Cistatīna C pārākums pār kreatinīnu, lai agrīni diagnosticētu akūtu nieru bojājumu bērnu akūtas limfoblastiskās leikēmijas/limfoblastiskās limfomas gadījumā

Kontaktpersona: emily.li@wecistanche.com

Takashi Yamazoe u.c

Precīza sastopamībaakūts nieru bojājums (AKI)Ķīmijterapijas laikā akūtas limfoblastiskās leikēmijas (ALL)/limfoblastiskās limfomas (LBL) gadījumā nav zināms. Turklāt bērnu vēža izdzīvojušajiem ir hroniskas AKI risksnieresslimībapāreja. Tādējādi AKI agrīnai diagnostikai ir izšķiroša nozīme. Šī pētījuma mērķis bija noskaidrot AKI sastopamību pacientiem, kuriem tiek veikta ķīmijterapija bērnu ALL/LBL ārstēšanai, un salīdzināt uz seruma cistatīna C (CysC) un kreatinīna (Cr) balstīta aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma (eGFR) kā diagnostikas pasākumu lietderību. Retrospektīvi tika analizēti dati par 16 pacientiem ar ALL/LBL, kuri tika ārstēti ar 75 ķīmijterapijas kursiem. Uz CysC un Cr balstītais eGFR tika mērīts pirms terapijas un trīs reizes nedēļā tās laikā. Lai aprēķinātu eGFR, tika izmantots japāņu bērnu vienādojums. AKI tika diagnosticēts, kad eGFR samazinājās par vairāk nekā 25 procentiem no augstākās eGFR vērtības, kas iegūta pēdējo 2 nedēļu laikā kopš ķīmijterapijas sākuma. AKI tika novērtēta, pamatojoties uz pediatrijas riska, ievainojumu, neveiksmju, zaudējumu, beigu stadijas nieru slimību skalu. Visiem pacientiem ķīmijterapijas laikā attīstījās AKI; tomēr vairāk nekā 90 procenti gadījumu bija viegli un galu galā izveseļojās. Netika konstatētas būtiskas atšķirības AKI sastopamības biežumā starp CysC un Cr balstītu eGFR (p=0.104). Vidējais laiks līdz AKI diagnozei bija ievērojami īsāks uz CysC balstītā eGFR nekā uz Cr balstītā eGFR (8 pret 17 dienām, p < 0,001).="" šajā="" pētījumā="" visiem="" pacientiem="" ar="" bērnu="" all/lbl="" ārstēšanas="" laikā="" varēja="" attīstīties="" viegls="" aki.="" uz="" cysc="" balstīts="" egfr="" ir="" efektīvāks="" pasākums="" nekā="" uz="" cr="" balstītais="" egfr="" agrīnai="" aki="">

Atslēgas vārdi: akūts nieru bojājums;akūta limfoblastiska leikēmija; ķīmijterapija; kreatinīns; cistatīns C

Ievads

Akūts nieru bojājums (AKI)ir viena no nopietnajām blakusparādībām, kas saistītas ar leikēmijas ārstēšanu, jo tas palielina mirstības līmeni. Pieaugušo leikēmijas (akūtas mieloleikozes un augsta riska mielodisplastiskā sindroma) gadījumā vienai trešdaļai pacientu, kuriem tiek veikta ķīmijterapija, attīstās AKI, un šiem pacientiem mirstības līmenis palielinās piecas reizes (Lahoti et al. 2010). Tomēr gan pieaugušo, gan bērnu akūtās limfoblastiskās leikēmijas (ALL) gadījumā AKI sastopamība ķīmijterapijas laikā nav zināma, izņemot gadījumus, kas saistīti ar audzēja sabrukšanas sindromu vai saistītiem ar specifiskām ķīmijterapijas shēmām, piemēram, metotreksātu (Perazella 1999), cisplatīnu (Pabla un Dong). 2008), un ifosfamīds (Ciarimboli et al. 2011).

AKI ir riska faktors hroniskas slimības turpmākai attīstībainieresslimība(CKD), stāvoklis, kam raksturīgs progresīvs nieru funkcijas zudums. Saskaņā ar iepriekšējiem ziņojumiem no Bērnu vēža apgādnieka zaudējuma pētījuma HNS izplatība svārstās no 2,4 procentiem līdz 32 procentiem starp bērniem, kas izdzīvojuši ar vēzi (Kooijmans et al. 2019). Tādējādi agrīnai AKI diagnostikai un ārstēšanai ALL ķīmijterapijas laikā, kas varētu samazināt AKI-CKD pārejas risku, ir klīniska nozīme.

Lai gan seruma kreatinīnu (Cr) plaši izmanto AKI diagnosticēšanai, to ietekmē vairāki faktori, izņemotnierufunkciju, ieskaitotsekss, vecumu un muskuļu masu (Kellum et al. 2013). Cistatīns C (CysC), ko neietekmē iepriekš minētie faktori (Laterza et al. 2002), varētu būt piemērotāks un jutīgāks, lai novērtētu bērnu nieru darbību (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. al. 2017).

Šajā pētījumā mūsu mērķis bija noskaidrot AKI sastopamību pediatriskās ALL/limfoblastiskās limfomas (LBL) gadījumā ķīmijterapijas laikā un salīdzināt uz CysC balstīta aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma (eGFR) efektivitāti ar uz Cr balstītu eGFR, diagnosticējot AKI ALL/LBL ārstēšanas laikā.

Cistanche par nieru bojājumu

Materiāli un metodes

Ētikas apstiprinājums un piekrišana dalībai

Visas šajā pētījumā veiktās procedūras bija saskaņā ar institucionālās pētniecības komitejas, kurā tika veikti pētījumi (Kansai Medicīnas universitāte; Nr. 2019288), ētikas standartiem un ar 1964. gada Helsinku deklarāciju un tās vēlākajiem grozījumiem vai salīdzināmiem ētikas standartiem. Autori šajā pētījumā neveica eksperimentus ar dzīvniekiem.

Dalībnieki un paraugu vākšana

Tika iekļauti četrpadsmit ALL pacienti un divi LBL pacienti vecumā no 2-18 gadiem, kuri tika ārstēti Kanzai Medicīnas universitātes slimnīcas Pediatrijas nodaļā no 2016. gada februāra līdz 2020. gada jūlijam. Diagnozes laikā nevienam dalībniekam nebija paaugstināts Cr vai CysC audzēja līzes sindroma vai blastu infiltrācijas dēļ. Pacienti kopumā saņēma 75 ķīmijterapijas kursus. CysC un Cr līmenis serumā tika mērīts, lai aprēķinātu eGFR (attiecīgi uz CysC balstītu eGFR un uz Cr balstītu eGFR) (Uemura et al. 2014a, b) pirms un trīs reizes nedēļā katra ķīmijterapijas kursa laikā. Bija 14 ievadīšanas kursi, 12 agrīnās konsolidācijas kursi, 25 konsolidācijas kursi un 24 atkārtotas ievadīšanas kursi (1. tabula). Šīs ķīmijterapijas ietvēra ciklofosfamīdu, citarabīnu, dasatinibu, daunorubicīnu, doksorubicīnu, etopozīdu, ifosfamīdu, L-asparagināzi, merkaptopurīnu, metotreksātu, pirarubicīnu, vinkristīnu un vindesīnu. Pacienti tika ārstēti saskaņā ar Japānas bērnu leikēmijas / limfomas pētījuma grupas protokolu.

AKI novērtējums

AKI tika diagnosticēts, kad eGFR samazinājās par 25 procentiem vai vairāk no augstākās eGFR vērtības, kas iegūta pēdējo 2 nedēļu laikā kopš ķīmijterapijas sākuma. AKI tika vērtēta, pamatojoties uz skalu, kas paredzēta pediatrijas riska, savainojuma, neveiksmes, zaudējuma, beigu stadijas nieru slimības skalai (pRIFLE) (Akcan-Arikan et al. 2007), kā parādīts 2. tabulā, lai gan šajā gadījumā urīna izdalīšanās samazinājums netika piemērots. pētījums. AKI tika diagnosticēts, izmantojot neatkarīgi uz CysC un Cr balstītu eGFR, un diagnozes tika salīdzinātas pēc AKI sastopamības biežuma, smaguma pakāpes un dienām līdz AKI diagnozei no katra ārstēšanas kursa sākuma.

Ilgtermiņa novērošana

Lai novērtētu ilgtermiņa nieru iznākumu, piemēram, HNS attīstību, uz CysC balstīta eGFR tika novērota līdz 2021. gada martam, veicot urīna un asins analīzes. CKD tika novērtēts galvenokārt, izmantojotNieresSlimība: Uzlaboto globālo rezultātu (KDIGO) definīcija: zems eGFR (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2) vai proteīnūrija (olbaltumvielas, kas ir lielākas vai vienādas ar 1 plus pēc urīna mērstieņa) (Nieru slimība: Globālo rezultātu uzlabošana (KDIGO) CKD darba grupa 2013)

Statistikas metodes

Dati par dzimumu, vecumu, leikēmijas veidu, risku, kursu skaitu, ārstēšanas devu un ilgumu tika iegūti no medicīniskajiem dokumentiem. Datu analīzei tika izmantots Manna–Vitnija U tests vai hī kvadrāta tests, un p < 0.05="" tika="" uzskatīts="" par="" nozīmīgu.="" lai="" pārbaudītu="" rezultātus,="" tika="" veikta="" post="" hoc="" jaudas="" analīze="" ar="" nozīmīguma="" līmeni,="" kas="" iestatīts="" uz="" 0,05,="" izmantojot="" g*power="" versiju="" 3.1.9.4="" (heinriha-heines="" universitāte,="" diseldorfa,="" vācija)="" (faul="" et="" al.="">

1. tabula. Pacienta klīniskais raksturojums un akūtu biežumsnieresievainojums(AKI)

I, indukcija; EK, agrīna konsolidācija; C, konsolidācija; R — atkārtota indukcija; ALL, akūta limfoblastiska leikēmija; Ph, Filadelfijas hromosoma; AKI, akūtsnieresievainojums; ĶMI, ķermeņa masas indekss; Cr, kreatinīns; CysC, cistatīns C; IQR, interkvartila diapazons; LBL, limfoblastiskā limfoma. *AKI epizožu skaits, ko diagnosticē uz CysC balstīta eGFR; †To AKI epizožu skaits, kuras diagnosticētas ar Cr balstītu eGFR; ‡AKI epizožu skaits, ko diagnosticēja gan uz CysC balstīta eGFR, gan uz Cr balstīta eGFR.

2. tabula. Pediatriskā riska, ievainojumu, neveiksmju, zaudējumu, beigu stadijas nieru slimības skalas (pRIFLE) klasifikācija

eGFR, aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums. Adaptēts no "Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modified RIFLE kritēriji kritiski slimiem bērniem ar akūtunieresievainojums. Kidney Int., 71, 1028-1035." ar Starptautiskās nefroloģijas biedrības atļauju

Rezultāti

AKI sastopamības biežums un smagums

Mēs pārbaudījām 16 personas, kurām kopumā tika veikti 75 ķīmijterapijas kursi. No tiem 12 bija vīrieši, un vidējais vecums bija 9,4 gadi ar interkvartiļu diapazonu (IQR) no 7,2 līdz 13,1 gadiem. Vidējais augstums bija 132,5 cm (IQR, 117,8–153,4 cm), un vidējais ķermeņa svars bija 28,7 kg (IQR, 19,1–42,4 kg). Ķermeņa masas indekss bija 16,3 (IQR, 15,7 līdz 18,4) kg/m2. Vidējais Z-rezultāts augumam un svaram, pamatojoties uz Japānas augšanas standartiem (Isojima et al. 2{{30}}16), bija −0,3 (IQR, −1.{{36) }} līdz 0.5) un −0,6 (IQR, −1,1 līdz 0,3) (1. tabula).

Kā parādīts 3. tabulā, visiem 16 pacientiem ķīmijterapijas laikā attīstījās AKI (biežums 100 procenti) un galu galā atveseļojās. 75 kursu laikā AKI tika diagnosticēts 58 kursos ar CysC balstītu eGFR (77 procenti: "risks" 72 procenti, "traumas" 4.{21}} procenti, "neveiksme" 1,3 procenti, "zaudējumi" 0 procenti). un 49 kursos, izmantojot uz Cr balstītu eGFR (65 procenti: "risks" 61 procents, "traumas" 2,7 procenti, "neveiksme" 1,3 procenti, "zaudējumi" 0 procenti). AKI tika diagnosticēts 42 kursos gan ar CysC bāzētu eGFR, gan uz Cr balstītu eGFR (56 procenti), lai gan ķīmijterapijas laikā nevienam neattīstījās audzēja līzes sindroms.

Tā kā glikokortikoīdi var ietekmēt CysC līmeni serumā (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), AKI sastopamība, pamatojoties uz CysC balstītu eGFR, tika salīdzināta ar glikokortikoīdu terapijas statusu. Netika konstatētas būtiskas atšķirības AKI sastopamības biežumā: 77,4 procenti ķīmijterapijas laikā ar glikokortikoīdiem un 77,3 procenti ķīmijterapijas laikā bez glikokortikoīdiem. AKI sastopamība pēc ķīmijterapijas kursa veida ir parādīta 4. tabulā. AKI bieži radās konsolidācijas kursos, kas ietvēra metotreksātu. AKI tika atklāts 24 no 25 konsolidācijas kursiem (96 procenti), pamatojoties uz CysC balstītu eGFR, un 22 no 25 konsolidācijas kursiem (88 procenti), pamatojoties uz Cr balstītu eGFR (4. tabula).

23 kursos tika konstatēta neatbilstība attiecībā uz AKI sastopamību, kas diagnosticēta ar CysC balstītu eGFR un uz Cr balstītu eGFR: 7 kursos AKI tika diagnosticēts tikai ar eGFR, kas balstīts uz Cr, savukārt 16 kursos AKI tika diagnosticēts tikai pēc CysC- pamatojoties uz eGFR (3. tabula). Tomēr būtiska atšķirība AKI sastopamības biežumā netika novērota neatkarīgi no tā, vai diagnozei tika izmantots uz CysC balstīts eGFR vai uz Cr balstīts eGFR (p=0.104).

Dienas līdz AKI sākumam

Turklāt 42 kursos, kuros AKI diagnosticēja gan ar CysC, gan uz Cr balstītu eGFR, mēs salīdzinājām dienu skaitu no katra ārstēšanas kursa sākuma līdz AKI diagnozei. Vidējais laiks līdz AKI diagnozei bija ievērojami īsāks uz CysC balstītam eGFR (8 dienas [IQR, 4–21 diena]) nekā uz Cr balstītam eGFR (17 dienas [IQR, 10 līdz 31 diena]), p < 0,001)="" (1.="" att.).="" starp="" 42="" kursiem,="" kuros="" attīstījās="" aki,="" 2="" nedēļu="" laikā="" kopš="" ķīmijterapijas="" sākuma="" bija="" vairākas="" izmaiņas="" uz="" cysc="" un="" cr="" balstītā="" egfr="" samazinājuma="" ātrumā="" (2.="" attēls).="" uz="" cysc="" balstītais="" egfr="" uzrādīja="" agrāku="" samazināšanos="" nekā="" uz="" cr="" balstītais="">

Ilgtermiņa uzraudzība

No 16 pacientiem 13 tika novēroti līdz 2021. gada martam. Trīs pacienti tika zaudēti novērošanai pēc tam, kad viņi pārcēlās uz citu vietu. Novērošanas ilgums pēc atkārtotas indukcijas terapijas bija no 18 līdz 57 mēnešiem (vidēji 29 mēneši; IQR, 18-45 mēneši). Nevienam pacientam nebija nozīmīga proteīnūrija vai uz CysC balstīta eGFR < 90="" ml/min/1,73="">

Cistanche nieru darbībai

Post hoc jaudas analīze

Post hoc jaudas analīze tika veikta, izmantojot G*Power 3.1.9.4 (Heinriha-Heines universitāte, Diseldorfa, Vācija), lai novērtētu primāro laika iznākumu līdz AKI diagnozei (Faul et al. 200 7). Mūsu datu efekta lielums bija {{10}}.609. Kad nozīmīguma līmenis tika iestatīts uz 0,05, jauda bija 0,855, kas bija lielāka par 0,80. Tāpēc analīze apstiprināja, ka izlases lielums bija pietiekami liels statistiskai analīzei (Cohen 1992).

3. tabula. Akūtu biežumsnieresievainojums(AKI) ķīmijterapijas kursu laikā bērnu akūtas limfoblastiskas leikēmijas/limfoblastiskas limfomas (ALL/LBL) gadījumā

AKI, akūtsnieresievainojums; CysC, cistatīns C; Cr, kreatinīns; eGFR, aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums; ESRD, beigu stadijas nieru slimība.

4. tabula. Akūtu biežumsnieresievainojums(AKI) pēc ķīmijterapijas kursa veida un shēmas bērnu akūtās limfoblastiskās leikēmijas/limfoblastiskās limfomas (ALL/LBL) gadījumā.

AKI, akūtsnieresievainojums; CysC, cistatīns C; Cr, kreatinīns; eGFR, aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums; ESRD, beigu stadijas nieru slimība.

1. attēls. Dienu salīdzinājums no ķīmijterapijas sākuma līdz akūta nieru bojājuma (AKI) diagnozei. Vidējais dienu skaits līdz AKI (mazāks vai vienāds ar 25 procentiem samazinājuma uz CysC balstītā eGFR) bija 8 dienas (starpkvartiļu diapazons, 4–21 diena), salīdzinot ar 17 dienām (starpkvartiļu diapazons, 10 līdz 31 dienai) uz Cr balstītā eGFR (p < 0,001).="" horizontālās="" līnijas="" lodziņos="" apzīmē="" vidējās="" vērtības,="" un="" lodziņu="" apakšējais="" un="" augšējais="" laukums="" apzīmē="" attiecīgi="" 25.="" un="" 75.="" procentili.="" vertikālās="" līnijas="" stiepjas="" no="" lodziņa="" līdz="" 5.="" un="" 95.="" procentilei.="">akūts nieru bojājums; Cr, kreatinīns; CysC, cistatīns C; eGFR, aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums.

Diskusija Mūsu pētījums atklāja, ka katrs pacients vismaz vienu reizi piedzīvoja AKI ALL/LBL ārstēšanas laikā un AKI tika diagnosticēts 77 procentos no kopējiem ķīmijterapijas kursiem, izmantojot CysC balstītu eGFR. Pētījumā tika ziņots par 16,2 procentiem sastopamības biežumu 831 pacienta grupā, kas saņēma ķīmijterapiju jaunas akūtas mieloīdo leikēmijas ārstēšanai bērniem (Fisher et al. 2010). Citā ziņojumā tika pierādīts, ka AKI sastopamība ir 39 procenti pētījumā, kurā piedalījās 23 bērni ar norobežotiem audzējiem (McMahon et al. 2018). Cik mums zināms, nevienā pētījumā nav novērtēta AKI sastopamība bērnu ALL / LBL pacientu vidū. Šajā pētījumā AKI sastopamība ķīmijterapijas laikā varētu būt augstāka nekā bērnu onkologu cerības vai citi iepriekš ziņotie saslimstības rādītāji bērnu vēža slimniekiem. Šo AKI sastopamības neatbilstību var izskaidrot ar vairākiem iemesliem. Pirmkārt, bieža nieru darbības novērtēšana pēc bērnu nefrologu ieteikuma, veicot asins analīzes vismaz 3 reizes nedēļā, izraisīja vērīgākus novērojumus, un mēs varējām diagnosticēt pat ļoti vieglu AKI. Otrkārt, iepriekšējos pētījumos ir izmantoti dažādi kritēriji. AKI diagnozei dažos pētījumos ir izmantotas vadlīnijas Nieru slimība: Uzlabot globālos rezultātus (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) vai pRIFLE kritērijus (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015), savukārt citi ir izmantojuši Starptautiskās statistiskās slimību un saistīto veselības problēmu klasifikācijas kodus (Ko et al. 2018). Treškārt, dažādos protokolos izmantotās zāles varēja ietekmēt rezultātus. Ceturtkārt, vairumā pētījumu tika izmantots uz Cr balstīts eGFR, lai novērtētu nieru darbību (McMahon et al. 2018), un uz CysC balstīts eGFR tika izmantots reti (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

Bērnu vēža pacientu diagnostikas un ārstēšanas uzlabojumi ir izraisījuši vēža izdzīvojušo skaita pieaugumu. Tomēr daudziem bērnu vēža slimniekiem vēža ārstēšanas rezultātā rodas veselības problēmas gadus vēlāk. Kooijmans et al. (2019) pārskatīja iepriekšējos pētījumus par nieru disfunkciju bērniem, kas izdzīvojuši ar vēzi. Viņi ziņoja, ka HNS izplatība svārstās no 2,4 procentiem līdz 32 procentiem. Citā pētījumā ziņots, ka 0,5 procentiem no vairāk nekā 10,000 bērnu vēzi izdzīvojušajiem, kuri tika ārstēti 1970. un 1980. gados, 18 gadus pēc sākotnējās vēža diagnozes bija attīstījusies nieru mazspēja vai viņiem bija nepieciešama dialīze. Viņiem bija deviņas reizes lielāks risks nekā viņu brāļiem un māsām bez vēža (Oeffinger et al. 2006). Ķīmijterapijas izraisītu AKI raksturo vairāki patoloģiski stāvokļi, piemēram, podocitopātija, akūts kanāliņu bojājums un kristāliska nefropātija (Perazella 2012). Lai gan AKI atveseļošanās, nepareiza labošana un atkārtotas traumas vairumā gadījumu var izraisīt tubulointersticiālu fibrozi un glomerulosklerozi, kas izraisa CKD (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), mūsu atklājumi liecina, ka onkologi, iespējams, nav ņēmuši vērā vieglas AKI. Vēža pacienti parasti iziet vairākus ķīmijterapijas kursus, kas var izraisīt atkārtotus nieru bojājumus un palielināt HNS risku. Tāpēc onkologiem kopā ar nefrologiem ķīmijterapijas laikā rūpīgi jāatklāj pat viegls AKI.

Cistanche var uzlabot nieru darbību

Šajā pētījumā 75 kursu laikā AKI tika diagnosticēts 58 kursos ar CysC balstītu eGFR (77 procenti) un 49 kursos ar uz Cr balstītu eGFR (65 procenti). No šiem gadījumiem AKI diagnoze uzrādīja labu vienošanos, izmantojot divus novērtēšanas pasākumus 42 kursos. Turpretim 23 kursos bija pretrunas AKI sastopamības biežumā, ko diagnosticēja uz CysC balstīta eGFR un uz Cr balstīta eGFR, lai gan netika konstatēta būtiska atšķirība AKI sastopamības biežumā neatkarīgi no tā, vai uz CysC balstīta eGFR vai uz Cr balstīta eGFR tika izmantots diagnostikai (p=0.104). Mēs ierosinām šādus mehānismus, kas veicina šo neatbilstību. No septiņiem kursiem, kuriem AKI diagnosticēta tikai ar Cr balstītu eGFR, seši pacienti (86 procenti) saņēma asparagināzi tieši pirms AKI attīstības. Tā kā asparagināze var pazemināt CysC līmeni serumā, nomācot trijodtironīna līmeni asinīs, kas veicina CysC sekrēciju no gludajiem muskuļiem, pārveidojot augšanas faktoru-beta 1, AKI, kas novērtēts, izmantojot CysC balstītu eGFR, var tikt ignorēts, jo pacientiem, kuri saņem asparagināzi, samazinās CysC līmenis serumā ( Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). Tikmēr no 16 kursiem, kuriem diagnosticēta AKI, izmantojot tikai uz CysC balstītu eGFR, lielākajai daļai bija negatīvs ķermeņa svara Z rādītājs, kas liecina, ka viņiem bija samazināta muskuļu masa. Tā kā seruma Cr līmeni lielā mērā ietekmē muskuļu masa, tas varēja izraisīt viltus negatīvus rezultātus AKI diagnostikā, pamatojoties uz Cr balstītu eGFR. Būtībā Rayar et al. (2013) ziņoja, ka bērniem ar ALL bija mazāka skeleta muskuļu masa (vidējais Z rādītājs –0, 18) nekā veseliem bērniem diagnozes laikā.

2. attēls. Uz CysC balstīta eGFR un uz Cr balstīta eGFR samazināšanās ātrums ķīmijterapijas kursu laikā ar akūtu nieru bojājumu (AKI). Parādīts uz CysC balstītas eGFR (nepārtraukta līnija) un uz Cr balstītas eGFR (pārtraukta līnija) vidējais samazinājuma rādītājs kopš ķīmijterapijas sākuma starp 42 kursiem ar AKI. Horizontālās līnijas lodziņos apzīmē vidējās vērtības, un lodziņu apakšējais un augšējais laukums apzīmē attiecīgi 25. un 75. procentili. Vertikālās līnijas stiepjas no lodziņa līdz 5. un 95. procentilei. AKI,akūts nieru bojājums; Cr, kreatinīns; CysC, cistatīns C; eGFR, aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums.

Serumu Cr parasti izmanto AKI diagnostikā un nieru darbības uzraudzībā. Tomēr tā līmenis var nemainīties, kamēr nav zaudēti aptuveni 50 procenti nieru funkcijas (Nguyen un Devarajan 2008). CysC ir zemas molekulmasas proteīns, ko pastāvīgi ražo un izdala kodola šūnas visā ķermenī. To brīvi filtrē glomeruls, un to pilnībā reabsorbē un metabolizē nieru proksimālie kanāliņi; tai ir apgriezta korelācija ar GFR, ko mēra, izmantojot radioizotopus (Coll et al. 2000). Šo bioloģisko īpašību dēļ CysC varētu būt piemērotāks nieru darbības novērtēšanai bērniem (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. 2017). Nesenā metaanalīze parādīja CysC pārākumu pār Cr AKI diagnostikā (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), kas ir piemērota alternatīva tradicionālajiem diagnostikas pasākumiem nefroloģijā. Tomēr glikokortikoīdu ievadīšana pieaugušiem pacientiem ar astmu un norobežotiem audzējiem var paaugstināt CysC līmeni serumā neatkarīgi no nieru darbības, lai gan precīzs mehānisms joprojām nav zināms (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Tas var izraisīt kļūdaini palielinātu AKI sastopamību, ja to novērtē ar CysC balstītu eGFR. Turpretim pastāv strīdi par to, vai glikokortikoīdi ietekmē CysC līmeni serumā bērniem (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Tāpēc šajā pētījumā AKI sastopamība tika salīdzināta atsevišķi pēc glikokortikoīdu terapijas statusa. Rezultāti neuzrādīja būtisku atšķirību starp abiem režīmiem AKI ziņā: pirmais bija 77,4 procenti, bet otrais bija 77,3 procenti (3. tabula). Turklāt sērijveida izmaiņas uz CysC balstītā eGFR samazinājuma ātrumā 42 AKI kursos, kas ietvēra 28 kursus ar glikokortikoīdiem, liecināja par nieru darbības uzlabošanos 12 dienu laikā, neskatoties uz nepārtrauktu glikokortikoīdu ievadīšanu 2 nedēļu laikā. Kopumā mēs uzskatām, ka glikokortikoīdiem ir niecīga ietekme uz CysC līmeni serumā un uz CysC balstītu eGFR un ka mūsu pētījuma rezultāti liecina, ka uz CysC balstīta eGFR ir jutīgāka nekā uz Cr balstīta eGFR, lai novērtētu nieru darbību pacientiem ar ALL/ LBL. Mēs arī salīdzinājām AKI sastopamību pēc ķīmijterapijas kursa veida. AKI bieži radās konsolidācijas kursu laikā, iespējams, lielas metotreksāta devas lietošanas dēļ. Lai gan tas nebija statistiski nozīmīgs, visos četros kursu veidos AKI tika atklāts biežāk, ja to definēja, izmantojot uz CysC balstītu eGFR, salīdzinot ar uz Cr balstītu eGFR, kas parāda uz CysC balstīta eGFR lietderību AKI diagnosticēšanā ķīmijterapijas laikā.

Lai gan gan uz CysC, gan uz Cr balstītam eGFR ir priekšrocības un trūkumi, mēs atklājām noteiktus ieguvumus uz CysC balstītam eGFR salīdzinājumā ar uz Cr balstītu eGFR, lai agrīni diagnosticētu AKI bērniem ar ALL/LBL, kuriem tiek veikta ķīmijterapija. AKI noteikšana agrīnā stadijā ļautu veikt atbilstošus aizsardzības pasākumus, lai novērstu turpmākus nieru bojājumus. Iespējamās profilaktiskās terapijas iespējas, tostarp zāļu devas samazināšana, hidratācija, diurētisko līdzekļu (Horie et al. 2018) un citu nieru aizsarglīdzekļu ievadīšana, var veicināt turpmākas HNS profilaksi. Šajā pētījumā mēs novērojām pacientus vidēji 29 mēnešus pēc atkārtotas ievadīšanas kursiem, lai apstiprinātu HNS attīstību; nevienam pacientam nebija pazemināts eGFR. Tā kā pacientiem, kuriem ir AKI, nākotnē ir HNS risks, mēs turpināsim turpmāku uzraudzību.

Šim pētījumam ir daži ierobežojumi, kas jāņem vērā. Pirmkārt, tā kā visi pētījuma pacienti atveseļojās dabiski, netika veikta iejaukšanās, lai risinātu AKI. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu, vai atveseļošanos var paātrināt ar iejaukšanās pasākumiem, piemēram, pretvēža līdzekļu devas samazināšanu, liela apjoma šķidruma infūziju vai sārmināšanu. Turklāt ir nepieciešami turpmāki perspektīvi pētījumi, lai noteiktu, vai agrīna iejaukšanās var samazināt HNS attīstības risku. Otrkārt, zālēm no iepriekšējiem ārstēšanas kursiem var būt atlikušā ietekme uz nākamajiem kursiem. Tomēr, tā kā vidējā uz CysC balstītā eGFR katra ārstēšanas kursa sākumā bija 160 (IQR, 135–181), mēs uzskatām, ka šī iespēja ir diezgan zema. Treškārt, izlases lielums bija mazs. Tomēr izlases lielums bija pietiekams, lai novērtētu primāro laika iznākumu līdz AKI diagnozei. Efekta lielums mūsu pētījumā bija 0, 609, kas ir pietiekams neparametriskiem datiem. Nelielais izlases lielums ierobežoja turpmākus detalizētus pētījumus par atsevišķu ārstēšanas protokolu vai zāļu ietekmi. Ir nepieciešami sīkāki pētījumi ar vairāk pacientu.

Noslēgumā jāsaka, ka mūsu pētījuma rezultāti atklāja divus svarīgus aspektus, kas saistīti ar AKI pacientiem, kuriem tiek veikta ķīmijterapija bērnu ALL/LBL ārstēšanai. Pirmkārt, mēs parādījām augstu AKI sastopamības iespējamību pacientiem. Lai gan ķīmijterapijas laikā, izmantojot dažas specifiskas zāles, nefrotoksicitāte ir labi zināma, nevienā pašreizējā ziņojumā nav novērtēta nefrotoksicitāte, ko izraisa ALL/LBL ārstēšana bērniem. Bieži novērojumi ļāva mums atklāt pat vieglu AKI. Otrkārt, uz CysC balstīta eGFR ļāva agrāk diagnosticēt AKI nekā uz Cr balstīta eGFR. Tāpēc, ņemot vērā uz CysC balstīta eGFR un uz Cr balstīta eGFR priekšrocības un trūkumus, diagnosticējot bērnības AKI ķīmijterapijas laikā, mēs ierosinām biežu nieru funkcijas novērtēšanu ar abiem pasākumiem.

Cistanche var tonizēt nieres

Pateicības

Mēs vēlamies pateikties Editage (https://www.editage.com) par rediģēšanu angļu valodā.

Autora ieguldījums

SA, ST un KK izstrādāja pētījumu; TY, SA un YA savāktie dati; TY, SA, YA un SY analizētie dati; TY, SA, MR un YA uzrakstīja manuskriptu; un SY, TO, TK un ST sniedza tehnisko atbalstu un kritiski pārskatīja manuskriptu. KK uzraudzīja visu studiju procesu. Visi autori izlasīja un apstiprināja galīgo manuskriptu.

Interešu konflikts

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modified RIFLE kritēriji kritiski slimiem bērniem ar akūtu nieru bojājumu. Kidney Int, 71, 1028-1035.

Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Kortikosteroīdu diferenciālā ietekme uz cistatīna C līmeni serumā trombocitopēniskās purpuras un leikēmijas gadījumā. Pathol. Oncol. Rez., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII darba grupa (2016) Progresēšana pēc AKI: izpratne par nepareizi adaptīviem labošanas procesiem, lai prognozētu un noteiktu terapeitisko ārstēšanu. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697.

Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promotera izraisīts, deksametazona izraisīts cistatīna C ražošanas pieaugums HeLa šūnās. Scand. Dž.Klins. Lab. Invest., 55, 617-623.

Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Kortikosteroīdu terapijas ietekme uz nieru darbības zemas molekulmasas olbaltumvielu marķieriem. Clin. Chem., 53, 2219-2221.

Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Kortikosteroīdu terapijas ietekme uz cistatīna C un beta2-mikroglobulīna koncentrāciju serumā. Clin. Chem., 48, 1123-1126.

Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S., Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta , R. & Schlatter, E. (2011) Jaunas norādes par nefrotoksicitāti, ko izraisa ifosfamīds: preferenciāla nieru uzņemšana caur cilvēka organisko katjonu transporteri 2. Mol. Pharm., 8, 270-279.

Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Cistatīna C līmenis serumā, spēcīgs cisteīna proteināžu inhibitors, ir paaugstināts astmas slimniekiem. Clin. Čim. Acta, 300, 83-95.

Cohen, J. (1992) A power primer. Psychol. Bull., 112, 155-159. Coll, E., Botey, A., Alvarez, L., Poch, E., Quinto, L., Saurina, A., Vera, M., Piera, C. & Darnell, A. (2000) Serum cystatin C kā jauns marķieris glomerulārās filtrācijas ātruma neinvazīvai novērtēšanai un kā agrīnas nieru darbības traucējumu marķieris. Am. J. Kidney Dis., 36, 29-34.

Faul, F., Erdfelder, E., Lang, AG & Buchner, A. (2007) G*Power 3: elastīga statistiskās jaudas analīzes programma sociālajām, uzvedības un biomedicīnas zinātnēm. Behav. Res. Methods, 39, 175-191.

Ferster, A., Glinoer, D., Van Vliet, G. & Otten, J. (1992) Vairogdziedzera funkcija L-asparagināzes terapijas laikā bērniem ar akūtu limfoblastisku leikēmiju: atšķirība starp indukciju un vēlu intensifikāciju. Am. J. Pediatr. Hematols. Oncol., 14, 192-196.

Fisher, BT, Zaoutis, TE, Leckerman, KH, Localio, R. & Aplenc, R. (2010) Nieru mazspējas riska faktori pediatriskiem pacientiem ar akūtu mieloleikozi: retrospektīvs kohortas pētījums. Pediatr. Asins vēzis, 55, 655-661.

Foster, J., Reisman, W., Lepage, N. & Filler, G. (2006) Bieži lietoto zāļu ietekme uz cistatīna C atvasinātās glomerulārās filtrācijas ātruma precizitāti. Pediatr. Nephrol., 21, 235-238.

Horie, S., Oya, M., Nangaku, M., Yasuda, Y., Komatsu, Y., Yanagita, M., Kitagawa, Y., Kuwano, H., Nishiyama, H., Ishioka, C., Takaishi, H., Shimodaira, H., Mogi, A., Ando, ​​Y., Matsumoto, K., et al. (2018) Vadlīnijas nieru bojājumu ārstēšanai vēža ķīmijterapijas laikā 2016. Clin. Exp. Nephrol., 22, 210-244.

Isojima, T., Kato, N., Ito, Y., Kanzaki, S. & Murata, M. (2016) Growth standard charts for Japanese children with mean and standard deviation (SD) values ​​based on the year 2000 national survey. Clin. Pediatr. Endocrinol., 25, 71-76.

Kellum, JA & Lameire, N.; KDIGO AKI vadlīniju darba grupa (2013) Akūtu nieru bojājumu diagnostika, novērtēšana un pārvaldība: KDIGO kopsavilkums (1. daļa). Krit. Aprūpe, 17, 204.

Nieru slimība: globālo rezultātu uzlabošana (KDIGO) CKD darba grupa (2013) KDIGO 2012. gada klīniskās prakses vadlīnijas hroniskas nieru slimības novērtēšanai un pārvaldībai. Nieres Inter. Pielikums, 3, 1-150.

Ko, S., Venkatesan, S., Nand, K., Levidiotis, V., Nelson, C. & Janus, E. (2018) Starptautiskā slimību un saistīto veselības problēmu statistiskā klasifikācija kodēšana nepietiekami novērtē akūtu nieru incidenci un prevalenci. traumas un hroniskas nieru slimības vispārējās medicīnas pacientiem. Intern. Med. J., 48, 310-315.

Kooijmans, EC, Bokenkamp, ​​A., Tjahjadi, NS, Tettero, JM, van Dulmen-den Broeder, E., van der Pal, HJ & Veening, MA (2019) Agrīna un vēlīna nevēlama nieru iedarbība pēc potenciāli nefrotoksiskas ārstēšanas bērnībā vēzis. Cochrane datu bāzes sistēma. Rev., 3, CD008944.

Kotajima, N., Yanagawa, Y., Aoki, T., Tsunekawa, K., Morimura, T., Ogiwara, T., Nara, M. & Murakami, M. (2010) Vairogdziedzera hormonu ietekme un transformējošais augšanas faktors -beta1 uz cistatīna C koncentrāciju. J. Int. Med. Rez., 38, 1365-1373. Lahoti, A., Kantarjian, H., Salahudeen, AK, Ravandi, F., Cortes, JE, Faderl, S., O'Brien, S., Wierda, W. & Mattiuzzi, GN (2010) Prognozētāji un rezultāti akūts nieru bojājums pacientiem ar akūtu mieloleikozi vai augsta riska mielodisplastisko sindromu. Vēzis, 116, 4063-4068.

Lankisch, P., Wessalowski, R., Maisonneuve, P., Haghgu, M., Hermsen, D. & Kramm, CM (2006) Cistatīns C serumā ir piemērots marķieris ikdienas nieru darbības uzraudzībai bērniem ar vēzi, jo īpaši ļoti jaunā vecumā. Pediatr. Asins vēzis, 46, 767-772.

Laterza, OF, Price, CP un Scott, MG (2002) Cistatīns C: uzlabots glomerulārās filtrācijas ātruma novērtējums? Clin. Chem., 48, 699-707. Manetti, L., Genovesi, M., Pardini, E., Grasso, L., Lupi, I., Linda Morselli, L., Pellegrini, G. & Martino, E. (2005) Early effects of methylprednisolone infusion on serum cistatīns C pacientiem ar smagu Greivsa oftalmopātiju. Clin. Čim. Acta, 356, 227-228.

McMahon, KR, Harel-Sterling, M., Pizzi, M., Huynh, L., Hessey, E. & Zappitelli, M. (2018) Ilgtermiņa nieru novērošana bērniem, kuri ārstēti ar cisplatīnu, karboplatīnu vai ifosfamīdu : izmēģinājuma pētījums. Pediatr. Nephrol., 33, 2311-2320.

Meersch, M., Schmidt, C., Hoffmeier, A., Van Aken, H., Wempe, C., Gerss, J. & Zarbock, A. (2017) Prevention of cardiac surgery associated AKI by implementing the KDIGO Guidelines augsta riska pacientiem, kas identificēti ar biomarķieriem: PrevAKI randomizēts kontrolēts pētījums. Intensive Care Med., 43, 1551-1561.

Nakamura, N., Watanabe, H., Okamura, K. & Kagami, S. (2018) Nieru funkcijas novērtējums japāņu bērniem ar ļaundabīgiem audzējiem, izmantojot seruma cistatīnu CJ Med. Invest., 65, 231-235.

Nakhjavan-Shahraki, B., Yousefifard, M., Ataei, N., Baikpour, M., Ataei, F., Bazargani, B., Abbasi, A., Ghelichkhani, P., Javidilarijani, F. & Hosseini, M. (2017) Cistatīna C precizitāte, prognozējot akūtu nieru bojājumu bērniem; seruma vai urīna līmenis: kurš no tiem darbojas labāk? Sistemātisks pārskats un metaanalīze. BMC Nephrol., 18, 120.

Nguyen, MT & Devarajan, P. (2008) Biomarķieri akūtu nieru bojājumu agrīnai noteikšanai. Pediatr. Nephrol., 23, 2151- 2157.

Oeffinger, KC, Mertens, AC, Sklar, CA, Kawashima, T., Hudson, MM, Meadows, AT, Friedman, DL, Marina, N., Hobijs, V., Kadans-Lottiks, NS, Schwartz, CL, Leisenring , W. & Robison, LL; Bērnu vēža apgādnieka zaudējuma pētījumu grupa (2006) Hroniski veselības stāvokļi pieaugušajiem, kas izdzīvojuši no bērnu vēža. N. Engl. J. Med., 355, 1572-1582.

Pabla, N. & Dong, Z. (2008) Cisplatīna nefrotoksicitāte: mehānismi un renoprotektīvas stratēģijas. Kidney Int., 73, 994-1007.

Perazella, MA (1999) Kristālu izraisīta akūta nieru mazspēja. Am. J. Med., 106, 459-465. Perazella, MA (2012) Onkonefroloģija: ķīmijterapijas līdzekļu nieru toksicitāte. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 7, 1713- 1721.

Rayar, M., Webber, CE, Nayiager, T., Sala, A. & Barr, RD (2013) Sarkopēnija bērniem ar akūtu limfoblastisku leikēmiju. J. Pediatr. Hematols. Oncol., 35, 98-102.

Sethi, SK, Kumar, M., Sharma, R., Bazaz, S. & Kher, V. (2015) Akūts nieru bojājums bērniem pēc kardiopulmonālā šuntēšanas: riska faktori un iznākums. Indijas Pediatr., 52, 223-226.

Slort, PR, Ozden, N., Pape, L., Offner, G., Tromp, WF, Wilhelm, AJ & Bokenkamp, ​​A. (2012) Cistatīna C un kreatinīna salīdzināšana pediatriskās akūtas nieru allotransplantāta disfunkcijas diagnostikā. Pediatr. Nephrol., 27, 843-849.

Sutherland, SM, Byrnes, JJ, Kothari, M., Longhurst, CA, Dutta, S., Garcia, P. & Goldstein, SL (2015) AKI hospitalizētiem bērniem: pRIFLE, AKIN un KDIGO definīciju salīdzināšana. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 10, 554-561.

Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. & Honda, M. ( 2014a) Uz kreatinīnu balstīts vienādojums, lai novērtētu glomerulārās filtrācijas ātrumu japāņu bērniem un pusaudžiem ar hronisku nieru slimību. Clin. Exp. Nephrol., 18, 626-633.

Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. & Honda, M. ( 2014b) Cistatīna C vienādojums, lai novērtētu glomerulārās filtrācijas ātrumu japāņu bērniem un pusaudžiem. Clin. Exp. Nephrol., 18, 718-725.

Venkatachalam, MA, Weinberg, JM, Kriz, W. & Bidani, AK (2015) Neveiksmīga kanāliņu atveseļošanās, AKI-CKD pāreja un nieru slimības progresēšana. J. Am. Soc. Nephrol., 26, 1765- 1776.

Yong, Z., Pei, X., Zhu, B., Yuan, H. & Zhao, W. (2017) Cistatīna C seruma paredzamā vērtība akūtu nieru bojājumu gadījumā pieaugušajiem: perspektīvo kohortas pētījumu metaanalīze. Sci. Rep., 7, 41012.