Ilgstoša B šūnu izsīkšana ir saistīta ar nieru darbības atjaunošanos
Mar 17, 2022
Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Susanne V. Fleig, et al
Abstrakts
Fons:Hronisksnieresslimība(CKD) ir bieži sastopams stāvoklis, kas palielina mirstību un sirds un asinsvadu un citu saslimstību risku neatkarīgi no nieru pamata stāvokļa. Hronisks iekaisums veicina nieru fibrozi. Nesen nieru B šūnu infiltrāti tika aprakstīti hroniskas nieru slimības gadījumā dažādas etioloģijas ārpus autoimunitātes.
Metodes:Mēs šeit pētījām B šūnas un terciārās limfoidās struktūras veidošanās rādītājus cilvēka nieru biopsijās. Nieru darbība tika pētīta ilgstošas B šūnu samazināšanās laikā cilvēkiem ar membrānu nefropātiju un nezināmas izcelsmes HNS.
Rezultāti:Terciārās limfoidās struktūras veidošanās citokīnu profili cilvēka nieres intersticijā tika atklāti vairākosnieresslimības. Sarežģītas B šūnu struktūras, kas atbilst terciāro limfoīdo orgānu veidošanās procesam, bija acīmredzamas cilvēka membrānas nefropātijā. Šeit B šūnu blīvums nebija nozīmīgi saistīts ar proteīnūrijas smagumu, bet gan ar sliktāku ekskrēcijas nieru darbību. Proteīnūrijas atbildes reakcijas galvenokārt radās pirmajos 6 mēnešos pēc B šūnu izsīkuma. Savukārt ekskrēcijas atgūšananieresfunkcijutika novērots tikai pēc 18 mēnešus ilgas nepārtrauktas terapijas, kas atbilst strukturālam procesam. Nieru terciārās limfātiskās struktūras tika konstatētas arī tad, ja nebija autoimūnunieresslimība. Lai sāktu noskaidrot, vai B šūnu samazināšanās var ietekmēt CKD plašākā populācijā, mēs novērtējāmnieresjautricneiroloģiskiem pacientiem ar HNS (Hronisksnieresslimība)nezināmas izcelsmes. Šajā kohortā eGFR ievērojami palielinājās 24 mēnešu laikā pēc B šūnu izsīkuma.
Secinājums:Ilgstoša B šūnu samazināšanās, kas saistīta ar ievērojamu ekskrēcijas uzlabošanosnieresfunkcijucilvēka HNS (Hronisksnieresslimība). Nieru B šūnu agregācijas kinētika un mehānismi jāturpina pētīt, lai stratificētu B šūnu un to agregātu kā terapeitisko mērķu ietekmi.
ATSLĒGVĀRDI:vēzis, šūnu migrācija, aknas/hepatocīti
Cistanche var uzlabotiesnieru darbība
1 | IEVADS
B šūnas var tieši iefiltrēties nelimfoīdos orgānos, tostarp nierēs. Noturīgs iekaisums var izraisīt organizētas struktūras, kas satur T šūnas un limfas asinsvadus un atbilst terciāri limfoīdo struktūru (TLS) definīcijai. 1,2 TLS atgādina limfmezglu šūnu sastāvu un arhitektūru, bet to ierobežo saimniekorgāns un izspiež orgāna parenhīmu. Bšūnas vervē lokāls stromas ekspresēts ķīmokīns CXCL13 (alternatīvais nosaukums: B šūnu atraktants 1).1–3 Tās savukārt izdala limfotoksīnus, tostarp limfotoksīnu B(LTB),4, kas veicina perivaskulāras stromas diferenciāciju pret limfoīdo audu fibroblastiskām retikulārajām šūnām un folikulu dendrītiem. šūnas,5,6, tādējādi nostiprinot jauno limfoīdo struktūru.7
Nierēs par TLS tika ziņots par vairākām autoimūnām slimībām, tostarp ar ANCA saistītu glomerulonefrītu, nieru sistēmisku sarkano vilkēdi, membrānu glomerulopātiju un IgAnefrītu. .13–16 Pavisam nesen nieru TLS tika aprakstīts, ja nav analoimūnu stimulu, piemēram, ilgstoši novērojot peļu išēmijas un reperfūzijas bojājumu1,16 un smaga cilvēka pielonefrīta gadījumā.
Terapeitiskā B šūnu samazināšanās ir klīniski veiksmīga virknē ar antivielu starpniecībunieresslimībasieskaitot nieru alotransplantāta atgrūšanu un glomerulārus frītus. Piemēram, membrānas nefropātijā, kas ir bieži sastopams nefrotiskā sindroma cēlonis, B šūnu samazināšanās ar rituksimaba palīdzību sasniedz līdzīgus remisijas ātrumus kā iepriekšējie protokoli, piemēram, Ponticelli shēma un kalcineirīna inhibitori.18–20 Pašreizējie pierādījumi ietver vairākus kontrolētus pētījumus21,22, kā arī virkni lietu sērija. Pašlaik par galveno darbības mehānismu tiek uzskatīts autooralloantivielu izsīkums un līdz ar to pakārtotās imūnās aktivācijas un audu iznīcināšanas atcelšana. B-šūnu samazināšanās ar rituksimabu arī izšķīdināja difūzos B-šūnu infiltrātus cilvēka nieres alotransplantātos14, savukārt īslaicīga B šūnu izsīkšana bija acīmredzami neefektīva TLS izšķīdināšanai, kaut arī ļoti ierobežotam pacientu skaitam.23 Turpretim TLS izzuda peļu SLE modelī pēc ilgstošas B. šūnu noplicināšanas terapija.24
Ir iespējams, ka difūzie B šūnu infiltrāti un TLS var pasliktināt orgānu darbību pat tad, ja nav antivielu mediētas imunitātes. Ja nieru TLS veido hroniskunieresslimība(CKD) ar dažādu etioloģiju, ilgstoša B šūnu samazināšanās būtu labvēlīga arī pacientiem, kuriem nav diagnosticēta antivielu izraisīta nieru slimība. Mēs šeit pētījām B šūnu infiltrāciju un TLS veidošanās marķierus cilvēka glomerulonefrīta gadījumā un novērtējāmnieresfunkcijuilgstošas B šūnu izsīkuma laikā membrānas glomerulonefrīta un nezināmas izcelsmes CKD gadījumā.
2|MATERIĀLS UN METODES
2.1|Pētījuma populācijas
Datu analīze tika veikta pēc ētikas padomes apstiprināšanas (MHH 2018-8172 un 2019-8275) saskaņā ar Helsinku deklarāciju. Nefroloģijas nodaļā pacienti ar histoloģisku membranozas glomerulopātijas diagnozi tika identificēti no elektroniskajām uzskaitēm, izmantojot stacionāra norēķinu kodus "membranozais glomerulonefrīts" un "membranozas nefropātijas izraisīts nefrotiskais sindroms" 2015–2019 un no speciālistu nefroloģijas ambulatoro klīniku pierakstiem. Ilgākas novērošanas trūkums starp pacientiem, kuri atbildēja atbilde 24. mēnesī, n=1), un hemodialīzes sākums (n=1). Vismaz viens B šūnu mērījums tika veikts katram pacientam pēc B šūnu izsīkuma, un tie bija negatīvi. Hannoveres Medicīnas skolas Neiroloģijas nodaļas ieraksti tika pārbaudīti attiecībā uz pacientiem, kuri kopš 2012. gada 24 mēnešus vai ilgāk ārstēti ar B šūnu samazināšanos ar rituksimabu. Pacienti ar nieru biopsijas atradēm, kas liecina par vaskulītu, tika izslēgti (n=2). No 65 identificētajiem pacientiem 13 aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR) terapijas sākumā bija 70 ml/min/1,73 m2 vai mazāks, un tie tika iekļauti šajā analīzē.
Hannoveres medicīnas skolā iegūtās laboratorijas vērtības tika reģistrētas pirms rituksimaba lietošanas sākuma un norādītajos intervālos pēc tam. eGFR tika aprēķināts, izmantojot ChronicNieresSlimībaEpidemioloģijas sadarbības (CKD-EPI) formula, 25 proteīnūrijas tika mērītas ar mērstieņa analīzi neiroloģijas grupā un kā proteīna/kreatinīna attiecība punktveida urīna paraugos nefroloģiskiem pacientiem.
Cistanche var uzlabotiesnieru darbība
2.2|Gēnu masīvu datu analīze
Tubulointersticiālā LTB un CXCL13 ekspresija tika analizēta publiskajās datu kopās no Eiropas cDNAbankas kohortas, Nefrotiskā sindroma pētījumu tīkla un Vasculitis Clinical Research Consortium26, kas iegūts NCBI (GSE104948 un GSE104954).
2,3|Imunokrāsošana, konfokālā analīze un B šūnu infiltrāta kvantitatīva noteikšana membrānas glomerulopātijā
Visās pieejamajās biopsijās un nefrektomijas paraugā no pacienta ar oksalozi tika veikta imūnkrāsošana ar anti-CD20 (1:50; klons L26; Agilent) 3 µm atvaskotās un rehidrētās parafīnā iegultās nieru biopsijas sekcijās. veikta 90 minūtes pēc karstuma izraisītas epitopu iegūšanas ar T-etilēndiamīna tetraetiķskābes buferšķīdumu (pH 9,0, Zytomed Systems), endogēno peroksidāzes aktivitāti (3 procenti H2O2) un proteīnu bloķēšanu (Zytomed). Negatīvās kontroles, izlaižot primārās antivielas, tika iekļautas visos krāsošanas protokolos. Noteikšanai tika izmantota ZytoChem Plus mārrutku peroksidāzes polimersistēma (pele/truši; Zytomed) pirms 3,3'-diaminobenzidīna hromogēna (Zytomed) un pretkrāsošanas ar hemalu. Brightfield priekšmetstikliņi, kas iekrāsoti uz CD20, tika skenēti ar 40x sākotnējo palielinājumu (Aperio CS2, LeicaMicrosystems). Imunokrāsotais laukums tika kvantificēts, izmantojot uz apikseli balstītu pieeju ar interaktīvi iestatītu slieksni, kas noteica atvērtā pirmkoda attēlu analīzes platformu (QuPath, versija 0.1.2, https://qupath.github.io/).27 Tas pats slieksnis tika izmantots visiem. sadaļas. Katra sadaļa tika kontrolēta, lai nodrošinātu krāsošanas kvalitāti, slieksni un anotācijas pareizību, un to veica divi patologi, kuri bija akli, lai noteiktu krāsošanu, diagnozi un gadījumu. Artefakti (piemēram, audu krokas, hromogēna nelīdzenumi) tika izslēgti no analīzes. Grupas tika sadalītas pēc B šūnu blīvuma virs un zem mediānas terapijas sākumā.
Atlasītie paraugi tika iekrāsoti konfokālai attēlveidošanai, izmantojot sekundāro kazu antipeles AF488 (Invitrogen) un Cy3 konjugētu anti-SMA (1A3, Sigma). Tika uzklāts 4,6-diamidino-2-fenilindola (DAPI, Invitrogen) kodola pretkrāsojums, un priekšmetstikliņi tika uzstādīti imūnselectantifading montāžas vidē (Dianova). Attēli tika iegūti ar Leica TCS SP8 konfokālo lāzermikroskopu un 20x multiimersijas objektīvu (Leica). Analīze tika veikta, izmantojot NIH ImageJ un GIMP (versija 2.8)
2,4|Statistika
Statistiskā analīze tika veikta, izmantojot Prism 8. Dati ir izteikti kā vidējais ± SEM. Gausa sadalījuma tests tika veikts, izmantojot D'Agostino un Pearson testu. Nenormāli sadalītiem paraugiem tika salīdzināti divi mainīgie, izmantojot t-testus vai Kruskal-Wallistest. Vairāki salīdzinājumi tika veikti, izmantojot vienvirziena ANOVA, neizmantojot Danna vai Daneta vairāku salīdzināšanas testus. Daudzfaktoru regresija tika veikta, izmantojot SAS 9.4 (SAS Institute). p vērtības, kas mazākas par 0,05, tika uzskatītas par nozīmīgām, p vērtības ir norādītas šādi:*p < ,05,="" **p="">< ,01,="" ***p=""><>
3|REZULTĀTI
3.1|B šūnu infiltrāti un limfoīdo audu organizācijas mediatori cilvēka nieru slimībā
B šūnu marķiera CD20 un strukturālā marķiera SMA imūnkrāsošana tika novērtēta cilvēka nieru biopsijās ar membrānu nefropātiju (1.A attēls). Apstiprinot agrākos B šūnu infiltrātu atradumus9,10, tas papildus atklāja organizētas struktūras, kas atbilst TLS definīcijai.
Lai risinātu plašāku nieru slimību klāstu, TLS veidošanās mediatori CXCL131,8 un limfotoksīna B (LTB)7,9 nieru intersticijā tika analizēti gēnu ekspresijas datu kopās no 195 cilvēka biopsijām (1.B attēls, C26). Paredzams, ka abas palielinājās ļoti iekaisīgos apstākļos, piemēram, pusmēness glomerulonefrīts, nieru sistēmiskā sarkanā vilkēde un IgA nefropātija, salīdzinot ar veselām nierēm no dzīviem orgānu donoriem. Turklāt ievērojami palielinājās arī hroniskāku slimību skaits, tostarp diabētiskā nefropātija un membranoza glomerulopātija.
Šie mērījumi atbilst terciāro limfoīdo struktūru klātbūtnei cilvēkānieresslimība, proti, membrānas glomerulopātija.
3.2|B šūnu infiltrāti membrānas glomerulopātijā ir saistīti ar nieru izdales funkcijas samazināšanos
Lai izpētītu B šūnu infiltrātu funkcionālo nozīmi membrānas nefropātijā, mēs novērtējām to apjomu ar digitāli atbalstītu attēla analīzi (2.A, B attēls). B šūnu izsīkuma terapijas sākumā pacienti tika sadalīti pēc B šūnu infiltrāta pārpilnības. Proteīnūrija, galvenā membrānas glomerulopātijas izpausme, starp grupām būtiski neatšķīrās (2. C attēls), ne arī membrānas glomerulopātijas stadija (2,1 ± 0,8 pret 2,5 ± 0,7, p{{10). }} .3, Manna–Vitnija tests). Tomēr biežāki B šūnu infiltrāti nieru audos ir saistīti ar ievērojami sliktāku izvadīšanunieresfunkciju(2.D attēls).
Tas liecina par hipotēzi, ka B šūnu infiltrāti var būt funkcionāli nozīmīgi ārpus proteīnūrijas indukcijas.
Cistanche var uzlabotiesnieru darbība
3,3|Ilgstoša B šūnu izsīkuma ietekme membrānas glomerulopātijā
Tālāk mēs pētījām ilgstošas Bšūnu samazināšanās funkcionālās sekas šajā membrānas nefropātijas kohortā. Mūsu terciārajā aprūpes iestādē 35 pacienti ar membranozu glomerulopātiju tika ārstēti ar B šūnu samazināšanos, viņiem tika veikta novērošana vismaz 12 mēnešus, un sākotnējais GFR bija augstāks. 15 ml/min/1,73 m2 un tika iekļauti šajā analīzē. Līdzīgi kā iepriekšējos ziņojumos, 80 procenti samazināja proteīnūriju par vairāk nekā 25 procentiem 12 mēnešu laikā pēc pirmās rituksimaba ievadīšanas un tika klasificēti kā reaģējošie saskaņā ar MENTOR pētījuma definīciju21 (1. tabula). Proteīnūrijas samazināšanās reaģētājiem bija nosakāma pēc 6 mēnešus ilgas B šūnu izsīkuma (3.A attēls).
Ja B šūnu uzkrāšanās ir patofizioloģiski nozīmīga, ilgstošai izsīkšanai vajadzētu uzlabot eGFR, pārsniedzot proteīnūrijas ietekmi. Patiešām,nieru darbībakvantitatīvi noteiktais ar eGFR uzlabojās, bet sasniedza nozīmīgumu tikai pēc 18 mēnešiem (3.B attēls). Mēs arī pievērsāmies klīniskajiem faktoriem, kas var ietekmēt nieru darbības atjaunošanos. Kalcineirīna inhibitoru atcelšana var uzlabot eGFR, un šīs zāles tika parakstītas 54 procentiem no mūsu kohortas dažādos laikos pirms rituksimaba ievadīšanas. Tomēr šī terapija nebija būtiski saistīta ar ekskrēcijas nieru funkcijas atjaunošanos (2. tabula). Ievērojamā eGFR uzlabošanās kavēšanās arī iebilst pret hemodinamisko ietekmi.
Iepriekšējā imūnsupresija un vecums gan diagnozes laikā, gan pirmajā B šūnu izsīkumā, negatīvi saistīts ar nieru atjaunošanos. eGFR uzlabošanās ievērojami apgriezti korelēja ar vecumu diagnozes noteikšanas brīdī (3.C attēls). Vecums un iepriekšējās terapijas, bet ne laiks no diagnozes noteikšanas līdz B šūnu izsīkumam, joprojām bija nozīmīgs faktors daudzfaktoru lineārās regresijas analīzē (3. tabula).
Šie rezultāti liecina par funkcionālu uzlabojumu ar ilgstošu B šūnu samazināšanos membrānas glomerulopātijas gadījumā cilvēkiem.
3,4|Nieru darbības uzlabošana ar ilgstošu B šūnu samazināšanos nezināmas izcelsmes CKD
B šūnu infiltrāti ir konstatēti dažādos nieru stāvokļos, izņemot membrānas nefropātiju. Kā piemērs, kas nav galvenokārt ar antivielu starpniecībunieres slimība, mēs atklājām lielu terciāro limfoīdo orgānu, ieskaitot agerminālo centru, nefrektomijas paraugā no pacienta ar oksalozi (4.A attēls). Ja tas ir funkcionāli svarīgi, to noņemšanai vajadzētu būt labvēlīgai, kas pārsniedz skaidri definētu autoimūno slimību.
Lai sāktu risināt šo hipotēzi, mēs pētījām eGFR stacionāros pacientus, kuri saņēma hronisku B šūnu samazināšanos neiroloģisku stāvokļu dēļ ar eGFR 70 ml/min/1,73 m2 vai mazāk. Saskaņā ar metodēm tika izslēgti pacienti ar formālu nieru slimības diagnozi, proti, glomerulonefrītu. Klīniskie un laboratoriskie raksturlielumi ir parādīti 4. tabulā. eGFR ievērojami palielinājās pēc divu gadu terapijas (4.B attēls). Ļoti iespējams, ka pieaugums ir pat nenovērtēts uzlabotas neiroloģiskās funkcijas un muskuļu masas dēļ.
Šie dati liecina, ka hroniska B šūnu samazināšanās varētu labvēlīgi ietekmēt CKD (Hronisksnieresslimība)neatkarīgi no aspecifiskas patoloģiskas vienības.
Cistanche var uzlabotiesnieru darbība
4|DISKUSIJA
Mūsu dati liecina par uzlabojumiemnieresfunkcijuar ilgstošu B šūnu samazināšanos. Ņemot vērā, ka organizēti B šūnu infiltrāti attīstās dažādu etioloģiju nieru slimībās, šie rezultāti veicina to turpmāku izmeklēšanu kā terapeitiskus mērķus ārpus autoimūnām slimībām.
Membrānas glomerupātijas gadījumā mēs novērojām ekskrēcijas uzlabošanosnieresfunkcijupēc 18 mēnešu B šūnu izsīkuma. Tas saskan ar citiem ziņojumiem.28–31 Ar rituksimabu ārstētajiem MENTOR pētījuma dalībniekiem tika ziņots par NoeGFR uzlabošanos.21 Tomēr šie pacienti pēdējā kursa B šūnu samazināšanos saņēma pētījuma 6. mēnesī. Līdzīgi apsvērumi attiecas uz GEMRI TUX pētījumu, kurā tika ziņots par stabilu ekskrēcijas nieru darbību pēc 6 mēnešiem22 un STARMEN pētījumā ievadīto vienreizējo rituksimaba devu.32 Tas uzsver, ka ir nepieciešami ilgstoši novērojumi par terapeitiskiem panākumiem membrānas nefropātijas gadījumā pēc B šūnu izsīkuma. Mūsu dati no pacientiem ar HNS (Hronisksnieresslimība)nezināmas izcelsmes ierosina, ka tas var attiekties arī uz citām nieru slimības formām, kā to ierosina peļu eksperimentālie modeļi.16 Tas piekrīt ievērojamam TLS gēna ekspresijas regulējumam, arī necilvēcīgai RPGN, IgA nefropātijai un diabētiskajai nefropātijai, kas konstatēta mūsu analīzē. Ir nepieciešama labāka izpratne par TLS veidošanās mehānismiem, tostarp mijiedarbību ar asinsvadiem un orgānu specifiskām norādēm 1, 9, 16, lai paplašinātu terapeitiskās pieejas ārpus B šūnu izsīkuma.
Terapeitiskās shēmas membrānas nefropātijas gadījumā pēdējos gados ir strauji attīstījušās.20,33 Proteīnūrijas atbildes reakcijas rādītājs mūsu terciārās aprūpes grupā atbilst līdzīgiem ziņojumiem28,29,34 un bija augstāks nekā citiem, kuri saņēma mazākas rituksimaba devas.30,35 Saskaņā ar iepriekšējo pētījumos neviena klīniska pazīme nav saistīta ar proteīnūrijas reakciju uz rituksimabu. Svarīgi ir tas, ka līdzīgi kā lielākajā daļā36, bet ne visos ziņojumos35, pazemināts GFR negatīvi neietekmēja proteīnūrijas reakciju, nedz arī paaugstināts vecums.37 Mūsu pašreizējo analīzi ierobežo nepilnīgi PLA2R mērījumi, kas ir saistīti ar proteīnūrijas reakciju membrānas glomerulonefrīta gadījumā.22,35,38 Vienlaicīgas zāles, tostarp kortikosteroīdi, kas tiek lietoti arī kopā ar rituksimabīnu, var ietekmēt atbildes reakciju. Kalcineirīna inhibitoru atcelšana var akūti uzlabot nieru darbību, kā ziņots par membranozu nefropātiju MENTOR pētījumā un citos.21,31,39 Kalcineirīna inhibitori ir daļa no kombinētās imūnsupresīvās pieejas arī smagas membrānas nefropātijas gadījumā.31,32 Ir zināms, ka tie veicina nieru fibrozi.40,41 Tas ir pārliecinoši, ka tie neliedza ilgstošu nieru atveseļošanos mūsu kohortas pacientiem. Kopumā mūsu novērojumi vēl vairāk stiprina pierādījumus par efektīvu proteīnūrijas samazināšanos un zemu nevēlamo notikumu biežumu primārās membrānas glomerulopātijas gadījumā B šūnu izsīkuma laikā.
Vairākos eksperimentālos un klīniskos pētījumos novecošana nelabvēlīgi ietekmēja nieru reģenerāciju.42–44 Bioloģiski novecojušās nieres ir pakļautas izaicinājumam nodrošināt pietiekamu šūnu dalījumu funkcionālai reģenerācijai. Turklāt pastiprināta glomerulārā novecošanās ir aprakstīta glomerulārās slimībās, tostarp membranozajā glomerulopātijā.42,45 Lai gan mēs nezinām, ka iepriekš ir ziņots par negatīvu vecuma un reģenerācijas korelāciju saistībā ar membranozo glomerulopātiju, mūsu dati saskan ar rezultātiem, kas iegūti pacientiem ar nefrotisko sindromu. citas etioloģijas, tostarp minimāla izmainīta slimība un fokālā un segmentālā glomeruloskleroze.46 Šeit uzlabots eGFR tika novērots pēc 1 gadu ilgas B šūnu samazināšanās tikai jaunākiem pacientiem, galvenokārt bērniem. Mūsu dati liecina par no vecuma atkarīgu faktoru reģenerācijā pēc veiksmīgas terapijas arī membrānas glomerulopātijā. Mūsu respondentu grupā bija pacienti vecumā no 28 līdz 73 gadiem pēc diagnozes un vecumā no 33 līdz 77 gadiem pirmās rituksimaba terapijas laikā, un laiks starp diagnozi un B šūnu samazināšanos bija 0–318 mēneši (vidēji 77 mēneši). Paredzams, ka šīs vērtības ir cieši saistītas. Lielais vecuma diapazons ļāva mums sākt izpētīt, vai terapijas kavēšanās veicināja GFR uzlabošanos. Mūsu dati neliecina par aizkavētas rituksimaba terapijas kaitīgo ietekmi.
Mūsu pētījumu ierobežo arī fakts, ka bija pārāk maz pacientu ar biopsijas materiālu B šūnu krāsošanai un ilgtermiņa novērošanai, lai noteiktu kvantitatīvu saistību ar eGFR atbildes pakāpi (n=7). Mēs izmantojām visa slaida kvantitatīvu noteikšanu, izmantojot datoru, lai iegūtu maksimālu informāciju par B šūnu daudzumu nierēs. Tomēr, ņemot vērā to izkliedēto raksturu, pat pilnīgs biopsijas kodols var neatspoguļot kopējo apjomu. Attēlveidošanas un, iespējams, antigēnu specifisko kontrastvielu sasniegumi nākotnē varētu nodrošināt jaunas pieejas, lai kvantitatīvi noteiktu un gareniski uzraudzītu B šūnu infiltrātus nieru slimības gadījumā.
Rezumējot, mūsu dati piedāvā papildu pamatojumu ilgstošas B šūnu samazināšanās izmantošanainieresslimībasizjaucot lokālās struktūras, kurās dominē B šūnas. Lai apstiprinātu šo pieeju, ir nepieciešami paplašināti kontrolēti pētījumi, tostarp seriāli histoloģiski novērtējumi. Mūsu rezultāti var veicināt sistemātisku nieru funkcionālās attīstības analīzi papildu grupās.
PATEICĪBA
Mēs apliecinām MHH kodolvienības genomikas ģenētikas masīva datu sagatavošanas un kodolvienības lāzermikroskopijas atbalstu, D. Kijas un E. Christians ar imūnkrāsošanu. SvV atbalstīja Deutsche Forschungsgemeinschaft.
AUTORU IEGULDĪJUMI
Sūzena V. Fleiga, Kristofs Šrēders, Hermanis Hallers, Tomass Skripulecs un Sibille fon Fītinghofa veica pētījumus. Sūzena V. Fleiga, Francs Fēlikss Konens, Kristofs Šrēders, Džesika Šmica, Stefans Gingele, Jans Hinrihs Brasens un Svjetlana Lovrika ieguva datus. Francs FeliksKonens, Kristofs Šrēders, BMWS un Sibille fonVītinghofa analizēja datus. Sūzena V. Fleiga, Francs FēlikssKonens, Kristofs Šrēders un Sibille fon Fītinghofa uzrakstīja manuskriptu ar visu līdzautoru palīdzību, un visi manuskriptu izlasīja un apstiprināja.
Cistanche var uzlabotiesnieru darbība
No: "Ilgtermiņa B šūnu izsīkšana ir saistīta ar nieru darbības atjaunošanos" arSusanne V. Fleig, et al
---Immun Inflamm Dis. 2021; 9:1479–1488.
ATSAUCES
1. Sato Y, Mii A, Hamazaki Y u.c. Heterogēni fibroblasti ir no vecuma atkarīgo terciāro limfoīdo audu pamatānieres. JCI ieskats. 2016;1:87680.
2. Ruddle NH. Limfātiskie asinsvadi un terciārie limfoīdie orgāni. J Clin Invest. 2014; 124:953-959.
3. Legler DF, Loetscher M, Roos RS, Clark-Lewis I, Baggiolini M, Moser B. B šūnu piesaistošais chemokine 1, cilvēka CXC chemokine, kas ekspresēts limfoīdos audos, selektīvi piesaista B limfocītus, izmantojot BLR1/CXCR5. J Exp Med. 1998; 187:655-660.
4. Dubey LK, Karempudi P, Luther SA, Ludewig B, Harris NL. Mijiedarbība starp fibroblastiskajām retikulārajām šūnām un B šūnām veicina mezenterisko limfmezglu limfangioģenēzi. Nat Commun. 2017;8:367.
5. Krautler NJ, Kana V, Kranich J u.c. Folikulārās dendrītiskās šūnas rodas no visuresošiem perivaskulāriem prekursoriem. Šūna. 2012. gads; 150:194-206.
6. Kratz A, Campos-Neto A, Hanson MS, Ruddle NH. Hronisks limfotoksīna izraisīts iekaisums ir limfoīdā neoģenēze. J Exp Med. 1996; 183:1461-1472.
7. Lee Y, Chin RK, Christiansen P, et al. Naivu T šūnu vervēšana un aktivizēšana saliņās ar limfotoksīna receptoru atkarīgo terciāro limfoīdo struktūru. Imunitāte. 2006; 25:499-509.
8. Segerer S. B šūnas un terciārie limfoīdie orgāni nieru iekaisuma gadījumā.NieresInt. 2008; 73:5-7.
9. Selezniks G, Seeger H, Bauer J u.c. Limfotoksīna receptors ir potenciāls terapeitiskais mērķis nieru iekaisuma gadījumā.NieresInt. 2016;89:113-126.
10. Cohen CD, Calvaresi N, Armelloni S, et al. CD20 pozitīvi infiltrāti cilvēka membrānas glomerulonefrīta gadījumā. J Nefrols. 2005; 18:328-333.
11. Brix SR, Noriega M, Herden EM u.c. Limfocītu infiltrātu organizācija ar ANCA saistītā glomerulonefrīta gadījumā. Histopatoloģija. 2018;72:1093-1101.
12. Pei G, Zeng R, Han M u.c. Nieru intersticiāla infiltrācija un terciārā limfoīdo orgānu neoģenēze IgA nefropātijā. CJASN. 2014; 9:255-264.
13. Steines L, Poth H, Herrmann M, Schuster A, Banas B, Bergler T. B šūnu aktivējošais faktors (BAFF) ir nepieciešams intrarenālu terciāro limfoīdo orgānu attīstībai eksperimentālā nieru transplantācijā žurkām. IJMS. 2020; 21:8045.
14. Steinmetz OM, Lange‐Hüsken F, Turner J‐E u.c. Rituksimabs noņem intrarenālās B šūnu kopas pacientiem ar nieru asinsvadu allotransplantāta atgrūšanu. Transplantācija. 2007;84:842-850.
15. Kreimann K, Jang M‐S, Rong S u.c. Išēmijas-reperfūzijas bojājums izraisa CXCL13 izdalīšanos un B-šūnu piesaisti pēc alogēnasnierestransplantācija. Front Immunol. 2020; 11:1204.
16. Cippà PE, Liu J, Sun B u.c. Vēlīna B limfocītu darbība pēc disfunkcionālas audu atjaunošanasnierestraumas un transplantācija. Nat Commun. 2019;10:1157.
17. Sato Y, Boor P, Fukuma S u.c. Terciāro limfoīdo audu attīstības stadijas atspoguļo lokālus ievainojumus un iekaisumus peles un cilvēka nierēs. Kidney Int. 2020; 98:448-463.
18. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, et al, konferences dalībnieki. Glomerulāro slimību vadība un ārstēšana (1. daļa): secinājumi no anieresslimība: globālo rezultātu uzlabošana (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int.2019;95:268-280.
19. Trivin-Avillach C, Beck LH. Membrānas nefropātijas ārstēšana pēc MENTOR. Clin J Am Soc Nephrol. 2020; 15:415-417.
20. Rojas‐Rivera JE, Carriazo S, Ortiz A. Idiopātiskas membrānas nefropātijas ārstēšana pieaugušajiem: KDIGO ciklofosfamīds un ciklosporīns A vairs nav, rituksimabs ir jaunā norma. Clin Kidney J. 2019;12(5):629-638.
21. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ u.c. Rituksimabs vai ciklosporīns membrānas nefropātijas ārstēšanā. N Engl J Med. 2019; 381:36-46.
22. Dahan K, Debiec H, Plaisier E u.c. Rituksimabs smagas membrānas nefropātijas ārstēšanai: 6 mēnešu izmēģinājums ar ilgstošu novērošanu. JASN. 2017; 28:348-358.
23. Thaunat O, Patey N, Gautreau C, et al. B šūnu izdzīvošana intratransplantāta terciārajos limfoīdos orgānos pēc rituksimaba terapijas.Transplantācija. 2008;85:1648-1653.
24. Chang A, Henderson SG, Brandt D u.c. In situ B šūnu izraisītas imūnās atbildes reakcijas un tubulointersticiāls iekaisums cilvēka lupus nefrīta gadījumā. J Immunol 2011; 186:1849-1860.
25. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al, CKG-EPI Investigators. Glomerulārās filtrācijas ātruma novērtēšana no seruma kreatinīna un cistatīna C. N Engl J Med. 2012; 367:20-29.
26. Grayson PC, Eddy S, Taroni JN u.c. Retos gadījumos vielmaiņas ceļi un imūnmetabolismsnieresslimības. Ann Rheum Dis.2018;77(8):1226‐1233.
27. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA u.c. QuPath: atvērtā koda programmatūra digitālās patoloģijas attēlu analīzei. Sci Rep.2017;7:16878.
28. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A u.c. Rituksimabs idiopātiskas membrānas nefropātijas gadījumā. JASN. 2012; 23:1416-1425.
29. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB u.c., Mayo NephrologyCollaborative Group. Rituksimaba terapija idiopātiskās membrānas nefropātijas gadījumā: 2 gadu pētījums. CJASN. 2010; 5:2188-2198.
30. Vans X, Cui Z, Džans Y‐M u.c. Rituksimabs nereaģējošas idiopātiskas membrānas nefropātijas ārstēšanai ķīniešu kohortā. Nephrol Dial transplantācija. 2018;33(9):1558-1563.
31. Waldman M, Beck LH, Braun M, Wilkins K, Balow JE, Austin HA. Membrānas nefropātija: izmēģinājuma pētījums par jaunu shēmu, kas apvieno ciklosporīnu un rituksimabu. Kidney Int Rep. 2016;1:73-84.
32. Fernández‐Juárez G, Rojas‐Rivera J, van de Logt A‐E, et al. STARMEN pētījums liecina, ka primārās membrānas nefropātijas gadījumā mainīga ārstēšana ar kortikosteroīdiem un ciklofosfamīdu ir labāka par secīgu ārstēšanu ar takrolīmu un rituksimabu. Kidney Int. 2021;99:986-998.
33. Crickx E, Weill J‐C, Reynaud C‐A, Mahévas M. Anti‐CD20‐mediated B‐cell depletion in autoimmune disease: veiksmes, neveiksmes un nākotnes perspektīvas. Kidney Int. 2020; 97:885-893.
34. Fiorentino M, Tondolo F, Bruno F u.c. Ārstēšana ar rituksimabu idiopātiskas membrānas nefropātijas gadījumā. Clin Kidney J. 2016; 9:788-793.
35. Bagchi S, Subbiah AK, Bhowmik D u.c. Zemas devas rituksimaba terapija rezistentas idiopātiskas membrānas nefropātijas gadījumā: viena centra pieredze. Clin Kidney J. 2018;11:337-341.
36. Keri KC, Blumenthal S, Kulkarni V, Beck L, Chongkrairatanakul T. Primary membranous nefropātija: visaptverošs pārskats un vēsturiska perspektīva.Postgrad Med J. 2019;95(1119):23‐31.
37. Kim Y, Yoon HE, Chung BH u.c. Klīniskie rezultāti un ārstēšanas ietekme gados vecākiem pacientiem ar idiopātisku membrānu nefropātiju. Korejas J Intern Med. 2019; 34:1091-1099.
38. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B u.c. Antifosfolipāzes a2 receptoru antivielu titrs prognozē membrānas nefropātijas iznākumu pēc rituksimaba lietošanas. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2545-2558.
39. Moroni G, Depetri F, Del Vecchio L u.c. Mazas devas rituksimabs ir vāji efektīvs pacientiem ar primāru membrānu nefropātiju. Nephrol Dial transplantācija. 2016: gfw251.
40. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Kalcineirīna inhibitoru nefrotoksicitāte. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4:481-508.
41. Kopp JB, Klotman PE. Ciklosporīna nefrotoksicitātes šūnu un molekulārie mehānismi. J Am Soc Nephrol. 1990; 1:162-179.
42. Docherty M‐H, O′Sullivan ED, Bonventre JV, Ferenbach DA.Cellular senescence in the nieru. JASN. 2019; 30:726-736.
43. Glassock RJ, noteikums AD. Novecošana un nieres: anatomija, fizioloģija un sekas hroniskas slimības noteikšanainieresslimība. Nefrons. 2016;134(1):25-29.
44. Schmitt R, Melk A. Nieru novecošanās molekulārie mehānismi. Kidney Int. 2017; 92:569-579.
45. Sis B, Tasanarong A, Khoshjou F, Dadras F, Solez K, Halloran PF. Ar novecošanos saistītā šūnu cikla inhibitora p16INK4A paātrināta ekspresija nierēs ar glomerulāru slimību. Kidney Int. 2007; 71:218-226.
46. Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P u.c. Rituksimabs no steroīdiem atkarīgā vai bieži recidivējošā idiopātiskā nefrotiskā sindroma gadījumā. JASN. 2014; 25:850-863.