Iekaisumi, limfātiskās sistēmas un sirds un asinsvadu slimības: hroniskas nieru slimības pastiprināšanās Ⅱ

Iekaisuma un CVD limfātiskā regulēšana -Hronisks iekaisumsir galvenais CVD riska faktors. Limfangioģenēze un asinsvadu remodelācija tiek atkārtoti aktivizēta, reaģējot uziekaisums[30], un limfātiskajai sistēmai ir neatņemama loma iekaisuma reakcijas starpniecībā, regulējot intersticiāla šķidruma aizplūšanu un makromolekulu, tostarp citokīnu, audu fragmentu, hormonu un svešu antigēnu, tirdzniecību [35]. Tādējādi limfātiskā sistēma ir galvenais CVD progresēšanas ietekmētājs un var būt neizmantots terapeitiskais mērķis. Limfātiskajiem asinsvadiem ir neatņemama loma aterosklerozes progresēšanā, kā pierādīts pētījumos ar dzīvniekiem, kas parādīja, ka pelēm ar traucētu limfas funkciju, kas krustotas ar aterosklerozes pelēm, bija paaugstināts aterogēno lipoproteīnu līmenis un paātrināta ateroskleroze, salīdzinot ar hiperholesterinēmisko kontroli ar funkcionālu limfātisko sistēmu [36]. Plāksnes destabilizācija un slimības progresēšanas apturēšana ietver holesterīna izņemšanu un izdalīšanos no makrofāgu krājumiem artēriju sieniņā, ko sauc par holesterīna reverso transportēšanu. Holesterīns vispirms tiek hidrolizēts un pēc tam mobilizēts lipoproteīnu akceptoros, piemēram, apoAI, kā rezultātā veidojas ABL. Pēc tam ir nepieciešami limfātiskie asinsvadi, lai atvieglotu ABL transportēšanu no artērijas sienas uz asinsriti, kur tas plūst uz aknām un tiek izvadīts [37, 38]. Lai gan dažādas pieejas limfvadu augšanas un darbības traucēšanai paātrina aterosklerozi, vēl ir jānosaka neefektīvas reversās holesterīna transportēšanas precīza loma.

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI SAŅEMTU CISTANČU CKD ĀRSTĒŠANAI

Limfātiskie asinsvadi ir arī bagātīgi visā miokardā, subendokarda telpā un pat atrioventrikulārajos un pusmēness vārstos, un nozīmīga limfangioģenēze seko MI reģionos, kas atrodas blakus infarktam, kā arī neievainotās vietās [39]. Limfātiskais ieguldījums iekaisuma reakcijā pēc traumas ietver mirušo kardiomiocītu izņemšanu un audu remonta un remodelācijas uzsākšanu [40]. Šķiet, ka tas ir kritisks solis audu atjaunošanai, kā parādīts pētījumos ar dzīvniekiem, kur limfangioģenēze tika pastiprināta. Šajos pētījumos pelēm ar paaugstinātu sirds limfangioģenēzi bija samazināta rētu veidošanās un uzlabota sirds funkcija, salīdzinot ar kontroles pelēm [41]. Turklāt peļu modeļos, kur limfangioģenēze tika kavēta, pēc miokarda išēmijas-reperfūzijas tika saasināti sirds bojājumi un disfunkcija [42]. Pamatojoties uz limfātisko asinsvadu un miokarda infarkta mijiedarbību, mērķtiecīga limfangioģenēzes indukcija ir ierosināta kā jauna terapeitiskā stratēģija šai CVD formai [43].

Hipertensija ir galvenais CVD riska faktors, kas apvienojas ar citiem riska faktoriem, piemēram, paaugstinātu vecumu, ĶMI un diabētu. Pētījumi ir parādījuši, ka limfangioģenēze ādā un muskuļos tiek uzsākta, reaģējot uz sāls izraisītu hipertensiju un ietver asinsvadu endotēlija augšanas faktora-C (VEGF-C) makrofāgu sekrēciju un ka limfangioģenēzes bloķēšana izraisa paaugstinātu asinsspiedienu, reaģējot uz sāls slodzi. 44]. Interesanti, ka jaunākie pētījumi parādīja, ka selektīva limfangioģenēzes regulēšananieres aizsargātas pret sāli- un angiotenzīna II izraisīta hipertensija [45, 46]. Kopā šie novērojumi uzsver limfvadu kritisko lomu sirds un ekstrakardiālajos audos CVD veicināšanā.

Iekaisuma un limfātiskās sistēmas loma CVD pastiprināšanā hroniskas nieru slimības gadījumā

Nieru slimība paātrina CVD—Hroniska nieru slimība (CKD), ko definē nieru slimība: globālo rezultātu uzlabošana (KDIGO) kā nieru struktūras vai funkcijas anomālijas, kas saglabājas vairāk nekā trīs mēnešus un skar 15–20% pasaules iedzīvotāju [47]. CKD galvenās sekas ir CVD. HNS pacienti biežāk mirst no CVD, nevis progresē līdz HNS beigu stadijai [48]. Pēdējo piecu gadu laikā gan Amerikas Kardioloģijas koledža/Amerikas Sirds asociācija (ACC/AHA), ganNacionālais nieru fonds(NKF) ir ieteikuši HNS uzskatīt par līdzvērtīgu jau esošai koronāro artēriju slimībai (CAD) kā riska prognozētāju. Paaugstināts kardiovaskulārais risks ir redzams pat ar mēreniem nieru darbības traucējumiem, un ir konstatēts izmērāms riska pieaugums, ja GFR samazinās līdz < 60 ml/min/1,73 m2 [49]. CVD risks turpina pieaugt kānieru darbība samazinās, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >15 reizes lielāks risks nomirt no sirds un asinsvadu slimībām nekā iedzīvotājiem bez HNS [50]. Pārspīlēto CVD izplatību HNS populācijā vēl vairāk sarežģī fakts, ka tradicionālo riska faktoru, tostarp hiperlipidēmijas, hipertensijas, diabēta, smēķēšanas un aptaukošanās, paredzamā vērtība kļūst vājāka.nieru darbības pavājināšanās, un daži noteikti riski, piemēram, ĶMI un hiperlipidēmija, var mainīties [51]. Turklāt vairākos lielos progresējošas HNS klīniskos pētījumos, tostarp pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, lipīdu līmeni pazeminošās terapijas ir uzrādījušas nelielu vai nekādu labumu, neskatoties uz spēcīgu ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanos serumā [52]. CVD pieeju HNS pacientiem vēl vairāk sarežģī fakts, ka kānieru darbība pasliktinās, mainās CVD veids, arvien svarīgāka kļūst neaterosklerotiska slimība. Tādējādi atšķirībā no miokarda infarkta un insulta, kas ir galvenie aterosklerozes CVD notikumi, artēriju pārkaļķošanās, sirds mazspēja, kreisā kambara hipertrofija, aritmijas, perifēro artēriju slimība un pēkšņa sirds nāve ir biežāk sastopami cilvēkiem ar smagu sirds slimību.nieru darbības traucējumisalīdzinot ar pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem vai personām ar neskartām nierēm [53]. Tādējādi HNS populācija ir unikāls cilvēka apstāklis ​​ar ievērojamu CVD pārmērību ar ierobežotu reakciju uz lipīdu līmeni pazeminošu ārstēšanu, kas piedāvā iespēju un izaicinājumu izstrādāt visaptverošākas CVD mehānismu un novatorisku terapeitisku pieeju koncepcijas.

Iekaisums nieru slimībās

Atspoguļo traucētu zarnu integritāti un mikrobiomu — lai gan CVD ir galvenās HNS sekas, tradicionālie riska kardiovaskulārie faktori, piemēram, dislipidēmija,cukura diabēts, un aptaukošanās, var būt vairāk vai mazāk svarīgi dažādos HNS posmos. Turpretim iekaisums un oksidatīvais stress pastāvīgi palielinās visā nieru disfunkcijas spektrā, iespējams, ir galvenais ar CKD saistītā CVD patoģenēzē [54, 55]. CANTOS pētījuma apakšanalīzē, kurā piedalījās 1875 pacienti ar GFĀ < 60 ml/min, kas tika novēroti 48 mēnešus, atklājās, ka kanakinumabs pacientiem ar HNS ievērojami samazināja kardiovaskulāros notikumus, salīdzinot ar placebo [56]. Šis ieguvums tika novērots, ja nebija nekādas ietekmes uz aterogēnajiem lipīdiem. Tāpat kā galvenajā CANTOS pētījumā, labvēlīgā ietekme uz HNS saistītu CVD bija paralēla samazinātam hsCRP, uzsverot, ka iekaisums, kas raksturo CKD, var būt īpaši nozīmīgs "aterosklerozes CVD iekaisuma hipotēzes" lomai.nieru slimība. Interesanti, ka divu randomizētu klīnisko pētījumu post hoc analīze — IL-1 slazds pacientiem ar vidēji smagu HNS un IL-1 receptoru antagonists pacientiem, kuriem tiek veikta uzturošā hemodialīze, atklāja, ka IL-1 blokāde uzlaboja ABL funkcionalitāti, t.sk. tā pretiekaisuma aktivitāte, piemēram, IL-6, TNF un NLRP3 bloķēšana, un antioksidanta funkcija, piemēram, samazina superoksīda veidošanos, kas var veicināt šīs terapeitiskās iejaukšanās priekšrocības [57].

Visā nieru slimību spektrā dominējošais pro-iekaisuma un augstais oksidācijas stāvoklis vismaz daļēji ir saistīts ar zarnu barjeras un nemainītā mikrobioma integritātes novirzēm [58]. Vairāki faktori, kas dominē HNS, veicina barjeras disfunkciju, tostarp zarnu disbiozi, lēnu zarnu tranzīta laiku, zemu šķiedrvielu uzņemšanu, metabolisko acidozi, zarnu išēmiju un tūsku, dzelzs terapiju un biežu antibiotiku iedarbību. Iegūtā caurlaidības palielināšanās veicina no zarnām iegūto faktoru, piemēram, baktēriju komponentu, endotoksīnu un zarnu metabolītu, pārvietošanos, kas nokļūst cirkulācijā, un pēc tam ierosina imūnsistēmas aktivāciju un proinflammatorisku signālu pārraidi. TNF un NF-kB endotoksīnu stimulācija ietver Toll līdzīgu receptoru 4, kas aktivizē iekaisuma reakciju endotēlija šūnās, pārveido makrofāgus putu šūnās un veicina prokoagulantu aktivitāti. Traucēta zarnu integritāte veicina zarnu metabolītu, tostarp ogļhidrātu metabolītu, piemēram, īsas ķēdes brīvo taukskābju un olbaltumvielu, piemēram, trimetilamīna N-oksīda, p-krezola sulfāta un indoksilsulfāta un lipīdu peroksidācijas produktu, noplūdi. Katrs no šiem metabolītiem var tieši izjaukt holesterīna vielmaiņu un palielināt uztvērēju receptoru ekspresiju, kas veicina putu šūnu veidošanos. Kopā šie novērojumi liecina, ka zarnas ir svarīgs iekaisuma un oksidatīvo faktoru avots un ka nieru slimība palielina šo potenciāli kaitīgo savienojumu veidošanos.

Nieru slimība stimulē zarnu limfangioģenēzi— Tradicionāli asinsvadi un nervi tiek uzskatīti par primārajiem kanāliem, pa kuriem baktēriju komponenti un endotoksīni ierosina sistēmisku imūno aktivāciju un proinflammatorisku signālu pārraidi. Maz uzmanības ir pievērsts limfvadiem, kuru galvenā funkcija ir šķidruma, izšķīdušo vielu, makromolekulu, lipīdu un šūnu transportēšana. Iekaisuma ievainojumi un slimības palielina limfas augšanu un limfas plūsmu skartajā orgānā. Mūsu grupas to atklājanieru traumasne tikai izraisa intrarenālo limfangioģenēzi, bet arī stimulē limfangioģenēzi zarnās [59]. Izmantojot divus nieru bojājumu modeļus, mēs parādījām, ka proteīnurisks nieru bojājums pelēm, kā arī proteīnūriskais modelis žurkām palielina zarnu limfangioģenēzi, par ko liecina palielināta mRNS un podoplanīna, LYVE-1 un VEGF receptoru 3 imūnkrāsošanās. limfangioģenēzi pavadīja makrofāgu infiltrācija, kas kolokalizējās ar VEGF-C proteīnu, kas liecina, ka zarnu makrofāgi ir paaugstināta VEGF-C līmeņa avoti, kas ir dokumentēti proteīnūrisko dzīvnieku zarnu limfātiskajās sistēmās. Tā kā ir zināms, ka nieru bojājums stimulē VEGF-C ražošanu proksimālajās kanāliņos, nieres šajā gadījumā var būt papildu VEGF-C avots. Paplašinātais limfātiskais tīkls uzrādīja palielinātu limfas plūsmas ātrumu, un limfas tilpums bija> trīs reizes lielāks proteīnūrisko žurku mezenteriskajā limfvadā, salīdzinot ar parasto kontroli. Šie atklājumi apstiprina domu, ka zarnu limfātiskās sistēmas ir ceļš, kas nodrošina zarnu radītos metabolītus asinsritē un attālos orgānos.

IsoLG, kura izcelsme ir zarnās, ir mezenteriskās limfātiskās disfunkcijas un limfātisko endotēlija šūnu aktivizēšanas starpnieks — ne tikai limfangioģenēze un limfas plūsmas palielināšanās, nieru traumas arī maina mezenteriskās limfas sastāvu. Mūsu pētījums parādīja, ka citokīni, tostarp IL-6, IL-10 un IL-17, bija paaugstināti proteīnūrisku dzīvnieku mezenteriskajā limfā, salīdzinot ar limfu nevainotām žurkām. Proteīnuriskais ievainojums arī palielināja reaktīvā peroksidācijas produkta IsoLG veidošanos zarnās. Šie novērojumi papildina citus pētījumus, kas dokumentē IsoLG kuņģa-zarnu traktā. Piemēram, tika ziņots par palielinātu IsoLG adduktu skaitu kuņģa epitēlija šūnās pacientiem ar gastrītu, pirmsvēža zarnu metaplāziju, ar kolītu saistītu displāziju un ar kolītu saistītu karcinomu, kā arī pelēm ar ar kolītu saistītu karcinomu [60]. IsoLG adduktu demonstrēšana cilvēka kuņģa organoīdos, kas inficēti ar H. pylori, apstiprina domu, ka zarnu epitēlija šūnas var radīt IsoLG. Dzīvniekiem ar nieru bojājumu tika konstatēts palielināts IsoLG addukts mezenteriskajā limfā, bet ne vienlaikus savāktajā plazmā, kas liecina, ka zarnas ir šo potenciāli kaitīgo daļiņu avots. Turklāt kultivētas zarnu epitēlija šūnas, kas pakļautas mieloperoksidāzei (MPO), peroksidāzes enzīmam, kas ir paaugstināts daudzu hronisku slimību, tostarp CKD, gadījumā un ir bagātināts proteīnūrisko žurku zarnu sienā, stimulēja IsoLG veidošanos. Jāatzīmē, ka papildus kuņģa-zarnu trakta epitēlija šūnām imūnās šūnas, kas infiltrējas zarnu sieniņā, var veidot IsoLG adduktus, kā parādīts peļu zarnās, kas barotas ar diētu ar augstu sāls saturu [61]. Tādējādi gan parenhīmas zarnu epitēlija šūnas, gan infiltrējošās imūnās šūnas var palielināt IsoLG sintēzi zarnās. Interesanti, ka IsoLG var tieši modulēt limfātisko asinsvadu dinamiku un aktivizēt limfātiskās endotēlija šūnas. IsoLG pakļautās limfātiskās endotēlija šūnas ir ievērojami palielinājušas ROS Nos3 ražošanu. Izolēti mezenteriskie limfātiskie asinsvadi, kas pakļauti IsoLG iedarbībai, liecina par izmainītu funkcionalitāti, tostarp vājinātu vazoaktivitāti, bet lielāku kontrakciju biežumu. Šo limfātisko izmaiņu patofizioloģisko ietekmi apstiprina in vivo pētījumi, kas parāda, ka IsoLG inhibīcija ar mazo molekulu savācējiem ievērojami samazina traumu izraisītu zarnu limfangioģenēzi proteīnūriskām pelēm [59]

Secinājums un nākotnes perspektīvas

Jaunākie pētījumi liecina, ka mezenteriskās limfātiskās sistēmas ir jauns ceļš, kas savieno zarnu radītos iekaisuma un oksidatīvos metabolītus ar sirds un asinsvadu slimībām. Nieru bojājums pastiprina šo ceļu, stimulējot zarnu limfangioģenēzi un palielinot limfas plūsmu, izmantojot mehānismus, kas ietver zarnu radīto IsoLG (1. attēls). Tīrais efekts ir lielāka zarnās iegūto molekulu, piemēram, IsoLG, piegāde, kas var veicināt nieru bojājumu nelabvēlīgo sistēmisko ietekmi. Ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai izpētītu specifiskos mehānismus, ar kuriem nieru slimība izraisa zarnu limfangioģenēzi un IsoLG veidošanos. Zarnu radītā IsoLG bloķēšana varētu kļūt par nākotnes terapeitisko mērķi, lai samazinātu CVD slogu personām ar nieru slimību.

FinansējumsDarbu atbalstīja NIH 1P01HL116263 (VK), K01HL13049 (AK), R03HL155041 (AK), R01HL144941 (AK) un R01HD099777 (ELS).

Atsauces

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD u.c. Evolocumaba efektivitāte un drošība lipīdu un kardiovaskulāro notikumu samazināšanā. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. Leikocīti saista lokālu un sistēmisku iekaisumu išēmisku sirds un asinsvadu slimību gadījumā: paplašināts "sirds un asinsvadu kontinuums". J Am Coll Cardiol. 2016; 67(9): 1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Monocītu kontrabanda pāri kuģa sienai. Cardiovasc Res. 2015;107(3):321–30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T u.c. Pretiekaisuma terapija ar kanakinumabu aterosklerozes slimības ārstēšanai. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD u.c. Mazu kolhicīna devu efektivitāte un drošība pēc miokarda infarkta. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [Pubmed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A u.c. Kolhicīns pacientiem ar hronisku koronāro slimību. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. NLRP3 inflammasome akūta miokarda infarkta gadījumā. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [PubMed: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Iekaisumi un sirds un asinsvadu slimības: mācības no klīniskajiem pētījumiem. Cardiovasc Res. 2021;117(2):411–22. 10.1093/cvr/ cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Pārvērtējot iekaisuma lomu sirds mazspējas gadījumā. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):269–85. 10,1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688]

10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Citokīni un citokīnu receptori progresējošas sirds mazspējas gadījumā: citokīnu datu bāzes analīze no Vesnarinone izmēģinājuma (VEST). Aprite. 2001;103(16):2055–9. 10.1161/01.cir.103.16.2055. [Pubmed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM u.c. Iekaisuma marķieri un sirds mazspējas risks gados vecākiem pieaugušajiem: Health ABC (veselība, novecošana un ķermeņa sastāvs) pētījums. J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL u.c. Iekaisuma biomarķieri stabilas un akūtas dekompensētas sirds mazspējas gadījumā ar saglabātu izsviedes frakciju. J Am Heart asoc. 2018. 10.1161/ JAHA.117.007385.

Atbalsta pakalpojums:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Veikals:

Skatīt šeit: https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop