Ļaundabīga hiperkalciēmija, ko izraisa ārpusdzemdes kalcitriola ražošana vēdera liposarkomas dēļ

Abstrakts

Ļaundabīgā audzēja hiperkalciēmija (HM) ir izplatīta paraneoplastiskā sindroma forma, kas saistīta ar sliktu slimības prognozi. Cietos audzējos HM rodas galvenokārt ar parathormonu saistīto peptīdu (PTHrP) ražošanas dēļ. Mēs piedāvājam gadījumu, kad 60-gadus vecs vīrietis ar 25 cm retroperitoneālu liposarkomu, kam pirmsoperācijas asins paraugu ņemšanā diagnosticēta smaga hiperkalciēmija (16,8 mg/dL). Hiperkalciēmijas apstrāde uzrādīja nomāktu parathormonu (PTH), normālu PTHrP un augstu 1,25-dihidroksi-D vitamīna (1,25(OH)2D) līmeni serumā.

Noklikšķiniet, lai iegūtu testosterona cistanche deserticola vs tubulosa

Pēc operācijas hiperkalciēmija un kalcitriola līmenis normalizējās. Audzēja imūnhistoķīmiskā analīze parādīja 1 -hidroksilāzes ekspresiju audzēja šūnās. Cik mums zināms, šis ir pirmais ar liposarkomu saistītās hiperkalciēmijas gadījums, ko izraisa tikai ārpusdzemdes kalcitriola ražošana. Neskatoties uz to, ka tas ir rets hiperkalciēmijas cēlonis, 1,25 (OH) 2D mērīšana ir jāapsver, izmeklējot pacientu ar augstu kalcija līmeni serumā, nomāktu PTH un normālu PTHrP.

Ievads

Hiperkalciēmija rodas līdz pat 30 procentiem pacientu ar ļaundabīgu audzēju, kas ir saistīta ar progresējošu slimību un sliktu prognozi [1]. Tā ir viena no visizplatītākajām paraneoplastisko sindromu formām, ar sastopamību 15 gadījumi uz 100,{4}} cilvēkiem gadā [2]. Ļaundabīgo audzēju hiperkalciēmija (HM) rodas daudzu veidu vēža gadījumā, biežāk krūts vēža, plaušu vēža un multiplās mielomas gadījumā [3].

Par HM ir atbildīgi vairāki mehānismi, tostarp pastiprināta ar parathormonu saistītā peptīda (PTHrP) sekrēcija, lokāla osteolītiska hiperkalciēmija, pārmērīga 1,25-dihidroksi-D vitamīna (1,25 (OH)2D) ekstrarenāla ražošana, un parathormona (PTH) primārā vai ārpusdzemdes sekrēcija [1]. PTHrP izraisīta hiperkalciēmija veido 80 procentus HM gadījumu un galvenokārt saistīta ar plaušu, galvas, kakla un barības vada plakanšūnu karcinomām vai ar krūts, nieru, prostatas un urīnpūšļa vēzi, taču praktiski jebkurš audzējs var izraisīt šo sindromu. [4].

1,25(OH)2D sekrēcija veido aptuveni 1 procentu HM gadījumu [1]. Tas galvenokārt ir saistīts ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem, piemēram, Hodžkina limfomu un ne-Hodžkina limfomu, bet ir ziņots arī par dažiem cietiem audzējiem, piemēram, olnīcu disgerminomu, kuņģa-zarnu trakta stromas audzēju (GIST) un seminomām [1,5]. Šeit mēs iepazīstinām ar pacientu ar vēdera liposarkomu un HM, ko izraisa 1,25 (OH) 2D veidošanās.

Lietas prezentācija

60-gadus vecam vīrietim bez atbilstošas ​​slimības vēstures 2019. gada jūnijā tika diagnosticēta 25 cm retroperitoneāla masa pēc progresējoša sēklinieku maisiņa un vēdera apjoma palielināšanās sešu mēnešu laikā (1. attēls). Datortomogrāfijas (CT) vadītā biopsija liecināja par liposarkomu, un tika ierosināta operācija.

Pirmsoperācijas asins analīzes uzrādīja kalcija līmeni serumā 16,8 mg/dL (normālais diapazons (NR): 8.4-10.2 mg/dL), kā rezultātā steidzami tika nosūtīts uz mūsu nodaļu. Viņš sāka intensīvu šķidruma nomaiņu, cilpas diurētiskos līdzekļus un glikokortikoīdus. Elektrokardiogramma bija normāla. Bisfosfonātu terapija netika veikta, jo aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR) bija 21,7 ml/min/1,73 m2. Viņš ziņoja par nespecifiskiem simptomiem, piemēram, nogurumu, mialģiju, anoreksiju un garastāvokļa izmaiņām pēdējo nedēļu laikā.

Zāļu izraisīta hiperkalciēmija tika izslēgta, jo viņš pirms uzņemšanas noliedza jebkādu medikamentu uzņemšanu. Sākotnējā izmeklēšana uzrādīja albumīna koriģēto kalcija līmeni 16,8 mg/dL, fosfora līmeni 6,3 mg/dL (NR: 2.3-4.7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

Šajā laikā tika pieprasīts PTHrP un 1,25 (OH) 2D līmenis serumā, taču rezultāti bija pieejami tikai dažas nedēļas vēlāk. Pēc piecām dienām viņš tika izrakstīts no slimnīcas ar kalcija līmeni serumā 12,3 mg/dL, klīniski asimptomātisks un ar ieteikumu palielināt perorālo šķidruma uzņemšanu.

Pēc divām nedēļām viņš tika uzņemts atpakaļ, jo tika koriģēts kalcija līmenis 19,2 mg/dl. Šajā laikā viņš sūdzējās par nogurumu, muskuļu un skeleta sāpēm, anoreksiju un aizcietējumiem. Elektrokardiogrāfiskais novērtējums bija normāls. Tā kā viņam saglabājās eGFR < 30 ml/minūtē/1,73 m2, denosumabs 120 mg tika ievadīts subkutāni 1., 8., 15. un 29. dienā un pēc tam ik pēc četrām nedēļām.

Pēc četrām dienām pēc pirmās ievadīšanas kalcija līmenis serumā samazinājās līdz 11,6 mg/dL, un pacients tika izrakstīts no slimnīcas. Viņš rūpīgi uzraudzīja mūsu klīniku, un kalcija līmenis serumā bija no 11,6 mg/dL līdz 15,8 mg/dL (2. attēls). Šī pēdējā vērtība radās starp otro un trešo denosumaba ievadīšanas reizi, un šajā laikā pacientam trīs dienas tika ievadīts iekšķīgi 40 mg prednizolona līdz nākamajai denosumaba ievadīšanai, un kalcija līmenis samazinājās līdz 12,1 mg. /dL. Kļuva pieejami sākotnējās apstrādes rezultāti, uzrādot PTHrP 0,9 pmol/L (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) un ievērojami paaugstinātu 1,25 (OH)2D seruma līmeni pie 224 pg/mL (NR: {{19). }} pg/ml).

Audzēja ķirurģiska rezekcija tika veikta 2019. gada septembrī, un patoloģija atklāja dediferencētu liposarkomu, kuras izmēri ir 45 × 40 × 29 cm (3.A attēls). Tūlīt pēc ķirurģiskas iejaukšanās kalcija un 1,25(OH)2D līmenis serumā pazeminājās līdz normālam līmenim (attiecīgi 8,66 mg/dL un 54 pg/mL). Stacijas noteikšana pēc operācijas liecināja par pilnīgu rezekciju, un novērošanas laikā slimības pazīmes nebija līdz 33 mēnešus vēlāk (gandrīz trīs gadus), kad atgriezās hiperkalciēmija (11,9 mg/dl), un CT skenēšana uzrādīja lokālu audzēja recidīvu. .

Turpmākie pētījumi parādīja fosfora saturu 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/mL, 25(OH)D 34 ng/ml, 1,25(OH)2D 169 pg/ml un PTHrP < 0. 5 pmol/l. Zoledronskābe 3,3 mg (deva pielāgota eGFR 49 ml/minūtē) tika ievadīta intravenozi, uzlabojoties kalcija līmenim serumā (9,9 mg/dL) septiņas dienas pēc ārstēšanas. Intravenoza doksorubicīna 75 mg/m2 ievadīšana monoterapijā tika uzsākta ik pēc 21 dienas, bet pēc pieciem cikliem jūlija beigās tika pārtraukta slimības progresēšanas dēļ. Kalcija līmenis serumā ir saglabājies normas robežās, bet augustā bija nepieciešama otrā zoledronskābes ievadīšana, jo kalcija līmenis serumā bija 12,5 mg/dl. Šobrīd tiek apsvērta otrās līnijas terapija ar trabektedīnu 1,5 mg/m2.

Imūnhistoķīmija 1 -hidroksilāzes noteikšanai

Audzēja audu sekcijas tika iekrāsotas ar antiserumu, kas iegūts pret trušu nieru 1 -hidroksilāzi, izmantojot Ventana BenchMark ULTRA IHC sistēmu (Roche Diagnostics, Bāzele, Šveice). Primārās antivielas antiCYP27B1 (poliklonālā atsauce PA5-26065, 1:15/28 minūtes) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ASV) un anti-MDM2 (atsauce MAD-000682QD-7 , PD/16 minūtes) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) tika izmantoti ar peroksidāzes-netiešā polimēra metodi Ventana Optiview DAB refª 760-700. 3 μm biezas sekcijas tika izgrieztas uz Superfrost plus priekšmetstikliņiem no parastajiem audu blokiem, kas iestrādāti parafīnā.

Siltuma izraisītā antigēna iegūšana bija Ventana CC1 64 minūtes anti-CYP27B1 un 48 minūtes antiMDM2 (3.B attēls). Pozitīvai un negatīvai kontrolei tika izmantotas attiecīgi nieres un mandeles. Imūnhistoķīmiskā analīze ar 1 -hidroksilāzes antiserumu uzrādīja enzīma ekspresiju liposarkomas šūnās (3.C attēls) un nieru proksimālo kanāliņu epitēlija šūnās (3.D attēls). Turpretim mandeles audos netika novērota 1 -hidroksilāzes iekrāsošanās (dati nav parādīti).

Diskusija

Šeit mēs aprakstām gadījumu, kad pacients ar dediferencētu liposarkomu un HM, kas saistīts ar ekskluzīvu 1,25 (OH) 2D ražošanu. Lielāko daļu HM gadījumu izraisa PTHrP sekrēcija vai osteolītiskas kaulu metastāzes [3]. Ārpusdzemdes 1,25(OH)2D veidošanās ir rets HM cēlonis un var rasties sarkoidozes un citu ne-ļaundabīgu granulomatozes slimību, kā arī ļaundabīgo audzēju, piemēram, Hodžkina un ne-Hodžkina limfomu gadījumā [3,4]. Literatūrā ir ziņots par dažiem HM gadījumiem, kas saistīti ar sarkomām [6-9].

Par 1,25(OH)2D veidošanos kā HM cēloni tika ziņots vienā dediferencētas vēdera liposarkomas gadījumā, kurā audzējs radīja gan 1,25(OH)2D, gan PTHrP [10]. Mūsu gadījuma pētījumā galīgā hiperkalciēmijas ārstēšana bija audzēja ķirurģiska rezekcija. Līdz ķirurģiskai iejaukšanās smagu hiperkalciēmiju ārstēja ar denosumabu, jo bisfosfonāti ir kontrindicēti pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Hu et al. parādīja, ka denosumabu var izmantot, lai samazinātu kalcija līmeni serumā pacientiem ar bisfosfonātiem rezistentu HM [11].

Pamatojoties uz šo pētījumu, mēs izmantojam to pašu terapeitisko shēmu, uzlabojot kalcija līmeni pēc četrām dienām pēc denosumaba lietošanas uzsākšanas. Tomēr starp ievadīšanas reizēm kalcija līmenim serumā bija tendence paaugstināties, jo tas bija bēdīgi slavens ar uzlabošanos, pievienojot prednizolonu, kas retrospektīvi veicina kalcitriola ārpusdzemdes veidošanos. Precīzs 1,25(OH)2D ražošanas mehānisms HM nav zināms un ir pētīts. Mūsu pacientam galīgā hiperkalciēmijas izzušana pēc ķirurģiskas rezekcijas veicina hipotēzi, ka audzējā bija šūnas, kas ir atbildīgas par kalcitriola izraisītu hiperkalciēmiju, un 1 -hidroksilāzes imūnhistoķīmiskā ekspresija audzēja šūnās to apstiprina (3. C attēls).

Hewison et al. ziņoja par gadījumu, kad 75-gadus vecs vīrietis ar hiperkalciēmiju un Hodžkina limfomu tika pakļauts splenektomijai ar hiperkalciēmijas izzušanu [12]. Liesas audu sekciju imūnhistoķīmiskā analīze uzrādīja negatīvu 1 -hidroksilāzes ekspresiju limfomā un normālās liesas šūnās, bet pozitīvu apkārtējos makrofāgos.

Evans et al. pētīja arī 1 -hidroksilāzes ekspresiju 12 disgerminomu kolekcijā, izmantojot RT-PCR analīzi, enzīmu testus un imunolokalizācijas pētījumus, un tie visi uzrādīja palielinātu šī enzīma ekspresiju gan audzēja šūnās, gan infiltrētajos makrofāgos [13]. Lai gan 1 -hidroksilāzes ekspresijas ietekme uz audzēju nav zināma, tiek uzskatīts, ka tā var būt daļa no endogēna audzēja aizsardzības mehānisma, jo kalcitriolam ir imūnsupresīva iedarbība uz imūnsistēmas šūnām [9,13] .

Secinājumi

Mēs iepazīstinājām ar unikālu HM gadījumu, kas saistīts ar kalcitriola ražošanu dediferencētas liposarkomas dēļ, kas īslaicīgi tika atrisināta ar audzēja rezekciju. Mūsu pacientam hiperkalciēmija bija precīzs audzēja atkārtošanās biomarķieris gandrīz trīs gadus pēc primārās operācijas. Neskatoties uz to, ka tas ir rets hiperkalciēmijas cēlonis, ārpusdzemdes 1,25 (OH) 2D veidošanās vienmēr jāņem vērā, izstrādājot HM, ja PTHrP ražošana jau ir izslēgta.

Cistanche mehānisms pastiprina testosterona efektu

Ir konstatēts, ka Cistanche paaugstina testosterona līmeni vairākos veidos. Pirmkārt, tas satur savienojumus, kas pazīstami kā ehinakozīds un akteozīds, un ir pierādīts, ka tie uzlabo luteinizējošā hormona (LH) veidošanos hipofīzē. LH stimulē Leidiga šūnas sēkliniekos ražot testosteronu. Cistanche satur arī polisaharīdus un feniletanoīdu glikozīdus, kuriem ir pierādīts, ka tiem piemīt antioksidanta un pretiekaisuma īpašības. Tas var palīdzēt samazināt oksidatīvo stresu un iekaisumu sēkliniekos, kas var pasliktināt testosterona ražošanu. Turklāt ir konstatēts, ka Cistanche palielina testosterona sintēzē iesaistīto gēnu ekspresiju un samazina enzīmu, kas noārda testosteronu, aktivitāti, piemēram, {{1} }alfa-reduktāze. Kopumā tiek uzskatīts, ka šo mehānismu kombinācija veicina Cistanche testosterona līmeni paaugstinošo iedarbību.

Atsauces

1. Goldner W: ar vēzi saistīta hiperkalciēmija. J Oncol prakse. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: vēža izraisīta hiperkalciēmija. Pretvēža Res. 2009, 29:1551-5.

3. Clines GA: ļaundabīgo audzēju hiperkalciēmijas mehānismi un ārstēšana. Curr Atzinums Endokrinols Diabēts Aptaukošanās. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Hiperkalciēmija un vēzis: diferenciāldiagnoze un ārstēšana. CA Cancer J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, et al.: Kalcitriola izraisīta hiperkalciēmija, somatostatīna receptoru ekspresija un 25-hidroksivitamīna D(3)-1 - hidroksilāze GIST audzējos. Priekšējais endokrinols (Lozanna). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-dihidroksi-D vitamīns un PTHrP mediēts hiperkalciēmija seminomas gadījumā. BMC endokrīnās sistēmas traucējumi. 2014, 14:32. 10,1186/1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Double Trouble: Primārā hiperparatireoze un ļaundabīgo audzēju humorālās hiperkalciēmijas gadījums, kas ir sekundārs epitēlija angiosarkomas gadījumā, kas rodas vienam pacientam. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Gray JC: Hiperkalciēmija, kas ir sekundāra ārpusdzemdes parathormona ekspresijai pusaudzim ar metastātisku alveolāru rabdomiosarkomu. Bērnu asins vēzis. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Mast šūnas ekspresē CYP27A1 un CYP27B1 epitēlija ādas vēža un psoriāzes gadījumā. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/red.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: ļaundabīgo audzēju hiperkalciēmija: vienlaicīga ar parathormonu saistītā peptīda un 1,25 dihidroksi D vitamīna līmeņa paaugstināšanās sarkomas gadījumā. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S u.c.: Denosumabs ļaundabīgo audzēju hiperkalciēmijas ārstēšanai. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.{6}}

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: D vitamīna izraisīta hiperkalciēmija limfomas gadījumā: pierādījumi par hormonu ražošanu ar audzēja blakus esošajiem makrofāgiem. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, et al.: Paaugstināta 25-hidroksivitamīna D-1 alfa-hidroksilāzes ekspresija disgerminomās: jauns ļaundabīgo audzēju humorālās hiperkalciēmijas veids. Esmu J Pathol. 2004, 165:807-13. 10,1016/s0002-9440(10)63343-3