Savstarpēji un smalki līdzsvaroti: endoplazmatiskā retikulāta morfoloģija, dinamika, funkcija un slimības, 2. daļa

2.2. Strukturālie un funkcionālie ER apakšdomēni

Kopš pirmajiem ER elektronu mikroskopijas attēliem tika izvirzītas hipotēzes par dažādām ER strukturālajām jomām, kas ir atbildīgas par konkrētām funkcijām.

Attiecības starp strukturālajām jomām un atmiņu ir viena no svarīgākajām tēmām atmiņas pētīšanā. Strukturālie domēni attiecas uz smadzeņu zonām, kas ir atbildīgas par dažādām funkcijām, piemēram, vizuālās strukturālās jomas, dzirdes strukturālās jomas utt. Tā kā dažādi strukturālie domēni atbilst atšķirīgai sensorajai informācijai, arī to apstrādes metodes un uzglabāšanas noteikumi smadzenēs ir atšķirīgi, un tas nozīmē. ietekmē atmiņas veidošanos un uzturēšanu.

Pētījumi atklāja, ka informācija dažādās strukturālās jomās smadzenēs tiek glabāta noteiktos laikos un pēc tam tiek kodēta, glabāta un izgūta. Piemēram, dzirdes informācija ir jāiegaumē nekavējoties, savukārt vizuālo informāciju var iegaumēt ar aizkavēšanos. Tas parāda, ka informācijai dažādās strukturālās jomās ir atšķirīgas atmiņas īpašības un ir nepieciešamas dažādas atmiņas stratēģijas, kas jāiegaumē.

Turklāt pastāv mijiedarbība starp dažādām strukturālajām jomām. Pētījumi liecina, ka vizuālā un dzirdamā informācija var papildināt viena otru, lai uzlabotu atmiņu. Piemēram, apgūstot vārdu, novērojot tā izskatu un izrunu, vienlaikus var saglabāties smadzenēs, kas var palielināt atmiņas apjomu un vārda kvalitāti.

Pētījumi arī atklājuši, ka emocijas var ietekmēt atmiņu veidošanos un saglabāšanu. Emocionālās struktūras domēns un atmiņas struktūras domēns smadzenēs ir savstarpēji saistīti. Emociju kāpumi un kritumi ietekmēs signālu pārraidi un informācijas apstrādi smadzenēs, tādējādi ietekmējot atmiņas veidošanos un uzturēšanu.

Tāpēc, lai uzlabotu atmiņu, mums ir jāsaprot attiecības starp dažādām strukturālajām jomām, jāpieņem atbilstošas ​​atmiņas stratēģijas, kā arī jāuztur labs emocionālais stāvoklis. Izmantojot aktīvu mācību un dzīvesveidu, mēs varam nepārtraukti uzlabot savas atmiņas spējas un padarīt mūsu smadzenes veselīgākas un spēcīgākas. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselība. Turklāt Cistanche deserticola var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanos un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību attīstību.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

1950. gados Džordžs E. Palade pamanīja, ka ER loksnes mēdz būt ar ribosomām, kas pazīstamas kā raupja ER, turpretim kanāliņi lielākoties bija bez ribosomām vai gludi [46,47]. Šī struktūras atšķirība dažādos tīkla reģionos izraisīja ER funkcionālo apakšdomēnu hipotēzi. Kopš tā laika ir veikts nozīmīgs darbs, lai korelētu ER morfoloģiju ar tās funkciju.

2.2.1. Olbaltumvielu rūpnīca un kvalitātes kontrole

Vislabāk saprotamā ER loma ir proteīnu sintezēšana un ievietošana ER membrānā vai lūmenā, un tas notiek galvenokārt ar ribosomām, kas asociējas ar ER citozola virsmu, kur tikko sintezētā polipeptīdu ķēde tiek pārvietota caur Sec61 translokonu, kā aprakstīts šis īpašais Sicking et al. [48].

InS. Cerevisiae, lokšņu ribosomu blīvums tika konstatēts ievērojami lielāks nekā kanāliņu ribosomu blīvums [49]. Tā kā ribosomas pievienojas ER, lai ļautu translēt ar sekrēciju un ar membrānu saistītos proteīnus, šis rezultāts kopā ar elektronu mikroskopisko pētījumu rezultātiem, piemēram, Palade [46, 47], radīja domu, ka loksnes ir galvenā proteīnu biosintēzes vieta. ātrās palīdzības nodaļā. Salīdzinoši zemais membrānas izliekums un lielais lokšņu lūmena tilpums ir optimāli gan ribosomu vai poliribosomu saistīšanai ar divslāni, gan chaperonu pieejamībai topošajiem peptīdiem, kas nepieciešami locīšanai un pēctranslācijas modifikācijām.

Atbilstoši idejai, ka ar ribosomām pārklātas rupjas ER loksnes veido "olbaltumvielu rūpnīcas" funkcionālo domēnu, šūnās, kas specializējas proteīnu sekrēšanā, piemēram, aizkuņģa dziedzera sekrēcijas šūnās, ir lielāks ER lokšņu īpatsvars nekā šūnās, kas izdala ļoti maz proteīnu, piemēram, kā epitēlija šūnas un neironi [50]. Translokona sastāvdaļas tika bagātinātas arī loksnēs [13].

Kopumā šie rezultāti liecina, ka loksnes ir galvenā proteīna biosintēzes vieta ER. Jaunizveidotās membrānas un lūmena proteīni ir pareizi jāsaloka un pēc translācijas ir atbilstoši jāmodificē, piemēram, pievienojot un pēc tam apgriežot glikāna ķēdes un veidojot disulfīdu tilti (apskatīti [51,52]).

Šis process ietver vairākus ER rezidentus šaperonus un fermentus, kas darbojas secīgi, lai palīdzētu un uzraudzītu pareizo locīšanas un glikozilācijas stāvokli, izmantojot kalneksīna/kalretikulīna ciklu. Visas olbaltumvielas, kurām neizdodas salocīt, tiek atpazītas un izņemtas no šī cikla, lai tās retrotranslokētu no ER un noārdītu proteasomu procesā, ko sauc par ER-associated degradāciju (ERAD) [51].

Nepareizi salocītu proteīnu slodze tiek rūpīgi uzraudzīta, un, ja to uzkrājas pārāk daudz, tiek aktivizēta nesalocītā proteīna reakcija (UPR), kas noved pie galveno ER rezistentu proteīnu regulēšanas, kas nepieciešami proteīnu locīšanai, apvienojumā ar proteīnu sintēzes inhibīciju [53].

Lai gan olbaltumvielas, kas iesaistītas locīšanas un glikāna pievienošanā, ir visuresoši izplatītas visā ER, ir pierādījumi, ka daži galvenie proteīni kvalitātes kontrolē un ERAD ceļos var būt koncentrētas specializētas struktūras, ko sauc par ER atvasināto kvalitātes kontroles nodalījumu (ERQC), kas ir lokalizēts blakus kodolam. [52]. Lai gan šī nodalījuma precīzs raksturs un veids, kā tas ir savienots ar lielāko ER, joprojām nav skaidrs, tā lokalizācija ir atkarīga no mikrotubulu motora dyneīna [54].

Interesanti, ka ilgstošs ER stress izraisa atgriezenisku ribosomu nesaturošu ER membrānu virpuļu veidošanos, kas satur Sec61 translokonu un galveno UPR signalizācijas enzīmu PKR līdzīgo ER kināzi (PERK), bet ne retikulonus, CLIMP63 vai luminālo marķieri kalretikulīnu [55]. ]. Virpuļi veidojās no vezikulārām/cauruļveida struktūrām, kas no ER pa COPII ceļu (skatīt zemāk) radās un pēc tam sapludinājās un saplacināja. Tas ievērojami atšķiras no parastajiem apstākļiem, kur Sec61 ir izslēgts no COPII pūslīšiem.

Šie virpuļi var veicināt divus UPR rezultātus: proteīnu translokācijas kavēšanu, atdalot un inaktivējot translokonus, un PERK aktivizēšanu. Virsmas atgādina organizēto gludo ER (OSER), kas iepriekš tika novērots, kad daži ER proteīni, piemēram, HMG-CoA reduktāze vai citohroms b5, ir pārmērīgi ekspresēti [56, 57]. Galvenais jautājums, kas jārisina nākotnē, ir tas, kā orls un OSER ir saistīti ar ERQC.

2.2.2. ERES: Eksporta pārbaudes

Pareizi salocīti lūmena un membrānas proteīni atstāj ER ER izejas vietās (ERS), kas ir strukturāli atšķirīgas, ribosomas nesaturošas punctas, kas atrodas aptuvenajā ER tīklā.

Izejas vietas sastāv no vezikulāro cauruļveida membrānu kopas [58, 59], kas ir nepārtraukta ar ER membrānu. Mugurkaulnieku šūnās ERES ir izkaisītas visā tīklā, un olbaltumvielu pārnešana no ER uz Golgi ir atkarīga no mikrotubuliem atkarīgā transporta caur dineīna/dinaktiīna motoro proteīnu kompleksu [60]. Paši ERES tiek pakļauti neliela attāluma kustībām mikrotubulās [61].

Divi proteīna apvalku kompleksi, COPI un COPII, palīdz izejas vietu veidošanā un organizēšanā, kā arī olbaltumvielu transportēšanā. COPII veido sastatnes, lai deformētu membrānu, regulē kravas iekļūšanu ERES [62] un joprojām ir lokalizēts ERES pat pēc kravas izbraukšanas [63–65]. Tomēr COPI ceļo ar kravu, kad tā tiek transportēta prom no izejas vietām [66], tāpat kā Rab1 [65]. Precīza COPI loma kravu pārvadāšanā no ER nav zināma, taču tai var būt nozīme kravu šķirošanā un nogādāšanā uz Golgi aparātu [66,67].

ERES augstākās kārtas struktūra tikai nesen tika identificēta, izmantojot FIB-SEM. Weigel et al. atklāja, ka izejas vietās pastāv šauru kanāliņu tīkls (diametrs 40–60 nm), kas savienoti ar ER ar nedaudz šaurāku COPII kaklu [63]. Tika konstatēts, ka no izejas vietām stiepjas arī garas, perlamutra formas kanāliņu ar COPI punctae. ,pa mikrotubulām virzienā uz Golgi aparātu.

Pērļu kontūras ir cauruļveida membrānu gareniskā spriedzes pazīme [68], un tās var būt dyneīna/dinaktiīna [60] pielikto spēku rezultāts. Tika izvirzīta hipotēze, ka šāda membrānas pērlēšana ir šķelšanās prekursors, pārveidojot kanāliņus pūslīšos [69].

Dynein var tikt piesaistīts ERES membrānām, mijiedarbojoties starp dinaktinu p150 un COPII komponentiem Sec23 un Sec24 [70], bet tas, kā motors pieķeras nesējiem, kad apvalks ir pazaudēts, ir atklāts jautājums. Viens no iespējamiem maršrutiem ir caur BicD2 un Rab6, kas, kā pierādīts, piesaista dineīnu ERES un veicina to koncentrāciju perinukleārajā reģionā [59].

Kinezīns-1 ir pieejams gan ERES [61], gan to ražotajos transporta pārvadājumos [71]. Interesanti, ka, reaģējot uz kravas uzkrāšanos, tika konstatēts, ka izejas vietu diametrs ir dubultojies, savukārt blakus esošo ER kanāliņu diametrs netika ietekmēts [63]. Kopā šie pētījumi liecina, ka ER izejas vietas ir ļoti organizēti kravas eksporta apakšdomēni, kas spēj reaģēt uz šūnu prasību izmaiņām.

2.2.3. MCS: lipīdu ražošana

Ņemot vērā, ka loksnes, iespējams, ir atbildīgas par olbaltumvielu biosintēzi, vai kanāliņi varētu būt atbildīgi par lipīdu sintēzi un kalcija jonu homeostāzi? Lai atbalstītu šo ideju, šūnām, kas ir atbildīgas par steroīdu sintēzi, piemēram, virsnieru garozas šūnām, ir proporcionāli vairāk gludas ER bez ribosomām [72].

Ir arī ierosināts, ka membrānas kontakta vietas (MCS) starp ER un citām organellām var būt biežāk sastopamas tīkla ribosomu brīvo cauruļveida reģionā, īpaši tajās MCS, kas veidojas ar plazmas membrānu, endosomām, lipīdu pilieniem un mitohondrijiem [73]. –78]. MCS un attiecīgie proteīni, kas apspriesti šajā pārskatā, ir parādīti 2.

MCS ir piesieti savienojumi starp organellām, kur membrānas nav sapludinātas, bet atdalītas ar 5–30 nm [79–82]. Šāds membrānu tuvums nodrošina nevezikulāru kravas pārvietošanu starp organellām [83]. MCS atrodas starp ER un gandrīz katru otro subcelulāro organellu [38, 81]. To funkcijas, morfoloģija un dinamika ir daudzveidīgas un labi pārskatītas (piemēram, [84–86]).

Šeit mēs pievērsīsimies saiknei starp MCS un ER funkciju un dinamiku. Ir zināms, ka lipīdu biosintēze galvenokārt notiek ER [87,88]. Izmantojot šūnu frakcionēšanu, ER membrānā, kas saistīta ar mitohondrijiem [89–91] un plazmas membrānu [92], tika atklāta lipīdu un sterīnu sintēzē iesaistīto iekārtu bagātināšana. 

Pavisam nesen tika pierādīts, ka ER un plazmas membrānas saskares vietas ir nepieciešamas fosfatidilholīna, kas ir bioloģisko membrānu neatņemama sastāvdaļa, sintēzei raugā [93]. Lipīdu metabolisma iekārtas ir atrastas arī dinamisko ER kanāliņu priekšgalā [7] un dinamiskās ER atvasinātās pūslīšos, kas saskaras ar daudzām citām Cos-7 šūnu organellām [94].

ER ir atbildīgs arī par neitrālu lipīdu sintēzi [95]. Neitrāliem lipīdiem trūkst lādētu grupu, un tāpēc tos nevar viegli integrēt lipīdu divslāņos. Tā vietā veidojas lipīdu pilieni, kas sastāv no fosfolipīdu monoslāņa, kas ieskauj neitrālu lipīdu kodolu. Precīza informācija par lipīdu pilienu veidošanos joprojām tiek apspriesta; tomēr tagad ir zināms, ka ER veidojas lipīdu pilieni [96–98].

Neitrālie lipīdi pulcējas ER lipīdu divslānī, veidojot lēcu starp iekšējo un ārējo bukletu [97], pirms tie nonāk citoplazmā [99]. Augos ir arī ierosināts, ka lipīdu pilieni veidojas specializētos ER apakšdomēnos [100]. es

Papildus tam, ka lipīdu pilieni veidojas ER, tie var atkārtoti saskarties ar ER, tiklīdz tie ir izkrituši [101]. Tiek piedāvāti izveidotie ER–lipīdu pilienu membrānas tilti, lai atvieglotu lipīdu metabolizējošo enzīmu apmaiņu, bez kuriem neveidojas lieli lipīdu pilieni [102–104].

Pārregulētas lipīdu metabolisma iekārtas atklāšana cauruļveida ER, īpaši MCS ar plazmas membrānu, mitohondrijiem un lipīdu pilieniem, liecina, ka šie apakšdomēni arī piedalās lipīdu metabolismā [7,89–92,94,95].

For more information:1950477648nn@gmail.com