietverta arī trombā [13].

Sistemātiski var noteikt diezgan lielu skaitu antigēnu. Tāpēc efektoru T-šūnu reakcijas vairumā gadījumu parādās sekundārajos limfoīdos orgānos, piemēram, limfmezglos un liesā. Parasti tiek pieņemts, ka aktivētās T šūnas cirkulē aterosklerozes bojājumos, kur ir nosēdušies iespējamie antigēni. Šo hipotēzi apstiprina paaugstināts ķīmokīna receptoru skaits, kas piedalās T-šūnu plāksnīšu mobilizēšanā. Viens no šādiem piemēriem ir CCR5 un CXCR3 klātbūtne uz CD4 plus T šūnu virsmas pacientiem ar CAD [14]. Jāatzīmē, ka ķīmokīna receptoru (CCR5 un CXCR3) nomākšana, kas piedalās T šūnu piesaistē, cirkulējot cilvēka plāksnē, vājina aterosklerozes bojājumu attīstību dzīvnieku modeļos [15]. Tādējādi aterogēnās T-šūnu reakcijas, iespējams, tiek raksturotas kā sistēmiskas. Tas ir arguments, lai pētītu T-šūnas gan aplikuma iekšpusē, gan sistēmiski, analizējot T-šūnu profilu perifērajās asinīs [11].

2.1. T šūnas plāksnē

Aterosklerozes plāksnes uzglabā daudz CD4 plus T šūnu. Reaģējot uz visaptverošu stimulāciju ar antigēnu, kostimulatoriem un īpašiem citokīniem, T šūnas atdala atšķirīgus efektorus vai Th apakšgrupas, kuras diferencē ar citokīniem, ko tās izdala [16]. Galvenās raksturīgās Th apakšgrupas ir (1) Th1, kas izdala interferonu (IFN)-; (2) Th2, kas izdala IL-4, IL-5 un IL-13; un (3) Th17, kas izdala IL-17 un IL-22. Hroniska vai sekundāra iedarbība uz antigēnu, kas parādās aterosklerozes laikā, parasti notiek Treg dominējošā apakškopā. Nozīmīgi argumenti norāda uz Th1 un IFN nozīmi aterosklerozes attīstībā un iekaisumos [17].

Cilvēka aterosklerozes bojājumos lielākās aktivitātes pazīmes parāda Th1, kas ir visizplatītākais T šūnu apakštips [18]. Piemēram, tie izdala IFN-, TNF- un IL-2 [19]. Ir arī svarīgi atzīmēt, ka šīs šūnas izdala IFN, ja tās stimulē oksidēts ZBL un ZBL. Ir atklāts, ka IFN-ģenerē progresēšanu un pastiprina aterosklerozes bojājumu rezistenci dažādos veidos, izraisot izmaiņas endotēlija funkcijā, iekaisīgo šūnu piesaisti bojājumā un iejaukšanos holesterīna eksportā no bojājuma šūnām [20]. Viens no galvenajiem Th2 apakškopas citokīniem, IL-4, ievērojami nomāc Th1 diferenciāciju un seko IFN sekrēcijai, kas norāda uz potenciālu aizsargājošu lomu pret aterosklerozi. Tomēr pašlaik trūkst galīgu patoloģisku pierādījumu par cilvēkiem [21]

Ir pierādīta mijiedarbība starp variantiem, kas atrodas netālu no IL-5 gēna lokusa, un koronāro artēriju slimību [22]. Tas ļauj mums uzminēt Th2 apakškopas lomu CAD izstrādes un veicināšanas modulēšanā. Ir ierosināts, ka IL-5 ir iespējama neiroprotektīva iedarbība, jo tā ir negatīva korelācija ar karotīdu intima barotnes (IMT) blīvumu, kas ir subklīniskas aterosklerozes marķieris [23]. Tiek uzskatīts, ka Th17 apakšgrupas ir saistītas ar aterosklerozi [24]. Tomēr viņu loma nav apstiprināta. Pētījumi arī parādīja, ka bojātu T šūnu izraisīta IL-17A attīstība ir saistīta ar iekaisumu un aplikuma destabilizāciju [25]. Cilvēkiem CD28null CD4 plus T šūnu apakškopa ir palielināta, ņemot vērā iekaisuma slimību, citomegalovīrusa infekciju un vecumu. Ražojot pretiekaisuma citokīnus, kas ietver IFN-, šīs šūnas demonstrē citotoksicitāti [26].

Nestabilās koronārajās plāksnēs tika konstatētas klonāli paplašinātas CD28null CD4 T-šūnas, kas var izraisīt un pastiprināt iekaisumu [27]. Lielākā daļa šo šūnu unikāli identificē HSP60 un ekspresē TNF receptoru saimes locekļus. Šāds piemērs ir OX40 (CD 131), kas var darboties kā alternatīvs kostimulējošais receptors [28]. Turklāt ir pierādīts, ka šūnas ir regulējošas T šūnas, kas ir stabilas in vitro nomākšanas kontekstā [29]. Tie ietver arī vairākas CD4 plus T šūnu apakškopas, kas var nomākt imunitāti un ir būtiskas paštolerancei un patronāžai, neskatoties uz autoimunitāti.

Apmēram 1–5 procenti no visām T šūnām aterosklerozes bojājumos ir Tregs, kas ir mazāk nekā 25 procenti no to klātbūtnes citos hroniski iekaisušos audos [30]. Dažu pētījumu rezultāti ir parādījuši Tregu daudzuma samazināšanos nestabilās plāksnēs [31], kas liecina par ateroprotektīvu lomu, kas izmanto to pretiekaisuma funkciju kā imūnregulatoru. Citi pētījumi piedāvā atšķirīgu skatījumu, norādot uz Treg satura paaugstināšanos bojājumos [32]. Tas var būt saistīts gan ar Tregs funkcionālā stāvokļa pielāgošanu, gan tā kompensējošo pacēlumu, lai līdzsvarotu T-šūnu aktivitātes līmeni plāksnē.

Saskaņā ar Klingenberga un kolēģu jaunāko ziņojumu, Treg daudzuma palielināšanās koronāro artēriju recekļa aspirātā tika konstatēta 16 pacientiem ar AKS, atšķirībā no cirkulējošā Treg tiem pašiem pacientiem vai veselām kontroles grupām [33]. Jāatzīmē, ka T šūnām bija ierobežota TCN ekspresija; tādējādi šie dati pierāda atšķirīgu, antigēnu Treg slazdošanu trombā ACS rezultātā [34].

Parasti cilvēka aterosklerozes plāksnēs CD8 plus citotoksiskās T šūnas nav tik izplatītas kā CD4 plus . Tomēr smagu bojājumu gadījumā tie var ietvert ne vairāk kā 50 procentus šūnu, kas norāda uz iespējamu lomu aplikuma iekaisumā un nestabilitātē [35].

NK-T — dabiskās slepkavas T šūnas — ir precīza T šūnu apakškopa, kas ekspresē gan dabiskos slepkavas, gan T šūnu marķierus. Stimulācija ar lipīdu antigēniem, kas ir MHC-I līdzīgās CD1d molekulas starpniecība, aktivizē NK-T; tas rada papildu interesi aterosklerozes pētījumos [36]. Šūnās, kas atrodas cilvēka ateromas sastāvā, ir CD1 un NK-T šūnas, kas norāda uz šī T šūnu apakštipa proaterogēno lomu [11].

For more information:1950477648nn@gamil.com