Lipīdi un lipīdu pilieni, viens no vainīgajiem, kas izraisa CKD, kā tos noķert?

Iepriekšējie pētījumi liecina, ka tubulointersticiāla fibroze ir galvenais hroniskas nieru slimības (CKD) progresēšanas un nieru mazspējas patoloģiskais mehānisms. Tomēr esošie pētījumi ir atklājuši, ka podocītu nāve un funkciju zudums arī nav atdalāmi no HNS progresēšanas. Šīs patoloģijas ir saistītas ar diabētu un hipertensiju, bet ietver arī aizmirsto tauku uzkrāšanās mehānismu nieru parenhīmā un lipīdu pilienu (LD) parādīšanos nieru šūnās.

Noklikšķiniet uz cistanche tubulosa ekstrakta nieru slimībām

2023. gada 23. jūlijā Nature Reviews Nephrology publicēja pārskatu no Amerikas Savienotajām Valstīm. Šajā pārskatā sniegts detalizēts skaidrojums par lipīdu uzkrāšanos, cirkulējošiem lipīdiem un nieru bojājumiem no LD, kā arī noskaidrota lipīdu un dažādu nieru slimību saistība, kā arī atbilstošās ārstēšanas metodes.

Lipīdu patofizioloģiskie mehānismi

01 Fizioloģiskais mehānisms

Nierēm ir liels enerģijas pieprasījums, un nav tabu par enerģijas avotu. Gan glikoze (cukurs asinīs), gan lipīdi var būt enerģijas avots nierēm. Triglicerīdi tiek pārveidoti par taukskābēm ar lipolīzi, kas savukārt rada brīvās taukskābes un ketonķermeņus. Kad cukura līmenis asinīs ir zems, acetilkoenzīma katalīzes rezultātā ketonu ķermeņi tiks tālāk sadalīti adenozīna trifosfātā (ATP). Šo soli sauc par mitohondriju taukskābju oksidāciju (FAO); ja cukura līmenis asinīs ir augsts, ketonu ķermeņi tiks pārveidoti par triglicerīdiem un uzglabāti LD (attēls 1 - normālu nieru šūnu mitohondriji). Īsāk sakot, lipīdi ir enerģijas piedeva nierēm, kas var efektīvi atvieglot nepietiekamas enerģijas piegādes nierēm problēmu, kad cukura līmenis asinīs ir zems.

1. attēls Lipīdu izmantošana nieru mitohondrijās veselos vai CKD stāvokļos

Piezīmes: zils ir veselīgu nieru šūnu mitohondriji; sarkans ir nieru šūnu mitohondriji slimā stāvoklī.

02 Trīs galvenie patoloģiskie mehānismi

① Cirkulējošie lipīdi un lipīdu pilieni

Agrīna CKD iezīme ir patoloģiska lipīdu vielmaiņa, kuras galvenā iezīme ir augsts triglicerīdu līmenis. Turklāt daudzi pētījumi ir apstiprinājuši, ka citiem cirkulējošiem lipīdiem ir augsta mijiedarbības pakāpe ar nierēm, zema blīvuma lipoproteīni (ZBL), augsta blīvuma lipoproteīni (ABL) var ietekmēt renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, pro-iekaisuma citokīni. , insulīna signalizācija un adipokīni. Iepriekš minētie signāli ir cieši saistīti ar diabētisku nieru slimību (DKD), fokālo segmentālo glomerulosklerozi (FSGS), nefrotisko sindromu un Alporta sindromu.

Šūnu līmenī cirkulējošo triglicerīdu un brīvo taukskābju (FFA) pārpalikuma dēļ nieru šūnām ir arī palielināta FFA uzņemšana, izmantojot taukskābes saistošos proteīnus (FABP). Šajā gadījumā, pirmkārt, palielināsies LD, kas izraisīs lipotoksicitāti nieru šūnām; otrkārt, mitohondriji uzņems vairāk FFA, kas var izraisīt ar FAO saistīto gēnu inhibīciju, kas novedīs pie ATP ražošanas samazināšanās un galu galā mitohondriju mazspējas. Funkciju/funkciju traucējumi, nespēj normāli piegādāt enerģiju nieru šūnām; visbeidzot, FAO inhibīcija novedīs pie mitohondriju DNS (mtDNS) nestabilitātes, kas noplūst citoplazmā, tādējādi veicinot iekaisuma rašanos. Iepriekš minētais mehānisms ir viens no svarīgākajiem HNS rašanās iemesliem (attēls 1-nieru mitohondriji slimības stāvoklī).

②Tauki ap nierēm un sinusu

Cilvēkiem ar aptaukošanos vai ilgstošu patoloģisku lipīdu metabolismu pārmērīgas tauku uzkrāšanās risks perirenālajā un nieru sinusā ir lielāks. Vairāki pierādījumi liecina, ka pārmērīgs perirenālais un nieru sinusa tauku daudzums var ietekmēt arī pacienta nieru endokrīnās, imūnās un vazokonstriktīvās funkcijas, tādējādi izraisot CKD (2. attēls).

2. attēls Perirenālo un sinusa tauku ietekme uz nierēm

Piezīmes: Iepriekš minētie tauki ietekmēs normālu nieru endokrīno regulējumu, parakrīno regulējumu un autokrīno regulējumu, kā arī perivaskulāro relaksācijas faktoru, vazokonstrikcijas faktoru, imūno regulējošo faktoru un citokīnu izdalīšanos.

Klīniskie dati liecina, ka perirenālie un sinusa tauki un pat taukaudi nieru parenhīmā ir saistīti ar HNS. Perirenālo tauku daudzums negatīvi korelēja ar pacientu eGFR līmeni un korelēja ar mikroalbuminūriju. Liels skaits pētījumu ir apstiprinājuši, ka nieru sinuss un nieru parenhīmas tauki ir riska faktori HNS attīstībai diabēta pacientiem. Pacientiem, kuriem nav HNS, nieru sinusa tauki ir saistīti ar nieru fibroblastu augšanas faktora 21 (FGF-21) ekspresiju, kas ir viena no nieru bojājuma pazīmēm.

③ Holesterīna nelīdzsvarotības ietekme uz nierēm

Normāliem cilvēkiem sterīnu regulētie saistošie proteīni 1 (SREBP1) un 2 (SREBP2) tiek transportēti no endoplazmatiskā tīkla uz Golgi aparātu, kur tie tiek šķelti un pēc tam transportēti uz kodolu, lai uzsāktu holesterīna sintēzi. Tikko sintezētais holesterīns tiek pārveidots par esterificētu holesterīnu (CE) ar sterīna O-aciltransferāzes 1 (SOAT1) palīdzību vai tiek transportēts ārpus plazmas membrānas ar ATP saistošo kasešu transportētāju A1 (ABCA1) un G apakšgrupas locekli 1 (ABCG1). Galu galā ZBL un ABL veidojas asinīs. ZBL un ABL asinīs saistās ar PCSK9 uz šūnu membrānas un regulē intracelulārā holesterīna veidošanos (3. attēls).

3. attēls Veselu cilvēku nieru šūnu holesterīna metabolisma mehānisms

Tomēr HNS pacientiem PPAR saimes galvenie regulatori PPAR- un PGC-1 ir pazemināti regulēti un samazina ar FAO saistīto gēnu ekspresiju, kā rezultātā aknu X receptori (LXR) un Farnesoid X receptori tiek samazināti. pacientu aknas. (FXR) tiek regulēts, lai ražotu vairāk holesterīna. Paaugstināts holesterīna līmenis palielina brīvā holesterīna līmeni un uzkrājas kā LD nieru šūnās. Tajā pašā laikā samazinātas ABCA1 un ABCG1 ekspresijas dēļ šūnas neizvadītu lieko holesterīnu, kā rezultātā šūnas būtu hiperholesterolētas. Hiperholesterolācija ir toksiska šūnām un izraisa apoptozi (4. attēls). Pētījumi ir parādījuši, ka pārmērīgs holesterīna līmenis galvenokārt izraisīs podocītu apoptozi, izraisot virkni nieru slimību.

4. attēls Holesterīna metabolisma mehānisms nieru šūnās pacientiem ar nieru slimību

Lipīdu saistība ar dažādām nieru slimībām

Lai gan tradicionālais riska faktors un bieži sastopama nieru slimību blakusslimība ir lipīdu metabolisma traucējumi, kas klīniski izpaužas kā dislipidēmija, piemēram, paaugstināts triglicerīdu līmenis. Tomēr ārstiem ir jāsaprot, ka dažādi nieru slimību cēloņi izraisa dažādus dislipidēmijas mehānismus. Ja jūs varat novērst cēloni, jūs varat iegūt divreiz labāku rezultātu ar pusi pūles. Pašlaik eksperti iedala nieru slimības divās kategorijās, lai atvieglotu ārstiem to ārstēšanu.

01 Diabētiskā nefropātija

Cukura diabētu raksturo paaugstināts cukura līmenis asinīs, kas palielina tauku uzkrāšanos nierēs, saindē nieru šūnas un izraisa apoptozi. Tādēļ DKD pacientiem galvenais ārstēšanas plāns cēloņa novēršanai ir hipoglikēmija un glikozes līmeņa kontrole.

02 Glomerulārā slimība

Glomerulārā slimība izraisa glomerulu iekaisumu, kas var izraisīt patoloģisku lipīdu metabolismu. Saistītajos pētījumos par cilvēka podocītiem APOL1 funkcija un lokalizācija normālu cilvēku podocītos ir normāla, kas var normāli izvadīt holesterīna LD un padarīt intracelulāro holesterīna koncentrāciju normālu. Tomēr APOL1 cilvēku ar glomerulārām slimībām podocītos galvenokārt izplatās endoplazmatiskajā retikulumā, un tā ekspresija ir patoloģiska, tāpēc tas nevar palīdzēt podocītiem izvadīt holesterīna LD, kā rezultātā holesterīns uzkrājas podocītos. Turklāt apolipoproteīns M (APOM) arī bija ļoti mainīgs pacientiem ar nieru slimību. Lai gan APOM loma lipīdu metabolismā ir jāturpina noskaidrot, klīniskajos pētījumos ir atklāts, ka pacientiem ar glomerulārām slimībām APOM ekspresija nierēs un APOM līmenis plazmā ir ievērojami zemāks nekā veseliem kontroles cilvēkiem, un tas ir neatkarīgi. kas saistīti ar eGFR. Tiek ierosināts, ka plazmas APOM var būt jauns glomerulārās slimības progresēšanas biomarķieris.

Visi iepriekš minētie pētījumi liecina, ka patoloģiska lipīdu metabolisms pacientiem ar glomerulārām slimībām ir cieši saistīts ar glomerulāru iekaisumu. Eksperti uzskata, ka pretējs dislipidēmijas / patoloģiska lipīdu metabolisma cēlonis glomerulārās slimībās ir glomerulārais iekaisums. Tikai pēc tam, kad glomerulārais iekaisums ir efektīvi kontrolēts, pacienta dislipidēmija/nenormāls lipīdu metabolisms var tikt pilnībā atjaunots līdz normālam līmenim.

ārstēšana

Pašlaik lipīdu līmeni pazeminoša terapija nieru slimību ārstēšanai ir pētīta daudzus gadus, un dažas zāles ir izmantotas klīniski, piemēram, statīni, fibrāti un ezetimibs. Agrāk tika uzskatīts, ka lipīdu līmeni pazeminošās/regulējošās zāles nevar aizkavēt HNS progresēšanu, bet var samazināt kardiovaskulāro notikumu/nāves risku pacientiem. Ņemot par piemēru statīnus, tie var samazināt ZBL un paaugstināt ABL līmeni HNS pacientiem, tādējādi samazinot kardiovaskulāro notikumu risku pacientiem, taču tie nevar aizkavēt HNS progresēšanu. Tomēr nesenā jaunu lipīdu līmeni pazeminošu/lipīdu līmeni pazeminošu zāļu sērijas parādīšanās var apstrīdēt iepriekš minēto koncepciju.

01 Niacīns

Niacīns ir vitamīns, kam ir svarīga loma šūnu metabolismā, regulējot holesterīna un triglicerīdu metabolismu. Pacientiem ar HNS stadiju 2-4, diabētu un dislipidēmiju niacīns samazināja kopējo holesterīna, triglicerīdu, ZBL un fosfātu līmeni un paaugstināja ABL līmeni. Interesanti, ka Japānas populācijas pētījumā niacīna uzņemšana bija apgriezti saistīta ar CKD progresēšanu.

02 Fibrāti

Tradicionālā gudrība uzskata, ka fibrātus var izmantot tikai lipīdu līmeni pazeminošā terapijā. Tomēr 20 176 pacientu metaanalīze parādīja proteīnūrijas uzlabošanos, bet ne eGFR un seruma kreatinīna uzlabošanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar fibrātiem. Turklāt pemafibrāts, jauns fibrāts, uzlaboja nieru kanāliņu bojājumus un samazināja FFA līmeni un oksidatīvo stresu pelēm.

03 -dekstrīna gredzens

Ciklodekstrīni ir lielas molekulas, ko satur dažāda izmēra polisaharīdu gredzeni. In vitro pētījumi ar ciklodekstrīnu ir parādījuši, ka tas samazina podocītu holesterīna uzkrāšanos un novērš podocītu apoptozi. DKD peles modelī -ciklodekstrīns samazina nieru slimības progresēšanas risku. Turklāt -ciklodekstrīnam bija līdzīga iedarbība FSGS un Alport sindroma pelēm.

04 ABC induktors

Pašlaik ABC induktorus var iedalīt ABCA1 induktoros un ABCG1 induktoros atbilstoši dažādiem mērķiem. ABCA1 induktori var veicināt holesterīna izplūdi no nieru šūnām dažādu nieru slimību gadījumos, savukārt DKD peļu modeļos ABCA1 induktori var samazināt oksidatīvo stresu, samazināt proteīnūriju un atjaunot podocītu pēdas procesus. Turklāt pētījumi ir parādījuši, ka ABCA1 induktori novērš CKD pelēm. Tomēr ir daži pētījumi par ABCG1 induktoriem, atklājot tikai to, ka tas var izraisīt holesterīna izplūdi no nieru šūnām.

05 Ezetimibs un SSO

Iepriekšējie pētījumi liecina, ka ezetimiba un statīnu kombinācija var samazināt kardiovaskulāru notikumu risku HNS pacientiem. Tomēr nesen veikts pētījums parādīja, ka ezetimibs var samazināt nieru parenhīmas tauku saturu. Turklāt sulfonil-n-sukciniloleāts (SSO) kombinācijā ar ezetimibu, šķiet, ir renoprotektīvs un samazina nefrolipotoksicitāti.

06 Aferēze

Aferēze ir nemedikamentoza ārstēšana, kas ātri atdala asins lipīdus, piemēram, ZBL, ļoti zema blīvuma lipoproteīnus (VLDL) un citus iekaisuma faktorus. Ja zāļu terapija nevar kontrolēt lipīdu līmeni asinīs, aferēze var ātri un efektīvi samazināt lipīdu līmeni asinīs, kas ir izdevīgi HNS pacientiem. Šķiet, ka aferēze palēnina lipīdu izraisītas nieru slimības progresēšanas risku, liecina nesen veikts pētījums.

Visbeidzot, hipoglikēmiskie līdzekļi, piemēram, nātrija-glikozes kotransportera 2 inhibitori (SGLT-2i), metformīns un glikagonam līdzīgo peptīdu-1 receptoru agonisti (GLP-1RA).

Atsauce:

1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Nieru lipīdu dismetabolisms un lipīdu pilienu uzkrāšanās hroniskas nieru slimības gadījumā. Nat Rev Nephrol. 2023. gada 27. jūlijs.