Mahanimbīns uzlaboja ar novecošanos saistītus atmiņas trūkumus pelēm, uzlabojot holīnerģisko transmisiju un nomācot oksidatīvo stresu, amiloīda līmeni un neiro iekaisumu 3. daļa

3.4. Mahanimbīns inhibēja A 1-40 un A 1-42 veco peles smadzenēs

5.A attēlā parādīta mahanimbīna ietekme pret A 1-40 līmeni smadzeņu homogenātā vecumā no pelēm. Nebija būtisku atšķirību A 1-40 līmenī vecuma kontroles pelēm (0,58 ± 0.06 pg/ml), salīdzinot ar jaunām kontroles pelēm ({{). 9}},43 ± 0,04 pg/ml).

Smadzeņu mīkstumam ir ļoti svarīga loma mūsu ķermenī un atmiņā. Tie ir tieši saistīti ar mūsu smadzenēm un var veicināt fizisko veselību un uzlabot smadzeņu darbību.

Smadzeņu mīkstums ir šķidrums, ko ražo mūsu smadzenes. Tas satur daudz barības vielu un olbaltumvielu, kas var palīdzēt uzturēt normālu smadzeņu darbību. No otras puses, smadzeņu mīkstums var arī veicināt neironu augšanu un atjaunošanos, padarot mūsu smadzenes veselīgākas.

Tajā pašā laikā smadzeņu mīkstums var arī palīdzēt uzlabot atmiņu. Smadzenes ir galvenā mūsu atmiņas daļa, un smadzeņu mīkstumā esošās barības vielas var izmantot tieši smadzenēs. Šīs uzturvielas var veicināt saikni starp nervu šūnām, tādējādi palīdzot mums atcerēties un labāk domāt.

Papildus smadzeņu mīkstumam, citas prakses var palīdzēt mums uzlabot atmiņu. Piemēram, veiciet vairāk garīgo aktivitāšu, pievērsiet uzmanību diētai un pietiekami gulēt. Šīs prakses var padarīt mūsu smadzenes aktīvākas un veselīgākas, tādējādi uzlabojot atmiņu.

Rezumējot, smadzeņu mīkstums ir mūsu fiziskās un smadzeņu veselības neaizstājama sastāvdaļa. Tas var palīdzēt uzturēt mūsu fizisko veselību un uzlabot atmiņu. Tāpēc mums vajadzētu pievērst lielāku uzmanību smadzeņu mīkstuma veselībai un uzturam, lai kļūtu veselīgāki, gudrāki un aktīvāki! Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tā var arī regulēt neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekamu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Neskatoties uz to, ārstēšana ar mahanimbīnu 1 mg/kg un 2 mg/kg ievērojami samazināja (0,38 ± 0.03 pg/ml, p < 0). {10}}5; 0,35 ± 0,03 pg/ml, attiecīgi p < 0,01) A līmenis 1-40, ja tas ir saistīts ar vecuma kontroli.

5.B attēlā parādīts mahanimbīna potenciāls A 1-42 līmeņa nomākšanā vecu peļu smadzenēs. A 1-42 līmenis bija ievērojami augstāks vecuma kontroles grupā (524,9 ± 11,11 pg/mL, p < 0,001), salīdzinot ar jauno kontroli (209,2 ± 10,81 pg/ml).

Ārstēšana ar mahanimbīnu 1 un 2 mg/kg tomēr ievērojami samazināja (attiecīgi 313,2 ± 8,72 pg/mL, p < 0.001; 187,3 ± 7,97 pg/mL, p < 0,001) A līmenis 1-42, salīdzinot ar vecuma kontroles grupu.

3.5. Mahanimbīna inhibētā BACE-1 aktivitāte un ekspresija vecu peles smadzenēs

6.A attēlā ir parādīta mahanimbīna ietekme uz BACE-1 aktivitāti. BACE-1 aktivitāte bija ievērojami paaugstināta vecuma kontroles grupā (63 996 ± 6608 RFU/Vienība; p < 0,05), salīdzinot ar jauno kontroli (41 632 ± 4532 RFU/Vienība).

Tomēr 1 un 2 mg/kg mahanimbīna ievadīšana salīdzināmi inhibēja (p < 0.05 un p < 0,01;attiecīgi) BACE-1 aktivitāti, salīdzinot ar gados vecākiem cilvēkiem. kontroles grupa.

BACE-1 aktivitātes vērtība bija 43 210 ± 3629 RFU/vienībā grupā, kas saņēma mahanimbīnu ar 1 mg/kg, un 40 362 ± 2988 RFU/vienību grupā, kas saņēma mahanimbīnu ar 2 mg/kg.

Lai apstiprinātu BACE-1 aktivitāti smadzeņu homogenātā, BACE-1 gēna ekspresija tika kvantificēta, izmantojot RT-PCR metodi. 6.B attēlā parādīta mahanimbīna ietekme uz BACE-1 gēna ekspresiju.

BACE{{0}} izteiksmes statistiskā analīze smadzenēs atklāja, ka vecuma kontroles grupai bija ievērojami augstāka BACE-1 izteiksme (1,44 ± 0,03; p < 0,001), ja tā bija saistīta ar jauniešu kontrole.

Ārstēšana ar 1 un 2 mg/kgmahanimbīna būtiski samazināja BACE-1 ekspresiju (1,19 ± 0.04 (p < 0.01) ,1,03 ± 0,07 (attiecīgi p < 0,001), ja sakrīt ar vecuma kontroli. Rezultāti liecina, ka lielas 2 mg/kg mahanimbīna devas ievadīšana uzrādīja lielāku BACE{16}} aktivitātes un izpausmes profilaksi.

3.6. Mahanimbīna ietekme uz kopējo ciklooksigenāzes (COX) aktivitāti un COX-2 ekspresiju vecu peles smadzenēs

Mahanimbīna spēju nomākt neiroiekaisumu liecina kopējās COX aktivitātes samazinātā aktivitāte smadzeņu homogenātā. 7.A attēlā parādīta kopējā COX aktivitāte vecuma kontroles grupā, kas ir ievērojami palielināta (27,96 ± 0,89 nmol/min/mL;p < 0.001), salīdzinot ar jauno kontroli (12,34 ± 0.07 nmol/min/mL). Ārstēšana ar mahanimbīnu 1 mg/kg nozīmīgi samazināja kopējo COX aktivitāti (18,87 ± 0,53 nmol/min/mL; p < 0,001), salīdzinot ar vecuma kontroli, taču nebija būtiskas atšķirības ar mahanimbīna 2 mg/kg (26,84 ± 0,37). nmol/min/ml), salīdzinot ar vecuma kontroli.

4. Diskusija

Šie pētījuma rezultāti ir parādījuši, ka mahanimbīns uzlabo kognitīvās funkcijas vecām pelēm. Šajos secinājumos tika norādīts, ka mahanimbīna ievadīšana ietekmēja vecu peļu mācīšanās un atmiņas funkcijas, samazinot oksidatīvo stresu, paaugstinot antioksidantu līmeni, uzlabojot holīnerģisko aktivitāti, novājinātu A nogulsnēšanos, samazinot BACE-1 aktivitāti un samazinot kopējo COX aktivitāti. Ir plaši atzīts, ka veciem grauzējiem, tāpat kā gados vecākiem cilvēkiem, ir novecošanās saistīta kognitīvo funkciju pasliktināšanās un atmiņas traucējumi [3, 21, 22].

Pamatojoties uz MWM datiem šajā pētījumā, trīsdesmit dienu ārstēšana ar mahanimbīnu uzlaboja atmiņas parametrus vecām pelēm, jo ​​tā samazināja peļu EL un SD, kā arī uzlaboja laiku, kas pavadīts mērķa kvadrantā, salīdzinot ar vecuma kontroli. Pamatojoties uz peļu vidējo peldēšanas ātrumu, starp grupām nebija atšķirību.

Tas norādīja, ka veco peļu veiktspējas samazināšanos neizraisīja nekādi uztveres trūkumi, piemēram, redzes vai motora debits, un mahanimbīna radīto veiktspējas pieaugumu neizraisīja peldēšanas paātrinājums. No MWM atklājumiem mahanimbīns ir pirmais pierādījums par kognitīvo deficītu uzlabošanos vecām pelēm.

Tiek ziņots par oksidatīvā stresa palielināšanos novecošanas laikā. Oksidatīvo stresu izraisa nelīdzsvarotība starp ROS veidošanos un elimināciju, kam ir nozīmīga loma ar vecumu saistītās slimībās [23]. Oksidatīvā stresa novēršana un oksidatīvā stāvokļa uzturēšana ir būtiska optimālai fizioloģiskajai funkcijai un ar vecumu saistītu slimību profilaksei [24].

Antioksidanti tiek uzskatīti par aizsardzības sistēmu žurku smadzenēs novecošanās laikā [25], un tāpēc antioksidantu piedevu uzņemšana var aizsargāt pret ROS ietekmi, kas iedvesmo daudzu hronisku slimību progresēšanu [26]. Mūsu pašreizējie rezultāti apstiprināja mahanimbīna antioksidantu iedarbību vecām pelēm. Samazināts malondialdehīda (MDA) līmenis ar mahanimbīnu ārstētu vecāku peļu smadzeņu homogenātā, kas atbilst vecuma kontrolei, liecina par ROS aktivitātes maiņu ārstētajās grupās.

MDA ir viens no primārajiem starpproduktiem brīvo radikāļu bojājumos, kas izraisa oksidatīvo stresu [27]. Tas arī kavē smadzeņu darbību, izjaucot inhibējošo un ierosinošo neironu līdzsvaru smadzenēs [28]. Turklāt mūsu rezultāti liecināja par pazemināta glutationa (GSH) līmeņa paaugstināšanos ar mahanimbīnu ārstētām vecām pelēm, salīdzinot ar vecuma kontroli.

Šie rezultāti norādīja, ka mahanimbīns uzlaboja brīvo radikāļu attīrīšanas funkcijas vecām pelēm. Iespējams, tas ir saistīts ar mahanimbīna iznīcināšanu brīvo radikāļu aktivitātē un GSH līmeņa atjaunošanā. Pamatojoties uz iepriekšējo ziņojumu, GSH līmeņa pazemināšanās bija acīmredzama vecuma žurku orgānos, kas atbilst jaunāku žurku orgāniem [29]. GSH ir endogēns antioksidants, kas aizsargā pret skābekļa brīvo radikāļu radītajiem bojājumiem. Šķiet, ka mahanimbīnam ir spēja paaugstināt GSH līmeni, lai novērstu oksidatīvo stresu novecojušā smadzenēs.

Mūsu pašreizējie atklājumi saskanēja ar iepriekšējiem ziņojumiem, kuros tika novērota karbazolalkaloīdu antioksidatīvā īpašība no M. koenigii lapām [30]. Šie rezultāti pārliecinoši liecināja, ka mahanimbīna antioksidantu potenciāls bija saistīts ar MDA līmeņa pazemināšanos vecu peļu smadzenēs. Mahanimbīns, iespējams, pazemināja MDA līmeni tā antioksidanta aktivitātes dēļ, kas uzlaboja dzīvnieku veiktspēju MWM uzdevumā.

Uzlabotā atmiņa vecām pelēm ar mahanimbīna ārstēšanu var būt saistīta arī ar centrālās holīnerģiskās transmisijas uzlabošanos, paaugstinot acetilholīna (ACh) līmeni un kavējot acetilholīnesterāzes (AChE) aktivitāti veco peles smadzenēs. Gan ACh, gan AChE sinapsē bija saistīti ar mācīšanās un atmiņas funkcijām [31]. Atmiņas disfunkcija ir tieši saistīta ar ACh izdalīšanās samazināšanos neironos [32]. Saskaņā ar iepriekšējo ziņojumu, ACh līmeņa pazemināšanās par 25% līdz 30% izraisa smagu atmiņas zudumu AD dzīvnieku modelī [33].

Pašreizējie rezultāti parādīja ACh koncentrācijas samazināšanos vecu peļu smadzenēs par 50%, salīdzinot ar jaunām pelēm, kas varēja izraisīt nopietnāku kognitīvās funkcijas zudumu. Tomēr ārstēšana ar mahanimbīnu atjaunoja ACh līmeni vecām pelēm un uzlaboja inkognitīvās funkcijas. Viena no svarīgākajām holīnerģiskās funkcijas paaugstināšanas stratēģijām ir AChE inhibēšana.

Tas ietver ACh sadalīšanos holīnā nervu sinapsē, kas izraisa holīnerģisko deficītu un veicina kognitīvos traucējumus [34]. Pamatojoties uz AChE datiem, ārstēšana ar mahanimbīnu ievērojami samazināja AChE aktivitāti veco peles smadzenēs un vienlaikus palielināja ACh koncentrāciju smadzenēs. Šis atklājums ir paralēls Kumar et al. (2010) [35], jo AChE inhibīcija palīdz pastiprināt ACh aktivitāti, kas ir viena no galvenajām pieejām AD pārvaldībā.

No otras puses, ir labi zināms, ka amiloīds (A ) tiek nepārtraukti sintezēts no tā prekursora un katabolizēts normālos apstākļos, savukārt novecošanās process izraisa A patoloģisku nogulsnēšanos, kas rodas bojāta metabolisma dēļ [36]. A uzkrāšanās izraisīja neironu funkcijas anomālijas, tādējādi izraisot kognitīvās disfunkcijas [37].

Uztura bagātinātāju lietošana var palīdzēt samazināt ar novecošanos saistīto A uzkrāšanos, kas ir galvenā metode kognitīvo traucējumu novēršanai. Tāpēc A 1-40 un A 1-42 daudzums ir izmērīts novecojušu peļu smadzeņu homogenātā, kas papildināts ar mahanimbīnu. A 1-40 apzīmē visbiežāk sastopamo izoformu smadzeņu audos, savukārt A 1-42 norāda uz ievērojamu AD pacientu smadzeņu pieaugumu [38].

A 1-40 un A 1-42 līmenis bija ievērojami pazemināts ar mahanimbīnu ārstēto vecāku peļu grupā, salīdzinot ar vecuma kontroli. Turklāt šajā pētījumā tika novērtēta arī BACE-1 aktivitāte, kas ir enzīms, kas veicina A veidošanos [39].

A tika iegūts no APP ar proteolītisku šķelšanos ar -sekretāzi (BACE-1) un pēc tam -sekretāzi [40]. A ģenerēšanu uzsāka BACE-1; tas metabolizē APP uz APP, AN galu un C-gala fragmentu C99.

Tad -sekretāze ražo A [41]. Pašreizējais pētījums parādīja, ka mahanimbīna perorāla ievadīšana gados vecākām pelēm samazināja BACE-1 aktivitāti, salīdzinot ar vecuma kontroles grupu. BACE-1 gēnu ekspresija arī bija zemāka, ievadot mahanimbīnu, kas vēl vairāk apstiprina iegūtos rezultātus. Tādējādi samazināta BACE-1 aktivitāte un BACE-1 gēna ekspresija samazināja A veidošanos un ievērojami mazināja telpisko mācīšanos un atmiņas pasliktināšanos.

Šajā pētījumā tika pētīta arī mahanimbīna ietekme uz iekaisuma marķieriem, kas bija kopējā COX aktivitāte un COX{0}} ekspresija. Saskaņā ar mūsu konstatējumiem vecām pelēm bija augsts kopējās COX aktivitātes līmenis, bet ārstēšana ar mahanimbīnu varēja mazināt kopējo COX aktivitāti tikai 1 mg/kg līmenī.

Tomēr COX{0}}gēna ekspresija novecojušu peļu smadzenēs neuzrādīja nekādas ievērojamas atšķirības, salīdzinot ar jauno kontroles grupu. Vairāki epidemioloģiskie atklājumi saista iekaisumu un novecošanos, lai prognozētu dažādus novecošanas fenotipus, tostarp izmaiņas neironu veselībā, metabolihomeostāzē, ķermeņa sastāvā un imūnās novecošanās procesā [5].

Šim pētījumam ir daži ierobežojumi; nesen dažos ziņojumos ir uzsvērts, ka pretiekaisuma līdzekļi neatbalsta AD vadību. Turklāt šī sākotnējā novērtējuma rezultātā tika izmantots peles modelis, kur dažas atšķirības starp pelēm un cilvēkiem varētu būt saistītas ar dažādām mikroglia šūnu funkcijām, jo ​​īpaši mikroglialšūnām, kas izraisa iekaisuma procesu un pastiprina AD, taču tās neizpauž NOS un nerada NO, bet aizsargā neironus, izmantojot augšanas faktori (GF) un neirotrofiskie faktori (NF) cilvēkiem [42]. Tomēr pašreizējie rezultāti atbalsta mahanimbīna turpmāku novērtēšanu konkrētākiem mērķiem, tostarp ar novecošanu saistītām atmiņas funkcijām.

5. Secinājumi

Kopumā šis pētījums norāda, ka mahanimbīns varētu uzlabot telpisko mācīšanos un atmiņu, jo tas uzrādīja īsāku EL un SD un palielinātu laiku, kas pavadīts mērķa kvadrantā MWM testa laikā vecām pelēm. Bioķīmiskajā analīzē mahanimbīns samazināja MDA, AChE, A 1-40, A 1-42, BACE-1 un kopējo COX līmeni, bet paaugstināja GSH un ACh līmeni novecojušu peļu smadzenēs, salīdzinot ar vecām pelēm. vadīklas. Visbeidzot, mahanimbīns varētu aizsargāt pret mācīšanās un atmiņas traucējumiem vecām pelēm, samazinot oksidatīvo stresu (MDA), nogulsnējot A 1-42, AChE līmeni un BACE-1aktivitāti, vienlaikus palielinot antioksidantu (GSH) un ACh. līmeņi. Tāpēc mahanimbīns varētu būt potenciāls aizstājējs ar novecošanu saistītu stāvokļu ārstēšanai. Tomēr ir jāturpina novērtēt mahanimbīna neiroprotektīvās iedarbības mehāniskais aspekts kognitīvās funkcijas uzlabošanai.

Autora ieguldījums: konceptualizācija, VM; Formālā analīze, VM, NSMA un SML; Finansējuma iegūšana, VM, KR un ABAM; Izmeklēšana, VM, NSMA un KR; Metodoloģija, VM, NSMA, KR un SML; Projektu administrēšana, VM, KR un ABAM; Uzraudzība, VM un ABAM; Validācija, VM, NSMA un KR; Sākotnējā melnraksta rakstīšana, VM un KR; Rakstīšana, pārskatīšana un rediģēšana, VM, KR, SML un ABAM Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: pētnieks (Vasudevan Mani) vēlas pateikties Qassim Universitātes Zinātniskās pētniecības dekanātei par šī projekta publicēšanas finansējumu.

Iestāžu pārskata padomes paziņojums: šis pētījums tika veikts saskaņā ar Helsinku deklarācijas vadlīnijām, un to apstiprināja Pētniecības komiteja par ētisku izmantošanu pētniecībā (apstiprinājuma numurs: UiTM Care{0}}), UiTM, Malaizija.

Paziņojums par datu pieejamību: šajā pētījumā sniegtie dati ir pieejami no attiecīgā autora pēc pamatota pieprasījuma.

Pateicības: Pētnieks (Vasudevan Mani) vēlas pateikties Qassim Universitātes Zinātnisko pētījumu dekanātei par šī projekta publicēšanas finansējumu.

Interešu konflikti: visi autori apliecina, ka viņiem nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Piskovatska, V.; Strilbicka, O.; Koliada, A.; Vaizermans, A.; Lushchak, O. Pretnovecošanās līdzekļu ieguvumi veselībai. Apakššūna. Biochem.2019, 91, 339–392. [PubMed]2. Rozencveiga, ES; Barnes, CA Novecošanās ietekme uz hipokampu funkciju: plastiskums, tīkla dinamika un izziņa. Prog.Neurobiol. 2003, 69, 143–179. [CrossRef]

3. Leite, MR; Vilhelms, EA; Džesija, CR; Brandau, R.; Nogueira, CW Kofeīna un selektīva A2A receptoru antagonista aizsargājoša iedarbība uz atmiņas traucējumiem un oksidatīvo stresu vecām žurkām. Exp. Geronts. 2011, 46, 309–315. [CrossRef] [PubMed]

4. Niu, X.; Džens, S.; Liu, H.; Li, S. Taurīna aizsargājoša iedarbība pret iekaisumu, apoptozi un oksidatīvo stresu smadzeņu traumu gadījumā.Mol. Med. Rep. 2018, 18, 4516–4522. [CrossRef] [PubMed]

5. Frančeski, C.; Campisi, J. Hronisks iekaisums (iekaisums) un tā potenciālais ieguldījums ar vecumu saistītās slimībās. J.Gerontols. Ser. A 2014, 69, S4–S9. [CrossRef]

6. Prakašs, A.; Kalra, J.; Mani, V.; Ramasamijs, K.; Majeed, AB Farmakoloģiskās pieejas Alcheimera slimībai: neirotransmiteri kā narkotiku mērķi. Eksperts. Rev. Neiroters. 2015, 15, 53–71. [CrossRef]

7. Eitons, S.; Bušs, AI - Amiloīds: zināmie nezināmie. Aging Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

8. Ahmeds, RR; Hollers, CJ; Vebs, RL; Li, F.; Bekets, TL; Mērfijs, MP BACE1 un BACE2 enzīmu aktivitātes Alcheimera slimībā. J. Neurochem. 2010, 112, 1045–1053. [CrossRef]

9. Pols, BD; Snaiders, SH; Bohr, VA Signalizācija ar cGAS-STING neirodeģenerācijā, neiroiekaisumā un novecošanā. TrendsNeurosci. 2021, 44, 83–96. [CrossRef]

10. Barrientos, RM; Kits, MM; Votkinss, LR; Maier, SF Neiroiekaisums normālā novecojošā hipokampā. Neuroscinece 2015, 309, 84–99. [CrossRef]11. Mani, V.; Jaafar, SM; Azahan, NSM; Ramasamijs, K.; Lims, SM; Ming, LC; Majeed, ABA Ciproxifan uzlabo holīnerģisko transmisiju, mazina neiroiekaisumus un oksidatīvo stresu, bet nesamazina amiloīda līmeni transgēnām pelēm. Life Sci.2017, 180, 23–35. [CrossRef] [PubMed]

12. Tachibana, Y.; Kikuzaki, H.; Lajis, NH; Nakatani, N. Murrayakoenigii lapu karbazola alkaloīdu antioksidantu īpašību salīdzinājums. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 6461–6467. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com