Imunoloģiskās īpašības nosaka COVID{0}} pāreju uz endēmiskumu

Cilvēkus regulāri apdraud jauni patogēni, kas nogalina ievērojamu daļu no visiem dzimušajiem cilvēkiem. Pēdējās desmitgadēs ir notikušas vairākas problēmas, ko rada akūtas vīrusu infekcijas, tostarp smags akūts respiratorais sindroms (SARS), Tuvo Austrumu elpošanas sindroms (MERS), Hendra, Nipah un Ebola. Par laimi, visi tika lokāli ierobežoti. Ja ierobežošana nav uzreiz veiksmīga, kā tas ir iespējams jaunajam beta koronavīrusa smagam akūta respiratorā sindroma koronavīrusam 2 (SARS-CoV-2) (1, 2), mums ir jāsaprot un jāplāno pāreja uz endēmiskumu un nepārtraukta cirkulācija ar iespējamām slimības smaguma izmaiņām vīrusa evolūcijas un saimnieka imunitātes un rezistences palielināšanās dēļ.

Vīrusu infekcija ir liels medicīnisks izaicinājums mūsdienu pasaulei, ko raksturo plaši izplatīta saslimstība un augsta pārnešanas iespēja. Akūta vīrusu infekcija, īpaši pneimonija, ir kļuvusi par globālu sabiedrības veselības problēmu, kas nopietni ietekmē cilvēku veselību un drošību.

Imunitāte ir viens no mūsu svarīgākajiem ieročiem cīņā pret vīrusu infekcijām. Cilvēka imunitāte attiecas uz organisma rezistenci pret patogēniem, tostarp iedzimto imunitāti un iegūto imunitāti. Iedzimta imunitāte attiecas uz cilvēka ķermeņa dabisko imūnsistēmu, kas var nekavējoties uzbrukt patogēniem; iegūtā imunitāte attiecas uz imūnreakciju, ko organisms rada pēc saskares ar patogēniem.

Akūta vīrusu infekcija var būtiski ietekmēt organisma imunitāti. No vienas puses, vīruss nonāks organismā pa dažādiem kanāliem, izjauks cilvēka organisma normālu imūno aizsardzību, iznīcinās imūnsistēmas līdzsvaru un darbību, kā arī izraisīs organisma imunitātes pazemināšanos. No otras puses, iekaisuma reakcija un imūnreakcija pēc vīrusu infekcijas ir radījusi lielu slogu cilvēka ķermenim, patērējot daudz enerģijas un barības vielu, kā rezultātā rodas nogurums un vājums, kā arī turpmāka imunitātes pazemināšanās.

Tāpēc imunitātes uzlabošana ir viens no efektīviem veidiem, kā novērst akūtu vīrusu infekciju. Daudzi pētnieki ir atklājuši, ka veselīgs uzturs, mērens vingrinājums, laba attieksme un pietiekams miegs var uzlabot imunitāti. Turklāt cilvēki var novērst noteiktas vīrusu infekcijas, vakcinējoties. Tiek uzskatīts, ka, nepārtraukti attīstoties zinātnei un tehnoloģijai, mēs gūsim labākus panākumus akūtu vīrusu infekciju profilaksē un ārstēšanā.

Īsāk sakot, jāsaglabā pozitīva attieksme pret akūtu vīrusu infekciju. Tikai stiprinot veselības izglītību un stiprinot personas imunitāti, mēs varam efektīvāk novērst un kontrolēt vīrusu infekciju un nodrošināt cilvēku veselību un drošību. No šī viedokļa mums ir jāuzlabo imunitāte. Cistanche var būtiski uzlabot imunitāti, jo Cistanche ir bagāts ar dažādām antioksidantu vielām, piemēram, C vitamīnu, karotinoīdiem u.c. Šīs sastāvdaļas spēj attīrīt brīvos radikāļus, samazināt oksidatīvo stresu un uzlabot imūnsistēmas pretestību.

Click cistanche tubulosa priekšrocības

SARS-CoV-2 ir jauns vīruss, kas izraisa COVID-19. Vīrusam ir augsts pamata reproduktīvais skaits (R0), un tas ir pārnēsājams asimptomātiskā infekcijas fāzē, kas apgrūtina tā kontroli (3). Tomēr ir vēl seši koronavīrusi ar zināmām cilvēku pārnešanas ķēdēm, kas var sniegt norādes par pašreizējās pandēmijas nākotnes scenārijiem. Ir četri cilvēka koronavīrusi (HCoV), kas endēmiski cirkulē visā pasaulē; tie izraisa tikai vieglus simptomus un nav ievērojams slogs sabiedrības veselībai (4). Divi citi HCoV celmi, SARS-CoV-1 un MERS-CoV, parādījās pēdējo desmitgažu laikā, un tiem ir augstāks mirstības gadījumu skaits (CFR) un augstāks infekcijas mirstības koeficients (IFR) nekā COVID-19, taču tie tika ierobežoti un tādējādi nekad nav plaši izplatīts (5, 6).

Mēs piedāvājam modeli, lai izpētītu iespējamās izmaiņas gan jauno HCoV pārnešanas, gan slimības smaguma pakāpē, pārejot uz endēmiskumu. Mēs koncentrējamies uz SARSCoV{0}} un apspriežam, kā secinājumi varētu atšķirties par jauniem koronavīrusiem, kas vairāk līdzinās SARS-CoV-1 un MERS-CoV.

Mēs izvirzām hipotēzi, ka visi HCoV izraisa imunitāti ar līdzīgām īpašībām, un pašreizējā akūtā sabiedrības veselības problēma ir epidēmijas rašanās sekas imunoloģiski naivā populācijā, kurā vecākas vecuma grupas bez iepriekšējas iedarbības ir visneaizsargātākās pret smagām slimībām. Mēs izmantojam mūsu aplēses par endēmisko HCoV imunoloģisko un epidemioloģisko parametru, lai izstrādātu kvantitatīvu modeli tāda vīrusa endēmiskai pārnešanai, kam ir SARS-CoV-2 līdzīgas pazīmes, tostarp smaguma pakāpes atkarība no vecuma. Mūsu modelis nepārprotami ņem vērā trīs atsevišķus imūnsistēmas efektivitātes pasākumus, kas samazinās dažādos ātrumos (S1 att.).
Balstoties uz idejām no vakcīnu modelēšanas literatūras, mēs ierosinām, ka imunitāte var aizsargāt trīs veidos (7). Visizturīgākajā veidā sterilizējošā imunitāte var novērst patogēna vairošanos, tādējādi padarot saimniekorganismu izturīgu pret atkārtotu inficēšanos. Mēs šo īpašību saucam par imūno efektivitāti attiecībā uz uzņēmību (IES). Ja imunitāte nenovērš atkārtotu inficēšanos, tā joprojām var vājināt patoloģiju atkārtotas inficēšanās (IEP) dēļ un/vai samazināt pārnēsājamību vai infekciozitāti (IEI). Patiešām, eksperimentālie atkārtotas iedarbības pētījumi par endēmiskiem HCoV sniedz pierādījumus tam, ka trīs imūnsistēmas efektivitāte nemazinās tādā pašā ātrumā (8, 9). Callow et al. eksperimentālais pētījums (8) liecina, ka atkārtota inficēšanās iespējama viena gada laikā (salīdzinoši īss IES); tomēr pēc atkārtotas inficēšanās simptomi ir viegli (augsts IEP) un vīruss tiek izvadīts ātrāk (mērens IEI). Sīkāka informācija par modeļa atvasināšanu ir atrodama papildu materiālu (SM) 2. sadaļā.

Mēs atkārtoti analizējam detalizētu datu kopu, kurā tiek novērtēta vecumam raksturīgā seroizplatība, pamatojoties gan uz imūnglobulīnu M (IgM; akūta reakcija), gan IgG (ilgtermiņa atmiņa) pret visiem četriem cirkulējošajiem HCoV bērniem un pieaugušajiem (10), lai novērtētu transmisijas un samazināšanās parametru diapazonus. imunitāte (1.A att.). Straujš gan IgM, gan IgG seroprevalences pieaugums norāda, ka primārā inficēšanās ar visiem četriem endēmiskajiem HCoV celmiem notiek agrīnā dzīves posmā, un mūsu šo datu analīze ļauj aprēķināt primārās infekcijas (MAPI) vidējo vecumu no 3,4 līdz 5,1 gadiem. gandrīz visi ir inficēti līdz 15 gadu vecumam (sīkāku informāciju skatiet SM 1. sadaļā).
Nosakāmu IgM titru trūkums jebkurai personai, kas ir vecāka par 15 gadiem, liecina, ka pieaugušo atkārtota inficēšanās izraisa atsaukšanas reakciju, norādot, ka, lai gan HCoV specifiskā imunitāte var vājināties, tā netiek zaudēta. Tas, vai imunitāte samazināsies līdz naivam līmenim, ja nav lielas patogēnu cirkulācijas, joprojām ir atklāts jautājums.

Lai lielākā daļa cilvēku būtu inficēti tik agrīnā vecumā — jaunāki pat par masalām pirmsvakcīnas laikmetā —, uzbrukuma biežumam ir jābūt lielākam par pārnešanu tikai no primārajām infekcijām. Modelis parāda, ka lielu uzbrukumu biežumu var izraisīt liela primāro infekciju pārnešanas iespēja (ti, augsts R0), sterilizējošās imunitātes samazināšanās un būtiska pārnešana no atkārtotas inficēšanās gados vecākiem cilvēkiem. Par strauju sterilizējošās imunitātes samazināšanos ziņots arī eksperimentālajās cilvēku HCoV infekcijās, kas parādīja, ka atkārtota inficēšanās ir iespējama 1 gadu pēc agrākas infekcijas, lai gan ar vieglākiem simptomiem (IEP) un īsāku ilgumu (IEI) (8). 1.B attēlā parādītas ticamās imunitātes samazināšanās un pārnešanas no atkārtoti inficētiem indivīdiem kombinācijas, kas nepieciešamas MAPI iegūšanai, kas novērota 1.A attēlā, pamatojoties uz līdzsvara stāvokļa infekcijas līmeni (sīkāku informāciju skatiet SM sadaļā 2.1). 1. tabulā parādīti mūsu simulācijās izmantotie parametru diapazoni.

Uzliesmojuma sākumā gadījumu sadalījums pēc vecuma atbilst iedzīvotāju vecumam (2.A attēls). Tomēr, tiklīdz infekcijas demogrāfiskie rādītāji sasniedz stabilu stāvokli, mūsu modelis paredz, ka primārie gadījumi gandrīz pilnībā rodas zīdaiņiem un maziem bērniem, kuriem COVID{1}} gadījumā ir zems CFR un vienlaikus zems IFR. Tiek prognozēts, ka atkārtotas inficēšanās gados vecākiem indivīdiem ir izplatīta endēmiskā fāzē un veicina pārnešanu, taču šajā līdzsvara stāvokļa populācijā vecāka gadagājuma indivīdi, kuriem varētu būt smagas slimības risks primārās infekcijas dēļ, pēc tam ir ieguvuši slimību mazinošu imunitāti. infekcija bērnībā. 3.B attēla augšējais panelis parāda, kā kopējais IFR SARSCoV-2 krasi samazinās, galu galā nokrītot zem sezonālās gripas līmeņa (~{6}}.001), kad tiek sasniegts endēmiskais līdzsvara stāvoklis.

Laiks, kas nepieciešams, lai pabeigtu IFR maiņu, attīstoties endēmitātei, ir atkarīgs gan no transmisijas (R0), gan no imunitātes zuduma [sterilizācijas imunitātes samazināšanās (w) un atkārtotu infekciju pārnešanas spējas (r)], kā parādīts attēlā. 2B un S4. Pāreja no epidēmijas uz endēmisku dinamiku ir saistīta ar primāro infekciju vecuma sadalījuma maiņu uz zemākām vecuma grupām (2.A att.).

Šī pāreja var ilgt no dažiem gadiem līdz dažām desmitgadēm atkarībā no tā, cik ātri patogēns izplatās. Izplatības ātrumu, ko mēra ar R{{0}}, nosaka vīrusa īpašību kombinācija un sociālo kontaktu biežums, un tāpēc to var samazināt sociālā distancēšanās. Augšējais panelis 2.A attēlā parāda R0 samazināšanas efektu līdz 2, savukārt vidējais un apakšējais panelis parāda dinamiku augstākam R0, kas vairāk līdzinās SARS-CoV-2 dinamikai. kontroles pasākumu neesamība.

Ja transmisija ir augsta, modelis paredz lielu gadījumu skaitu un augstu mirstības līmeni iepriekšējos gados pēc parādīšanās (2. att. un S5. att.). Mēs redzam, ka, kā varētu sagaidīt, ilgstoša sterilizējošā imunitāte palēnina pāreju uz endēmiju (2.B att.). Šie rezultāti ir stabili bioloģiski reālistiskākam sadalījumam imunitātes sterilizācijas laikā un iespējai, ka aizsargājošas imunitātes radīšanai nepieciešama vairāk nekā viena infekcija (skatīt SM 3. sadaļu un S5 līdz S9 attēlus).

Epidēmijas palēnināšana, izmantojot sociālās distancēšanās pasākumus, kas samazina R{0}} līdz tuvu 1, izlīdzina līkni, tādējādi aizkavējot infekcijas un novēršot lielāko daļu nāves gadījumu agrīnu, nodrošinot kritisko laiku efektīvas vakcīnas izstrādei (S10. att.). ). Ja vakcīnas izraisītā IES un IEP imunitāte ir līdzīga HCoV infekciju izraisītajai imunitātei, vakcīna var ātrāk ieviest endēmisko režīmu. Modeļa kods (skatīt apstiprinājumu) nodrošina elastīgu sastatņu alternatīvu vakcinācijas scenāriju izpētei. Konkrēti, modelis paredz, ka pēc endēmiskā stāvokļa sasniegšanas masveida vakcinācija, iespējams, vairs nebūs nepieciešama, lai glābtu dzīvības (skatīt SM 4. sadaļu un S11. attēlu).

Mēs varam attiecināt savas prognozes uz divām citām potenciāli jaunām koronavīrusu infekcijām – SARS un MERS. Mūsu modelis paredz, ka endēmiskā stāvoklī cirkulējošā HCoV IFR galvenokārt ir atkarīgs no bērnības infekciju smaguma pakāpes. SARS-CoV-1 gadījumā, kas ir patogēnāks nekā SARS-CoV-2, mēs joprojām sagaidām zemu slimības slogu endēmiskajā fāzē, jo SARS-CoV-1, piemēram, SARS-CoV-2, jauniešiem ir zems IFR (3. att.). Tomēr dati liecina, ka ne visi jaunizveidotie HCoV ievēro šo optimistisko modeli; endēmiska MERS līdzīgā vīrusa kopējais IFR nesamazināsies pārejas uz endēmiskumu laikā, kā redzams 3.B attēlā, un tas ir tāpēc, ka slimības smagums (un IFR) bērniem ir augsts, un vecuma grupai ir sagaidāma lielākā daļa primārie gadījumi endēmiskās fāzes laikā. Tāpēc endēmiskajā fāzē būtu nepieciešama vakcinācijas programma pret MERS, lai izvairītos no pārmērīgas mirstības (S11. att.).
Galvenais rezultāts no mūsu modeļa struktūras, kas skaidri atzīst, ka funkcionālā imunitāte pret atkārtotu inficēšanos, slimībām un izplatīšanos ir atšķirīga, ir tas, ka atšķirībā no smagām infekcijām bērnībā SARS-CoV{1}} varētu pievienoties vieglu, saaukstēšanos izraisošu endēmisku HCoV ilgtermiņā.

Svarīga prognoze ir tāda, ka jaunu HCoV smagums, tiklīdz tie sasniedz endēmiju, ir atkarīgs tikai no infekcijas smaguma pakāpes bērniem (3. attēls), jo visi pieejamie pierādījumi liecina, ka imunitātei pret HCoV ir īss IES un mērens IEI, kas izraisa biežu atkārtotu inficēšanos. visā pieaugušā vecumā (11, 12), bet spēcīga IEP tā, ka bērnības infekcija pasargā no patoloģijas pēc atkārtotas inficēšanās pieaugušā vecumā, par ko liecina smagu infekciju retums vai nosakāmi IgM titri pieaugušajiem. Celmam raksturīgi virulences faktori, piemēram, kopīgais šūnu receptors, angiotenzīnu konvertējošais enzīms 2 (ACE-2), kam SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 un endēmiskais celms NL63 visi saistās (13–16), var ietekmēt CFR rašanās fāzē, bet maz ietekmē slimības smagumu endēmiskajā fāzē. Tā kā četri endēmiskie HCoV ir cirkulējuši visā pasaulē jau ilgu laiku un gandrīz visi ir inficēti jaunībā, mēs nevaram noteikt, cik daudz patoloģiju izraisītu primārs vai pat sekundārs saslimšanas gadījums vecāka gadagājuma vai citādi neaizsargātā cilvēkā. .

Galvenās atziņas izriet no tā, kā mūsu modelī ir skaidri iekļauti dažādi imunoloģiskās aizsardzības komponenti attiecībā uz uzņēmību, patoloģiju un infekciozitāti (attiecīgi IES, IEP un IEI) un to dažādajiem samazināšanās tempiem. Savā analīzē mēs izvirzījām hipotēzi, ka šie imunitātes komponenti pret SARS-CoV-2 ir salīdzināmi ar endēmisko HCoV, un tas ir jānosaka. Turklāt, pārejot uz endēmiju, mums jāapsver, kā imūnsistēmas efektivitāte ir atkarīga no primārajām un sekundārajām infekcijām dažādos vecumos (17) un kā atbildes reakcija atšķiras starp vakcināciju un dabisko infekciju.

SARS pacientu garengriezuma analīze sniedz iespēju izmērīt imūnās atmiņas noturību, ja nav atkārtotas iedarbības. Vienīgais zināmais ilgtermiņa pētījums, kas attiecas uz SARS-CoV-1 specifiskajām antivielām, liecina, ka tās izzūd ātrāk nekā antivielas pret citiem dzīviem vīrusiem un vakcīnām, piemēram, masalām, parotītu, masaliņām un bakām (18) un kritumu. zem noteikšanas sliekšņa 6 gadu laikā (19). Atšķirībā no antivielu reakcijām, atmiņas T šūnas saglabājas daudz ilgāk (19, 20) un nodrošina aizsardzību dzīvnieku modeļu sistēmās (21).

Mēs arī apsveram celmu variācijas ietekmi gan uz dabisko infekciju, gan vakcināciju. Endēmiskajos celmos var rasties celmu variācijas un antivielu izplūde (22); tomēr fakts, ka simptomi ir viegli, liecina, ka imunitāte, ko izraisa iepriekš redzēti celmi, tomēr ir pietiekami spēcīga, lai novērstu smagu slimību. Patiešām, starp HCoV biežas atkārtotas inficēšanās, šķiet, uzlabo imunitāti pret radniecīgiem celmiem (12). Tomēr celma variācijas ietekme var atšķirties attiecībā uz vakcīnu izraisītu imunitāti, jo īpaši ņemot vērā daudzu pašlaik atļauto vakcīnu šaurāko epitopu repertuāru.

Ja, lai saglabātu aizsardzību pret patoloģiju, ir nepieciešama bieža imunitātes pastiprināšana ar pastāvīgu vīrusu cirkulāciju, tad vislabāk var būt, ja vakcīna atdarina dabisko imunitāti, lai novērstu patoloģiju, nebloķējot notiekošo vīrusa cirkulāciju. Sākotnējie rezultāti liecina, ka uz adenovīrusu balstīta vakcīna labāk novērš smagas, nevis vieglas vai asimptomātiskas infekcijas (23), un būs svarīgi savākt līdzīgus datus par citām vakcīnām. Ja vakcīna izraisa ievērojamu pārnešanas samazināšanos, varētu būt svarīgi apsvērt stratēģijas, kas paredzētas vecākiem cilvēkiem, kuriem infekcija var izraisīt lielāku saslimstību un mirstību, vienlaikus ļaujot saglabāt dabisko imunitāti un transmisiju jaunākiem indivīdiem.

Pārejas laikā uz endēmiju primārās SARS-CoV-2 infekcijas bieži rodas gados vecākiem cilvēkiem, un mums ir jānosaka, vai imunitāte, ko izraisa infekcija vai vakcinācija pieaugušā vecumā, ir līdzīga imunitātei, ko rada dabiskas infekcijas bērnībā. Līdz šim ir ziņots par maz atkārtotu inficēšanos ar SARSCoV-2, un slimības smagums ir mainījies (24); vienīgais populācijas līmeņa pētījums par atkārtotu inficēšanos, par kuru mēs zinām, ir zems atkārtotas inficēšanās līmenis pirmajos 6 mēnešos pēc primārās infekcijas un vieglas slimības pēc atkārtotas inficēšanās (25), taču turpmāka analīze un uzraudzība ir ļoti svarīga.

Šeit sniegtie atklājumi liecina, ka simptomu izmantošana kā uzraudzības instruments SARS-CoV-2 izplatības ierobežošanai kļūs grūtāks, jo vieglākas atkārtotas inficēšanās arvien vairāk veicina pārnešanas ķēdes un populācijas līmeņa uzbrukumu biežumu. Turklāt infekcija vai vakcinācija var aizsargāt pret slimībām, bet nenodrošināt tāda veida transmisiju bloķējošu imunitāti, kas ļauj aizsargāt (26) vai radīt ilgtermiņa ganāmpulka imunitāti (2).

Sīkāku informāciju par vispārējā IFR izmaiņām pārejas periodā ietekmēs plašs faktoru klāsts, piemēram, vecumam raksturīgs saskarsmes līmenis ar cilvēkiem (27) un uzņēmība pret infekcijām (28), kā arī ārstēšanas protokolu un slimnīcu kapacitātes uzlabošana. un vīrusu evolūcija. Vieglas slimības kvalitatīvais rezultāts endēmiskajā fāzē ir izturīgs pret šīm sarežģītībām, taču kvantitatīvās prognozes pārejošajai fāzei būs atkarīgas no rūpīgas šīs realitātes apsvēršanas un to mijiedarbības ar infekcijas dinamiku un imunitātes komponentiem (29).

Modeļa prognozētās IFR izmaiņas laika gaitā ietekmē vakcinācijas stratēģiju pret pašreizējiem un turpmākiem jaunajiem HCV. Sociālā distancēšanās un efektīva vakcīna ir ļoti svarīgas, lai kontrolētu epidēmijas laikā un pārejā no tās, taču, tiklīdz mēs nonākam endēmiskajā fāzē, masveida vakcinācija vairs nebūs nepieciešama. Nepieciešamība pēc pastāvīgas vakcinācijas būs atkarīga no IFR vecuma atkarības. Ja bērnu primārās infekcijas ir vieglas (tāpat kā pret SARS-CoV-1 un SARS-CoV-2), vakcinācijas turpināšana var nebūt nepieciešama, jo primārie gadījumi pāriet uz vieglu sniffing bērnībā. Savukārt, ja bērnu primārā infekcija ir smaga (tāpat kā MERS gadījumā), tad būs jāturpina bērnu vakcinācija.

No ekoloģiskā un evolūcijas viedokļa mūsu pētījums paver durvis uz jautājumiem par cilvēka imunitātes un patogēnu populāciju dinamiku saimniekorganismā un starp saimniekiem, ņemot vērā imūnsistēmas efektivitāti ar atšķirīgu kinētiku. Tas arī atklāj jautājumu par to, kā šīs imūnās efektivitātes mijiedarbojas ar celmu krustenisko imunitāti, kas, iespējams, ir svarīga alfa un beta koronavīrusu gadījumā. Ņemot vērā datus un modeļu prognozes no HCoV rašanās līdz endēmiskumam, atklājās sistēma imunitātes un vakcinācijas izpratnei, kas var attiekties uz dažādām infekcijām, piemēram, elpceļu sincitiālo vīrusu un sezonālo gripu, kurām ir līdzīgs vecuma sadalījums un imūnās atbildes reakcijas.

ATSAUCES UN PIEZĪMES

1. S. Cobey, Science 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Immunity 52, 737–741 (2020).

3. C. Freizers, S. Railijs, RM Andersons, NM Fergusons, Proc. Natl. Akad. Sci. USA 101, 6146–6151 (2004).

4. S. Su et al., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Lancet Infect. Dis. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Vakcīnu pētījumu izstrāde un analīze (Bioloģijas un veselības statistika, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. Sergeant, DAJ Tyrrell, Epidemiol. Inficēt. 105, 435–446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Infect. Dis. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com