Iekaisumi vēža progresēšanā un pretvēža imunitāte

Iekaisumi ir būtiski iedzimtas imunitātes, iekaisuma un šūnu nāves regulatori, un tie ir kļuvuši par svarīgiem vēža attīstības un kontroles regulatoriem. Pēc mikrobu vai ar bīstamību saistītu molekulāro modeļu (MAMP/DAMP) noteikšanas iekaisuma procesus veido modeļu atpazīšanas receptori (PRR), un tie izraisa iekaisumu, oligomerizējoties un aktivizējot iekaisuma kaspāzes. Šīs cisteinil-aspartāta proteāzes sašķeļ proinflammatoriskos citokīnus IL-1 un IL-18 to bioloģiski aktīvajā nobriedušajā formā. Iekaisumu un saistīto pro-iekaisuma citokīnu lomas ļoti atšķiras atkarībā no vēža veida. Šeit mēs apspriežam jaunākos pētījumus, kuros uzsvērta iekaisuma ceļa kontrastējošā loma audzēja ģenēzes ierobežošanā un veicināšanā. No vienas puses, iekaisumi piedalās pretvēža imunitātes stimulēšanā, taču ir pierādīts, ka tie veicina imūnsupresiju vai tieši veicina audzēja šūnu izdzīvošanu, proliferāciju un metastāzes. Tāpēc labāka izpratne par iekaisuma funkcijām dažādos vēža veidos ir būtiska jaunu vēža imūnterapijas izstrādē.

Cistanche tubulosa-Antitumor priekšrocības

Atslēgvārdi: Iekaisums, kaspāze, piroptoze, audzējs, imūnterapija, makrofāgi, imūnsupresija, metastāzes

cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu

IEVADS

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >Pašlaik ir apstiprinātas 29 imūnterapijas. Tomēr, neskatoties uz šo iespaidīgo progresu, klīniskā realitāte atklāj vairākas neatrisinātas problēmas: 1) salīdzinoši nelielai pacientu daļai ir objektīva atbildes reakcija uz šīm terapijām kā atsevišķu ārstēšanu, un daļai pacientu attīstās hiperprogresējoša slimība, 2) imūnterapijas efektivitāte bieži vien ir kas saistīti ar iekaisuma toksicitāti, kam nepieciešama klīniska vadība vai ārstēšanas pārtraukšana, 3) pacientu apakškopa, kas reaģē uz imūnterapiju, recidīvs un agresīva slimība; 4) vēža terapijas, tostarp ķīmijterapijas, ICI, adoptīvās T šūnu terapijas un citu imūnterapiju, efektivitātei ir nepieciešami signāli no mikrobiotas; 5) sistēmiskā un šūnu vielmaiņa ietekmē vēzi un pretvēža imunitāti; un 6) imūnās atbildes veicina klonu atlasi, audzēja mikrovides (TME) transformāciju un premetastātiskas nišas izveidi. Pacientu neviendabīgā reakcija atspoguļo zināšanu trūkumus, jo īpaši izpratnē par orgāniem raksturīgo audzēju makro un mikro vidi un mijiedarbību starp sistēmām, proti, imūnsistēmu, vielmaiņas un mikrobu sistēmu vēža kontrolē. Iedzimtā imūnsistēma ir mūsu pirmā aizsardzības līnija, jo tā ātri uztver “bīstamības” signālus (Matzinger, 2002), izmantojot modeļu atpazīšanas receptorus (PRR), piemēram, nodevām līdzīgos receptorus (TLR) un nod-like receptorus (NLR), tostarp iekaisuma izraisītājus. receptoriem, un nodrošina adjuvantu iedarbību, lai pilnībā iesaistītos adaptīvā imunitātē. Attiecībā uz pretvēža imunitāti PRR ligandi tiek uzskatīti par daudzsološu vēža imūnterapijas iespēju. Piemēram, trīs TLR agonisti, proti, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), monofosforillipīds A (MPL) un imikvimods, ir apstiprināti lietošanai vēža slimniekiem, un papildu PRR ligandi, galvenokārt nukleīnskābju mimētiskie līdzekļi, pašlaik ir klīniskajā pētījumā. Iekaisumi ir iedzimtas imunitātes galvenie efektori, un ir pierādīts, ka tām ir svarīga, kaut arī kontrastējoša, loma audzēja veidošanā, pretvēža imunitātē un reakcijā uz vēža terapiju. Šajā pārskatā mēs apspriežam neseno darbu, kurā tiek pētītas vēža iekaisuma funkcijas un uz iekaisuma balstītas imūnterapijas attīstības potenciāls.

1. ATTĒLS|Dažādi iekaisuma aktivizēšanas mehānismi. Iekaisuma aktivizēšana ar kanonisko ceļu balstās uz diviem signāliem, no kuriem pirmais jeb primārais signāls ļauj transkripcionēt iekaisuma izraisītājus, un otrais jeb aktivizējošais signāls, kas izraisa kompleksa montāžu. Iekaisīgie sastatņu receptori pieder pie dažādām ģimenēm (NLR, ALR un PYRIN), un katra no tām atpazīst dažādus MAMP vai DAMP. Kaspazei -1 ir galvenā loma iekaisuma funkciju katalizēšanā, sašķeļ iekaisuma veicinošos citokīnus to bioaktīvajā formā un gastrīnu D (GSDMD) N-gala poru veidojošā domēnā, kas izraisa piroptozi. Nekanonisko ceļu nodrošina tieša LPS vai fosfolipīdu saistīšanās ar kaspāzi-4/-5 cilvēkiem vai -11 pelēm.

IEKAISUMU ZIŅU MOMENTS: STRUKTŪRA UN AKTIVIZĀCIJA

Iekaisuma terminu 2002. gadā nosauca Dr. Jirgs Čops, kurš pirmo reizi aprakstīja NLRP1 (mezglveida receptoru ar pirīna domēnu) iekaisumu kā intracelulāru daudzproteīnu kompleksu, kas sastāv no sensora NLRP1 (mezglveida receptors ar pirīna domēnu), adapteris ASC (Apoptosis saistīts plankumainais proteīns, kas satur CARD) un abas iekaisuma kaspāzes-1 un -5 (Martinon et al., 2002). Kopš tā laika ir raksturotas vairāk nekā divpadsmit dažādas iekaisuma slimības, proti, NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4/NAIP, AIM2, IFI16, CARD8 un PYRIN. Lielākā daļa iekaisuma sensoru pieder pie mezglveida receptoru (NLR) saimes, kas sastāv no 22 locekļiem cilvēkiem un 34 pelēm (Ariffin un Sweet, 2013), un tiem visiem ir centrālais nukleotīdu saistošais un oligomerizācijas domēns (NOD) un C. -termināls ar leicīnu bagāts atkārtojums (LRR). NLR ģimenes locekļus tālāk klasificē četrās apakšgrupās pēc to N-termināla domēna rakstura, aktivācijas domēna (NLRA), apoptozes proteīna (IAP) atkārtojuma (BIR) domēna (NLRB) bakulovīrusa inhibitora, kaspāzes aktivācijas un vervēšanas. domēna (CARD) domēns (NLRC) vai pirīna domēns (NLRP). Ir ziņots, ka citu NLR apakšģimeņu locekļi, izņemot NLRA, veido iekaisumus (1. attēls). Lai gan dažiem iekaisumiem ir identificēti iespējamie mikrobu vai saimnieka ligandi, pārējiem tie joprojām ir nenotverami. Zināmu iekaisuma ligandu piemēri ir citoplazmas saimnieka vai patogēna (baktēriju vai vīrusu) divpavedienu DNS, kas aktivizē absent In Melanoma (AIM)2 (Bürckstümmer et al., 2009; Fernandes-Alnemri et al., 2009; Hornung et al., 2009), kodolvīrusa DNS, kas izraisa AIM{34}}līdzīgos receptorus (ALR) IFN inducējamo faktoru IFI204 pelēm un IFI16 cilvēkiem (Kerur et al., 2011), un intracelulāros baktēriju proteīnus, proti, flagellīnu un tā sastāvdaļas. III tipa baktēriju sekrēcijas sistēma, piemēram, adatu un iekšējo stieņu proteīni, kas iesaistās NAIP/NLRC4 iekaisuma procesos (Lightfield et al., 2008; Zhao et al., 2011; Rayamajhi et al., 2013; Yang et al., 2013; Reyes Ruiz et al., 2017; Tenthorey et al., 2017). No otras puses, NLRP iekaisuma ligandi joprojām ir nenotverami. Piemēram, NLRP1 tiek aktivizēts pēc tā proteosomu atkarīgās "funkcionālās degradācijas", kas atbrīvo tā C-termināla KARTI, lai mijiedarbotos ar kaspāzi-1 un veidotu iekaisumu. Šādu funkcionālu degradāciju izraisa patogēnu efektori, piemēram, Bacillus anthracis letālais faktors (LF) (Klimpel et al., 1994; Fink et al., 2008), letālā toksīna proteāzes sastāvdaļa vai Shigella flexneri E3 ubikvitīna ligase IpaH7.8. (Sandstrom et al., 2019), un tādējādi norāda uz NLRP1 kā savas stabilitātes sensoru, reaģējot uz patogēnu aktivitāti. ATP samazināšanās, ko izraisa infekcija ar Toxoplasma gondii vai Listeria monocytogenes, aktivizē arī NLRP1 iekaisumu (Liao un Mogridge, 2013; Neiman Zenevich et al., 2017). Pavisam nesen Bauernfried et al. demonstrēja vēl vienu cilvēka, bet ne peles NLRP1 aktivatoru, proti, vīrusu dsRNS, bonafīda ligandu, kas saistās ar NLRP1 leicīnu bagātajiem atkārtojumiem (LRR) (Bauernfried et al., 2021).

Ķīniešu herb cistanche augs-Pretaudzēju

Kas attiecas uz NLRP1, Pyrin inflammasome jūt infekcijas izraisītas "izmaiņas", proti, Rho ģimenes mazo GTPāžu inaktivāciju ar baktēriju Rho modificējošiem toksīniem (Xu et al., 2014). Visbeidzot, ligandi, kas ir atbildīgi par tiešu NLRP3 aktivāciju, joprojām nav zināmi. NLRP3 aktivizē plašs MAMP un DAMP klāsts, tostarp cietās daļiņas, holesterīna kristāli, šūnu metabolīti, lizosomu bojājumi, bojāta mitofagija un jonu traucējumi, piemēram, K+ izplūde un Ca ++ pieplūdums. NLRP3 aktivācijai ir nepieciešamas arī vairākas pēctranslācijas modifikācijas, ti, ubikvitinācija, fosforilēšana un sumoilēšana, kā arī ar NIMA saistītās kināzes 7 (NEK7) saistīšanās ar tās LRR (apskatīts (Swanson et al., 2019)). Nekanoniskā NLRP3 iekaisuma aktivāciju izraisa tieša citozola lipopolisaharīda (LPS) saistīšanās ar kaspāzi-11 pelēm vai kaspāzei-4/-5 cilvēkiem (Shi et al., 2014). ). Oksidēts fosfolipīds (oxPAPC) saistās ar kaspāzi- 11 un izraisa iekaisuma aktivāciju dendrītu šūnās (Zanoni et al., 2016), bet konkurē ar LPS saistīšanos un inhibē nekanonisku iekaisuma aktivāciju makrofāgos, nodrošinot aizsardzību pret Gram-n-nseg baktērijām. (Chu et al., 2018). Pēdējais, kaut arī mazāk pētīts, citu NLRP iekaisumu aktivizēšanas mehānismi, proti, NLRP2 (Zhang et al., 2020), NLRP6 (Shen et al., 2021), NLRP7 (Radian et al., 2015), NLRP9 (pārskatīts). (Mullins un Chen, 2021)) un NLRP12 (apskatīts (Tuladhar un Kanneganti, 2020)) parādās. Iekaisuma mezgls noved pie iekaisuma sensora, ASC adaptera un kaspāzes -1 un/vai −11/−4/−5 formas multi-oligomerizācijas perinukleārā agregātā, kas pazīstams kā ASC "speck" ar prionoīdu pazīmes (Franklin et al., 2014). Kaspāzes aktivācija veicina bioaktīvo IL-1 un IL-18 izdalīšanos un dažos gadījumos iekaisuma šūnu nāvi, ko sauc par piroptozi, gastrīna-D sadaloties N-gala domēnā, kas rada poras plazmas membrāna, kas izraisa osmotisko līzi [apskatīts (Broz et al., 2020)]. Iekaisumi ir vislabāk pazīstami ar savu funkciju saimnieka aizsardzībā pret patogēniem. Tomēr nepareiza iekaisuma aktivācija ir saistīta arī ar vēža attīstību. Iekaisuma signālu loma vēža gadījumā atšķiras atkarībā no vēža veida, vēža etioloģijas un šūnām, kas aktivizē iekaisuma ceļu audzēja mikrovidē. Šajā pārskatā mēs sniedzam jaunākās literatūras sintēzi, kurā tiek pētīta dažādu iekaisumu loma vēža progresēšanā vai pretvēža imunitātē. Mēs apspriežam pierādījumus, kas iegūti no in vivo peļu modeļiem, izmantojot farmakoloģiskos inhibitorus vai funkciju zaudēšanas ģenētiskos modeļus, kā arī pierādījumus no pacientu grupām un klīniskajiem pētījumiem.

cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu

IEKAISUMA CEĻA PROTUMORALĀS FUNKCIJAS

Vēža šūnu izdzīvošanas, proliferācijas un invāzijas veicināšana, galvenokārt ar IL starpniecību-1

Iekaisuma lomu vēža veicināšanā bieži veicina IL-1, ko ražo dažādas audzēja šūnas, tostarp ar audzēju saistītie makrofāgi (TAM) un ar vēzi saistītie fibroblasti (CAF). Patiešām, Nlrp3 iekaisuma aktivācijā iesaistīto gēnu mieloīdā vai CAF specifiskā dzēšana samazina audzēja augšanu. Piemēram, tika pierādīts, ka sfingolipīda sfingozīna-1-fosfāta (S1P) receptors aktivizē Nlrp3 iekaisumu TAM, un mieloīdā specifiskā S1pr dzēšana samazināja IL-1 - izraisītu limfangioģenēzi un plaušu metastāzes poliomas vidējā T PyMT) krūts vēža peles modelis (Weichand et al., 2017). Izmantojot to pašu modeli, Ershaid et al. parādīja, ka Nlrp3 vai Il1b CAF specifiskā ģenētiskā ablācija aizkavēja audzēja augšanu un vājināja metastāzes plaušās (Ershaid et al., 2019). Mehāniski IL-1 veicināja audzēja progresēšanu un metastāzes, virzot imūnsupresīvu audzēja mikrovidi (TME) un izraisot adhēzijas molekulu ekspresiju uz endotēlija šūnām (Ershaid et al., 2019). Turklāt tika pierādīts, ka Nlrp3 iekaisuma mediētais IL-1 inducē vēzi veicinošā citokīna IL-22 veidošanos ar atmiņas CD4+ T šūnām. Tas tika pierādīts krūts un plaušu vēža modeļos, kuros IL-1R signālu neitralizācija ar anakinru pārtrauca IL-22 veidošanos un samazināja audzēja augšanu (Voigt et al., 2017). IL-1, ko ražo TAM vai izdalās no vēža šūnām, var arī palielināt CAF audzēju veicinošo aktivitāti, izceļot tās kā audzēja ģenēzes galvenā organizatora lomu (Brunetto et al., 2019). Papildus ietekmei uz TME tika pierādīts, ka IL-1 autokrīnā signalizācija darbojas kā tiešs vēža šūnu proliferācijas virzītājspēks. Tas tika pierādīts, izmantojot hepatocelulārās karcinomas (HCC) dietilnitrozamīna (DEN) peles modeli, kurā mitofagijas efektors FUNDC1 tika īpaši dzēsts hepatocītos, izraisot Nlrp3 iekaisuma un IL-1 -vadītas hepatocītu hiperproliferācijas (Wenhui Li) novirzes aktivāciju. et al., 2019). Par to tika ziņots arī AML peles modelī, ko vadīja onkogēnais KrasG12D ceļš, kas aktivizēja Nlrp3 iekaisumu, izmantojot Kras-RAC{36}}inducētu ROS veidošanos. Nlrp3 dzēšana samazināja patoloģisku mieloproliferatīvu un atjaunoja normālu hematopoēzi (Hamarsheh et al., 2020). Papildus vēža šūnu proliferācijas un izdzīvošanas ierosināšanai IL-1 var arī veicināt to migrāciju un invāziju. Kolorektālā vēža (CRC) modelī tika pierādīts, ka no makrofāgiem iegūtais IL-1 izraisa seruma amiloīda A1 (SAA1) veidošanos audzēja šūnās, kas, izmantojot virzību uz priekšu, pamudināja makrofāgus pārregulēt metaloproteināzi{45} } sekrēcija, kas nodrošina vēža migrāciju un metastāžu veidošanos (Sudo et al., 2021) (2.A attēls). Lai gan lielākā daļa pierādījumu norāda uz IL-1 kā galveno iekaisīgu audzēju veicinošo iedarbību, nesen veiktā Hofbauera et al. pētījumā, kurā tika pētīta multiplā mieloma peļu modelī, tika aprakstīta Nlrp{50 nozīme. }}atkarīgais IL-18 kaulu iznīcināšanā un multiplās mielomas proliferācijā (Hofbauer et al., 2021). Visbeidzot, ir ziņots par no iekaisuma neatkarīgām funkcijām audzēja veicināšanā. Qi et al. parādīja, ka, lai gan trīs NSCLC šūnu līniju polidA: dT stimulācija aktivizēja AIM2 iekaisumu, tas neietekmēja to augšanu vai izdzīvošanu. Turpretim AIM2 veicināja NSCLC audzēja augšanu in vivo, regulējot mitohondriju saplūšanas dinamiku un ERK aktivāciju (Qi et al., 2020).

2. ATTĒLS|Iekaisuma ceļa pro-tumorālās funkcijas. (A) Iekaisums, galvenokārt NLRP3, veicina audzēja šūnu izdzīvošanu, proliferāciju un invāziju caur IL-1. Ir pierādītas arī no iekaisuma neatkarīgas AIM2 funkcijas, kurās AIM2 kontrolē mitohondriju dinamiku un aktivizē onkogēno ERK aktivāciju, izmantojot reaktīvās skābekļa sugas (ROS). (B) Iekaisums var veicināt audzēja veidošanos, izraisot hronisku iekaisuma stāvokli. Zarnās gan IL-18, gan IL-1 saplūst ar IL-22 ražošanu, kas veicina zarnu epitēlija šūnu hiperproliferāciju. Hronisku iekaisuma stāvokli izraisa arī IL-17 ražošana, kas piesaista granulocītus, lai pastiprinātu reakciju. Aknās aknu bojājums ir saistīts ar AIM2 iekaisuma aktivāciju gan Kupfera šūnās, gan ascītiskā šķidruma makrofāgos. IL-1 šajā gadījumā veicina hepatocītu hiperproliferāciju. Ādā dīgļu līnijas mutācijas NLRP1 izraisa hronisku iekaisumu un audzēju veidošanos. (C) Iekaisumi var netieši veicināt audzēja attīstību, nomācot pretvēža imunitāti. Tika pierādīts, ka IL-1 uzlabo mieloīdās izcelsmes supresoru šūnu (MDSC) piesaisti audzēja vietā un veicina T šūnu tolerogēnu diferenciāciju.

Hroniska iekaisuma, audu atjaunošanas un fibrozes veicināšana

Reaģējot uz audu bojājumiem, atlasītie iekaisuma citokīni veicina atjaunošanas procesu. Ja šī reakcija ir novirzīta, piemēram, hroniska iekaisuma gadījumā, pārmērīga audu atjaunošana var izraisīt neoplastisku augšanu. To vislabāk ilustrē ar kolītu saistītā CRC un HCC. Mēs un citi jau agri parādījām, ka no iekaisuma atkarīgā IL-18 veidošanās ir nepieciešama zarnu audu atjaunošanai kolīta peļu modeļos un ka pārmērīga iekaisuma signalizācija veicināja zarnu audzēju ģenēzi [apskatīts (Saleh un Trinchieri, 2011)]. Huber et al. vēlāk parādīja, ka IL-18 veicināja IL-22, svarīga reparatīvā citokīna, bioloģisko aktivitāti, inhibējot IL-22- saistošā proteīna (IL-22BP) veidošanos. IL-22 receptora šķīstošā forma un negatīvs IL-22 regulators (2.B attēls). Il22bp izslēgšana, kas izraisīja paaugstinātu IL- 22/IL-22BP attiecību, paātrināja audzēja ģenēzi ar dekstrānsulfāta nātrija (DSS)-azoksimetāna (AOM) kolītu saistītā CRC peles modelī, kā arī Apcmin. /+ peles, kurām attīstās zarnu adenomas (Huber et al., 2012). Papildus IL-18 pārmērīga IL-1 ražošana zarnās veicina IL-17 veidošanos, ko veic CD4+ Th17 šūnas un iedzimtie limfocīti (ILC) 3, kas piesaista granulocītus un izraisa zarnu darbību. iekaisums (Coccia et al., 2012). Pavisam nesen Dmitrieva-Posocco O et al. demonstrēja šūnu tipa specifisko IL-1 signālu funkciju zarnu audzēju veidošanās procesā. Lai gan T šūnām specifiskā Il1ra dzēšana samazināja no IL-17A/IL-22- atkarīgo audzēja ģenēzi, Il1ra ablācija neitrofilos pasliktināja to funkciju baktēriju kontrolē, izraisot mikrobu audzēja invāziju, kas izraisīja saasinātu iekaisumu un CRC ( Dmitrieva-Posocco et al., 2019). Tāpat kā CRC gadījumā, hronisks iekaisums un ciroze, ko izraisa aknu bojājums, ir nosliece uz HCC. Tika ziņots, ka AIM2 iekaisuma slimība tiek aktivizēta pacientiem ar progresējošu cirozi, īpaši ascīta makrofāgos (Lozano-Ruiz et al., 2015) (2.B attēls). Vēlāk tika pierādīts, ka šī iekaisuma slimība izraisa HCC DEN peles modelī, kur Aim2−/− vai Casp1−/− pelēm bija samazinājies kancerogēni aknu bojājumi un vēža augšana (Martínez-Cardona et al., 2018). Cilvēka ādā NLRP1 ir dominējošais iekaisuma sensors. 2016. gadā Franklins u.c. ziņoja par funkcionālām dzimumšūnu mutācijām NLRP1, kas izraisa ģimenes ādas iekaisuma slimību un ar to saistītu karcinomu. Autori parādīja, ka iekaisuma aktivācija keratinocītos izraisa autokrīnu IL-1, kas izraisa epidermas hiperplāziju (Zhong et al., 2016).

cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Imūnsupresijas veicināšana

Audzēji izmanto vairākus līdzekļus, lai izvairītos no pretvēža imunitātes. Piemēram, viņi var uzurpēt iekaisuma ceļus, lai izveidotu imūnsupresīvu vidi. Iekaisuma ceļš ir viens no šādiem ceļiem, kas pierādīts dažos vēža veidos, lai veicinātu imūnsupresiju, veicinot mieloīdo nomācošo šūnu (MDSC) ģenēzi un piesaisti vai izraisot TAM diferenciāciju tolerogēnā fenotipā (attēls 2C). 2010. gadā, izmantojot vāji imunogēno B16-F10 melanomas modeli, van Deventer et al. parādīja, ka Nlrp3 iekaisuma process nomāca peles reakciju uz dendritisko šūnu audzēja vakcīnām, izmantojot MDSC vervēšanu (van Deventer et al., 2010). Aizkuņģa dziedzera ductal adenokarcinomas (PDAC) modelī Deilijs et al. vēl vairāk iesaistīja Nlrp3 signalizāciju TAM mediētā imūnsupresijā. Viņi parādīja, ka Nlrp3 iekaisuma komponentu dzēšana vai inhibīcija aizsargā pret PDAC. IL-1 mediēja Nlrp3 tolerogēnu funkciju, regulējot IL-10 veidošanos un T šūnu diferenciāciju Treg, Th2 un Th17 šūnās (Daley et al., 2017). Papildus TAM PDAC audzēja šūnas aktivizē arī Nlrp3 iekaisumu un darbojas kā ievērojams IL-1 avots (Das et al., 2020). No audzēja iegūtais IL-1 var darboties arī caur IL-6-STAT3 iekaisuma cilpu, lai paplašinātu MDSC un izraisītu imūnsupresiju (Tengesdal et al., 2021a). Tengesdal et al. ir pierādījuši to, izmantojot B16-F10 melanomas modeli, kā arī pierādījuši, ka Nlrp3 inhibīcija ar dapan sutrilu (OLT1177) atcēla imūnsupresīvo gēnu ekspresiju PMN-MDSC un uzlaboja pretvēža imunitāti in vivo (Tengesdal et al., 2021b). Lai gan šķiet, ka NLRP3 ir dominējošā loma pretaudzēju imunitātes mazināšanā, kā parādīts iepriekš, šajā procesā ir iesaistītas arī citas iekaisuma slimības. Piemēram, tika pierādīts, ka NLRP1-IL- 18 ceļš veicina nobriedušu MDSC veidošanos multiplās mielomas gadījumā (Nakamura et al., 2018) un Nlrc4 iekaisumu, kontrolējot CRC metastāzes aknās. bezalkoholiskā taukaino aknu slimība (NAFLD) (Ohashi et al., 2019). Turklāt AIM2 iekaisuma process izraisa imūnsupresiju pēc no antivielām atkarīgās šūnu fagocitozes (ADCP) un audzēja šūnu DNS noteikšanas, regulējot PD-L1 un IDO ekspresiju, kas kavē NK un T šūnu pretaudzēju imunitāti (Su et al., 2018). Proti, no iekaisuma atkarīgos citokīnus, piemēram, IL-1, TME var ražot neatkarīgi no iekaisumiem. Nesenais darbs, kurā tika izmantoti nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) un trīskārši negatīva krūts vēža (TNBC) peļu modeļi, parādīja, ka mieloīdo šūnu IL-1 sekrēcija nebija atkarīga no iekaisuma aktivācijas un gastrīna D poru veidošanās. IL-1 veicināja imūnsupresiju, piesaistot neitrofilus audzēja gultnei. Autori parādīja, ka Il1b-/- pelēm tika atcelta neitrofilu audzēja infiltrācija, kā rezultātā tika zaudēta imūnsupresija un atjaunota pretvēža imunitāte ārstēšanas laikā ar antiangiogēniem līdzekļiem, kuru mērķis bija VEGF. Lai gan kaspāze-8 tika aktivizēta audzēju infiltrējošās mieloīdās šūnās, tās dzēšana nebija pietiekama, lai pilnībā bloķētu bioaktīvās IL-1 izdalīšanos un neitrofilu infiltrāciju (Kiss et al., 2021). Ir arī vērts atzīmēt, ka ir dokumentētas no citokīniem neatkarīgas NLRP3 vai AIM2 funkcijas imūnsupresijā. Petrilli un kolēģi ziņoja par Nlrp3- Asc-Caspase-1 ceļa imūnsupresīvo lomu, kas traucēja NK šūnu audzēju piesaisti un aktivizēšanos, taču tas nebija atkarīgs no IL-1, IL{{62 }} vai IL-1 receptoru signalizācija. Tas tika parādīts, izmantojot krūts vēža šūnu līnijas 4T1 ortotopisku implantāciju BALB/c pelēm vai ar MMTV NeuV664E uz BALB/c fona, kas šķērsota ar C57Bl/6 iekaisuma komponentu deficīta pelēm (Guey et al., 2020). Turklāt Theivanthiran et al. ir parādījuši, ka anti-PD1 imūnterapija izraisa PD-L1 augšupregulāciju uz audzēja šūnu virsmas, kas saplūst ar NLRP3 aktivāciju un siltuma šoka proteīna (HSP) 70 izdalīšanos pa straumi. Autokrīnā un parakrīnā veidā HSP70 uztver ar TLR4 un sekojošā Wnt5a ekspresija un sekrēcija veicināja CXCL5 veidošanos, kas audzējam piesaista PMN-MDSC (Theivanthiran et al., 2021).

3. ATTĒLS|Iekaisuma ceļa pretvēža funkcijas. (A) Iekaisums var nomākt audzēja šūnu proliferāciju un veicināt audu homeostāzi un šūnu diferenciāciju. (B) Iekaisuma aktivācija veicina pretvēža imunitāti, uzlabojot NK un CD8 T šūnu audzēja aktivitātes. To galvenokārt nodrošina IL-18. Iekaisuma izraisītāji uzlabo imūnsistēmas kontrolpunkta inhibitoru efektivitāti. (C) Piroptotisko šūnu nāve pēc iekaisuma aktivācijas rada imunogēnu vidi, atbrīvojot vairākas DAMP un imūnstimulējošas molekulas. Piroptozi ierosina no kaspāzes atkarīga gadermīnu apstrāde, kas veido poras, izraisot šūnas osmotisko līzi. Dažas ķīmijterapijas izraisa toksicitāti veselu šūnu piroptotiskas nāves dēļ, kas izraisa E šķelšanos ar kaspāzes palīdzību-3.

IEKAISUMA CEĻA PRETAUŽU FUNKCIJAS

Audu homeostāzes uzturēšana, šūnu diferenciācijas veicināšana un proliferācijas kavēšana

Iekaisums ir aizsargājoša bioloģiskā reakcija, kas fizioloģiski ierosināta, lai cīnītos pret patogēnām infekcijām vai audu bojājumiem. Sākotnējie mūsu un citu cilvēku pētījumi ir parādījuši, ka iekaisuma ceļam ir aizsargājoša loma DSS izraisītu bojājumu gadījumā, veicinot zarnu audu atjaunošanos, izmantojot IL-18-mediētu IEC reģenerāciju (Dupaul-Chicoine et al., 2010). Līdz ar to Nlrp3, Asc vai kaspāzes -1 zudums izraisīja smagu kolītu, kā arī ar kolītu saistītu CRC (CAC) (Allen et al., 2010). Līdzīgi, Nlrp6 (Elinav et al., 2011), Nlrc4 (Rauch et al., 2017), Aim2 (Man et al., 2015) un pirīna (Sharma et al., 2018) loma iekaisumu veicināšanā zarnu homeostāzes uzturēšanā. un tika ziņots par CAC novēršanu (3.A attēls). Flavels, Elinavs un kolēģi parādīja, ka to izraisīja izmaiņas zarnu mikrobu ekoloģijā, ko izraisīja IL-18-norādītas antimikrobiālo peptīdu (AMP) ražošanas trūkums (Elinav et al., 2011; Levy et al., 2015). ). Šāda mikrobiotas disbioze veicināja neitrofilu infiltrāciju, hronisku iekaisumu un IL{19}}vadītu zarnu epitēlija šūnu (IEC) hiperproliferāciju (Hu et al., 2013). Papildus audu homeostāzes kontrolei, izraisot kompensējošu proliferāciju, iekaisuma signalizācija novērš audzēja ģenēzi, regulējot diferenciācijas programmas. MMTV-PyMT peles modelī Castaño Z et al. ir pierādījuši IL-1 pretmetastātisko lomu. Viņi parādīja, ka mieloīdu izcelsmes IL-1 noteica diferenciācijas "bloku" metastāzes ierosinošajām šūnām (MIC), pārregulējot no ZEB1-atkarīgo diferenciāciju, kas kavē to proliferācijas spēju (Castaño et al., 2018) ( 3.A attēls). Lai gan vairumā gadījumu pamatā esošie iekaisuma mehānismi ir saistīti ar IL-18 vai IL-1, ir aprakstītas arī no iekaisuma neatkarīgas lomas. Piemēram, ir pierādīts, ka Aim2 ierobežo CAC un sporādisku resnās zarnas vēzi, nomācot Akt signālu (Wilson et al., 2015) (3.A attēls). Tika ziņots arī par no iekaisuma neatkarīgām funkcijām Nlrc4 subkutānas B16-F10 melanomas peles modelī. Nlrc4 ekspresija TAM veicināja aizsargājošu pretvēža reakciju, pretēji kaspazei-1 vai Asc, kas liecina, ka Nlrc4 darbojās, izmantojot alternatīvu mehānismu (Janowski et al., 2016).

Pretaudzēju imunitātes veicināšana, izmantojot no iekaisuma atkarīgos citokīnus

Audzēja attīstība ir atkarīga no līdzsvara starp audzēja spēju izvairīties no imūnsistēmas uzraudzības un pretvēža imūnreakcijām. No iekaisuma atkarīgiem citokīniem IL-18 un IL-1 ir galvenā loma pretvēža imunitātē. 2009. gadā Ghiringhelli u.c. vispirms tika ziņots, ka ATP izdalīšanos no audzēja šūnām uztver dendritisko šūnu (DC) P2X7 receptors, kas aktivizē Nlrp3 iekaisumu, izraisot IL-1 izdalīšanos. Kaspāzes-1 vai IL-1r trūkums traucēja INF ražojošo CD8+ T šūnu darbību (Ghiringhelli et al., 2009) (3.B attēls). Konsekventi IL-1 kondicionēšana ļauj labāk reaģēt uz adoptētām pretaudzēju T-šūnām. Mehāniski IL-1 veicina T-šūnu iekļūšanu audzēja vietā un uzlabo T-šūnu izdzīvošanu un aktivāciju (Lee et al., 2019). Kas attiecas uz IL-1, IL-18 ir būtisks pretvēža imunitātes induktors. No vienas puses, tas uzlabo NK šūnu nobriešanu un FasL mediēto lītisko aktivitāti, kā parādīts CRC metastāžu modelī aknās (Dupaul-Chicoine et al., 2015) (3.B attēls). No otras puses, IL-18 palielina audzējos infiltrējošo limfocītu (TIL) skaitu, kā parādīts melanomas subkutānā modelī (Zhou et al., 2020). Tomēr IL-18 iepriekš nav pierādījis efektivitāti vēža klīniskajos pētījumos. Potenciāls iemesls varētu būt IL-18BP izpausme, negatīvs regulators, kas dzēš cirkulējošo IL-18. Patiešām, tika pierādīts, ka IL-18 variants, kas ir rezistents pret IL-18BP, izraisīja palielinātu TIL biežumu un funkciju, kā arī paplašina audzēja cilmes veida TCF1+ CD8+ T šūnas peļu audzējos (Zhou et al., 2020). Līdzīgi kā tās lomai dabiskajā pretvēža imunitātē, iekaisuma līdzeklis arī mediē sintētisku pretvēža imunitāti, ko virza noteikti imūnās kontrolpunkta inhibitori un mazo molekulu ektonukleotidāžu inhibitori. Piemēram, CD39 inhibīcija, kas izraisa ārpusšūnu ATP uzkrāšanos, pastiprināja anti-PD- 1 pretvēža imūnās atbildes reakcijas, iesaistot P2x7-Nlrp3- IL-18 ceļu (Xian- Yang Li et al., 2019; Yan et al., 2020) (3.B attēls). Līdzīgi, atbrīvojot Nlrp3 aktivitāti, inhibējot transmembrānas proteīnu 176B (TMEM176B), imūnregulācijas katjonu kanālu, tika pastiprināta TIL pretvēža aktivitāte, reaģējot uz imūnās kontrolpunkta inhibitoriem (Segovia et al., 2019). Pavisam nesen Kučrū un kolēģi pierādīja, ka imūnās kontrolpunkta TIM- 3 inhibīcija uz migrējošiem DC izraisīja spēcīgu pretvēža imunitāti, ko veicina ROS vadīta Nlrp3 iekaisuma aktivācija (Dixon et al., 2021) (3.B attēls) ).

cistanche augu paaugstinošā imūnsistēma

Imunogēnā audzēja šūnu nāve ar piroptozi

Piroptoze ir lītiski un imunogēni regulēta šūnu nāve, ko izraisa kaspāzes aktivācija. Galvenais piroptozes mehānisms ietver GSDMD apstrādi poru veidojošā domēnā. GSDM ģimene ir labi saglabājusies mugurkaulniekiem, un tā sastāv no sešiem paralogiem cilvēkiem, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) un GSDMF (DFNB59). Pelēm nav GSDMB homologa, un tām ir trīs GSDMDA homologi, četri GSDMC homologi, GSDMD, GSDME un GSDMF [apskatīts (Zou et al., 2021)]. Audzēja šūnu piroptoze atbrīvo molekulu spektru, kas nodrošina efektīvu pretaudzēju imūnreakciju un audzēja regresiju. Tas tika eleganti parādīts pelēm biortogonālā sistēmā, kas atklāja, ka mazāk nekā 15% audzēja šūnu piroptoze bija pietiekama, lai notīrītu visu audzēja transplantātu. Šādu pretaudzēju reakciju nodrošina kompetenta imūnsistēma, jo peles ar imūndeficītu vai T-šūnu deficītu nespēja izraisīt pretvēža imunitāti (Wang et al., 2020). Papildus GSDMD, GSDME var izraisīt piroptozi. Ir pierādīts, ka tā šķelšanās ar kaspāzes{10}} palīdzību lejpus TNF vai ķīmijterapijas zālēm izraisa piroptozi (Wang et al., 2017). Audzēja šūnas, bet ne normālas šūnas, mēdz pazemināt GSDME regulējumu, kas daļēji izskaidro dažu vēža terapiju blakusmērķa toksicitāti (3.C attēls). Konsekventi Gsdme-/- peles tika pasargātas no ķīmijterapijas izraisītiem audu bojājumiem (Wang et al., 2017). Atšķirībā no GSDME, GSDMC tiek regulēts audzēja šūnās. Pateicoties mijiedarbībai ar Stat3, PD-L1 kontrolē GSDMC transkripciju. TAM izdalītais TNF aktivizē kaspāzi-8, kas apstrādā GSDMC, izraisot piroptozi (Hou et al., 2020).

KLĪNISKIE IZMĒĢINĀJUMI, KAS MĒRŠI UZ IEKAISUMA CEĻU

Lai mērķētu uz iekaisuma aktivitāti, var izmantot vairākas pieejas, tostarp augšupējo signalizācijas ceļu kavēšanu, iekaisuma komponentu kavēšanu vai citokīnu neitralizāciju (papildu tabula S1). No iekaisuma atkarīgo citokīnu šķelšana ar kaspāzes -1 palīdzību padara to par pievilcīgu terapeitisku mērķi. Talidomīds, kura mērķis ir kaspaze- 1, ir efektīvs pretiekaisuma un antiangiogēns līdzeklis. Tā terapeitiskā lietošana ir apstiprināta iekaisīgu ādas slimību un noteiktu vēža veidu ārstēšanai. Multiplās mielomas gadījumā talidomīda testēšana kombinācijā ar citām terapijām ir sasniegusi III vai IV fāzes klīniskos pētījumus. Citi kaspāzes-1 inhibitori, ko izmanto iekaisuma slimību ārstēšanai, piemēram, Pralnakasan vai VX-765 (Belnakasan), vēl netiek izmantoti vēža klīniskajos pētījumos. Interesanta pieeja ir arī specifisku iekaisuma receptoru, piemēram, NLRP3, inhibēšana. Citokīnu izdalīšanos inhibējošās zāles (CRID)3, kas pazīstamas arī kā MCC950 un Dapansutrile (OLT1177), ir NLRP3 inhibitori, kas uzrādījuši daudzsološus rezultātus pelēm (Hamarsheh un Zeiser, 2020; Tengesdal et al., 2021b; Oizumi et al., 2021) un Paredzams, ka tie nonāks klīniskajos pētījumos. Tomēr klīniskajos pētījumos citokīnu blokāde ir visveiksmīgākā pieeja, un IL-1 šķiet viens no daudzsološākajiem mērķiem. Pamatojoties uz CANTOS pētījumu, kurā novērtēta kanakinumaba ietekme uz nevēlamu sirdsdarbības traucējumu novēršanu, Novartis vada vairākus klīniskos pētījumus, kuru mērķis ir IL-1 vēža ārstēšanā, tostarp trīs NSLC III fāzē. CANOPY-A (NCT03447769) ir klīnisks pētījums, kurā kanakinumabs ir apvienots ar cisplatīnu pacientiem ar NSLC pēc ķirurģiskas rezekcijas, lai novērstu recidīvu. CANOPY-1 (NCT03631199) novērtēja kanakinumabu kā progresējošu vai metastātisku NSŠPV pirmās izvēles līdzekli kombinācijā ar pembrolizumabu un uz platīnu balstītu dubulto ķīmijterapiju. Tomēr tas nesasniedza primāros mērķa kritērijus – vispārējo dzīvildzi (OS) un dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS). CANOPY-2 (NCT03626545) pētīja kanakinumaba un docetaksela kombināciju otrās vai trešās līnijas terapijā, salīdzinot ar docetakselu vienu pašu NSŠPV. Tomēr tas arī nesasniedza savu pirmo galapunktu. MABp1, Jansena monoklonālā antiviela, kas vērsta pret IL-1, ir pierādījusi klīnisku ieguvumu III fāzes klīniskajā pētījumā (NCT02138422), palielinot vidējo dzīvildzi pacientiem ar CRC, kas nav rezistents pret standarta terapiju. Mayo klīnikas II fāzes klīniskajā pētījumā (NCT00635154) tika pētīta anakinras ietekme uz pacientiem ar multiplo mielomu agrīnā stadijā. Rezultāti liecina, ka IL-1Ra nomāc slimības progresēšanas marķierus. Vēl viena pētāmā pieeja ir pretvēža imunitātes stimulēšana, aktivizējot NLRP3 iekaisumu. III fāzes klīniskajā pētījumā (NCT03329846) tiek novērtēts BMS-986299 — zāles, kas izstrādātas, lai aktivizētu NLRP3 iekaisumu kombinācijā ar nivolumabu pacientiem ar progresējošu melanomu. Rekombinanto citokīnu izmantošana ir arī veids, kā veicināt pretvēža aktivitāti, un SB-485232, rekombinants cilvēka IL-18, ir izmantots septiņos klīniskajos pētījumos, lai gan tas neuzrādīja efektivitāti.

SECINĀJUMS

Iekaisumiem ir divpusēja loma audzēja veidošanā un pretvēža imunitātē. No vienas puses, tie veicina vēža augšanu un metastāzes, instruējot imūnsupresīvu TME, galvenokārt caur IL-1, un stimulējot audzēja šūnu proliferāciju autokrīnās un parakrīnās amplifikācijas cilpās. Turklāt tie izraisa kompensējošus proliferācijas mehānismus, reaģējot uz ilgstošiem audu bojājumiem, kas veicina audzēja ģenēzi. No otras puses, iekaisuma aktivizēšana pastiprina CD8+ T šūnu un NK šūnu audzēju izraisošo aktivitāti IL-18-atkarīgā veidā un vēl vairāk veicina pretvēža imunitāti, izmantojot piroptozi, imunogēnu šūnu nāvi, kas aktivizē antigēnu. - šūnu prezentēšana, atbrīvojot audzēja antigēnus un adjuvantus TME. Ņemot vērā dažādus iekaisuma komponentus un to pakārtotos iekaisuma citokīnus, pašlaik tiek pētīti vairāki pievilcīgi uz iekaisumu balstīti terapeitiskie mērķi. Tomēr pirms šādu potenciālo imūnterapiju vispārināšanas vēl ir nepieciešams daudz darba, jo lielākā daļa šeit minēto pirmsklīnisko darbu prasa apstiprinājumu citos vēža modeļos, translācijas pētījumos un agrīnos klīniskajos pētījumos. Turklāt, ņemot vērā iekaisuma slimību un to citokīnu pleiotropās lomas un tāpat kā citu imūnterapiju gadījumā, īpaša uzmanība jāpievērš iespējamai iekaisuma toksicitātei vai kaitīgai imūnsupresīvai iedarbībai ar šīm pieejām.

ATSAUCES

Allen, IC, Tekippe, EM, Woodford, RM, Uronis, JM, Holl, EK, Rogers, AB u.c. (2010). NLRP3 iekaisuma līdzeklis darbojas kā negatīvs audzēja ģenēzes regulators ar kolītu saistītā vēža laikā. J. Exp. Med. 207, 1045–1056. doi:10.1084/jem.20100050

Arifins, Dž. K. un Svīts, M. Dž. (2013). Atšķirības cilvēka un peles nodevām līdzīgo receptoru un iekaisuma veidojošo mezgliņu līdzīgu receptoru repertuārā, regulējumā un funkcijās. Curr. Atzinums. Microbiol. 16, 303–310. doi:10.1016/j.mib.2013.03.002

Bauernfried, S., Scherr, MJ, Pichlmair, A., Duderstadt, KE un Hornung, V. (2021). Cilvēka NLRP1 ir divpavedienu RNS sensors. Zinātne 371, eabd0811. doi:10.1126/science.abd0811

Brozs, P., Pelegrīns, P. un Šao, F. (2020). Gasdermins, olbaltumvielu ģimene, kas izraisa šūnu nāvi un iekaisumu. Nat. Immunol. 20, 143–157. doi:10,1038/s41577-019-0228-2

Brunetto, E., De Monte, L., Balzano, G., Camisa, B., Laino, V., Riba, M., et al. (2019). IL-1/IL-1 receptoru ass un audzēja šūnu atbrīvotais iekaisuma adapteris ASC ir galvenie ar vēzi saistītu fibroblastu TSLP sekrēcijas regulatori aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā. J. Immunotherapy Cancer, 7, 45. doi:10,1186/s40425-019-0521-4

Bürckstümmer, T., Baumann, C., Blüml, S., Dixit, E., Dürnberger, G., Jahn, H., et al. (2009). Ortogonāls proteomiski-genomisks ekrāns identificē AIM2 kā citoplazmas DNS sensoru iekaisumam. Nat. Immunol. 10, 266–272. doi:10.1038/ni.1702

Castaño, Z., San Juan, BP, Spiegel, A., Pant, A., DeCristo, MJ, Laszewski, T. u.c. (2018). IL-1 Primārā krūts vēža izraisīta iekaisuma reakcija novērš metastāzes ierosinošu šūnu kolonizāciju. Nat. Cel Biol 20, 1084–1097. doi:10,1038/s41556-018-0173-5

Chu, LH, Indramohan, M., Ratsimandresy, RA, Gangopadhyay, A., Morris, EP, Monack, DM, et al. (2018). Oksidētais fosfolipīds oxPAPC pasargā no septiskā šoka, mērķējot uz nekanonisko iekaisumu makrofāgos. Nat. Commun. 9, 996. doi: 10,1038/s41467-018-03409-3

Coccia, M., Harrison, OJ, Schiering, C., Asquith, MJ, Becher, B., Powrie, F. u.c. (2012). IL-1 veicina hronisku zarnu iekaisumu, veicinot IL-17A sekrējošo iedzimto limfoīdo šūnu un CD4+ Th17 šūnu uzkrāšanos. J. Exp. Med. 209, 1595–1609. doi:10.1084/jem.20111453

Daley, D., Mani, VR, Mohan, N., Akkad, N., Pandian, GSDB, Savadkar, S. u.c. (2017). NLRP3 signalizācija veicina makrofāgu izraisītu adaptīvu imūnsupresiju aizkuņģa dziedzera karcinomas gadījumā. J. Exp. Med. 214, 1711–1724. doi:10. 1084/jem.20161707

Das, S., Shapiro, B., Vucic, EA, Vogt, S. un Bar-Sagi, D. (2020). Audzēja šūnu IL1 veicina desmoplāziju un imūnsupresiju aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā. Cancer Res. 80, 1088–1101. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-2080

Dixon, KO, Tabaka, M., Schramm, MA, Xiao, S., Tang, R., Dionne, D. u.c. (2021). TIM-3 ierobežo pretvēža imunitāti, regulējot iekaisuma procesa aktivāciju. Daba 595, 101–106. doi:10,1038/s41586-021-03626-9

Dmitrieva-Posocco, O., Dzutsev, A., Posocco, DF, Hou, V., Yuan, W., Thorarai, V., et al. (2019). Šūnu tipam specifiska reakcija uz interleikīnu-1 kontrolē mikrobu invāziju un audzēju izraisītu iekaisumu kolorektālā vēža gadījumā. Imunitāte 50, 166–180. e167. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.015

Dann, GP, Bruce, AT, Ikeda, H., Old, LJ un Schreiber, RD (2002). Vēža imūnrediģēšana: no imūnsistēmas uzraudzības līdz audzēja evakuācijai. Nat. Immunol. 3, 991–998. doi:10.1038/ni1102-991

Dupaul-Chicoine, J., Arabzadeh, A., Dagenais, M., Douglas, T., Champagne, C., Morizot, A., et al. (2015). Nlrp3 iekaisuma līdzeklis nomāc kolorektālā vēža metastātisku augšanu aknās, veicinot dabisko killer šūnu audzēju iznīcinošo aktivitāti. Imunitāte 43, 751–763. doi:10.1016/j.immuni.2015. 08.013

Dupaul-Chicoine, J., Yeretssian, G., Doiron, K., Bergstroms, KS, McIntire, CR, LeBlanc, PM u.c. (2010). Zarnu homeostāzes, kolīta un ar kolītu saistītā kolorektālā vēža kontrole, izmantojot iekaisuma kaspāzes. Imunitāte 32, 367–378. doi:10.1016/j.immuni.2010.02.012

Elinav, E., Strowig, T., Kau, AL, Henao-Mejia, J., Thaiss, CA, Booth, CJ u.c. (2011). NLRP6 Inflammasome regulē resnās zarnas mikrobu ekoloģiju un kolīta risku. 145. šūna, 745–757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022

Ershaid, N., Sharon, Y., Doron, H., Raz, Y., Shani, O., Cohen, N. u.c. (2019). NLRP3 iekaisums fibroblastos saista audu bojājumus ar iekaisumu krūts vēža progresēšanā un metastāzēs. Nat. Commun. 10, 4375. doi:10. 1038/s41467-019-12370-8

Fernandes-Alnemri, T., Yu, JW, Datta, P., Wu, J. un Alnemri, ES (2009). AIM2 aktivizē iekaisumu un šūnu nāvi, reaģējot uz citoplazmas DNS. Daba 458, 509–513. doi:10.1038/nature07710

Fink, SL, Bergsbaken, T. un Cookson, BT (2008). Sibīrijas mēra letālais toksīns un salmonella izraisa kopējo šūnu nāves ceļu no kaspazes{1}}atkarīgās piroptozes, izmantojot atsevišķus mehānismus. Proc. Natl. Akad. Sci. 105, 4312–4317. doi:10.1073/pnas.0707370105

Franklins, BS, Bossaller, L., De Nardo, D., Ratter, JM, Stutz, A., Engels, G. u.c. (2014). Adapterim ASC ir ārpusšūnu un “prionoīdu” aktivitātes, kas izplata iekaisumu. Nat. Immunol. 15, 727–737. doi:10.1038/ni.2913

Ghiringhelli, F., Apetoh, L., Tesniere, A., Aymeric, L., Ma, Y., Ortiz, C. u.c. (2009). NLRP3 iekaisuma aktivizēšana dendrītiskajās šūnās izraisa IL-1 - atkarīgu adaptīvo imunitāti pret audzējiem. Nat. Med. 15, 1170–1178. doi: 10,1038/nm.2028