Metaboliskā aminoskābju homeostāze un diabētiskā nieru slimība-25% ehinakozīds

7. Sazarotās ķēdes aminoskābes

Sazarotās ķēdes aminoskābes (BCAA) leicīns, izoleicīns un valīns ir visas būtiskās AA, kuras var sintezēt tikai baktērijas, augi un sēnītes, kā arī tās var iegūt no vistas krūtiņas, liellopa gaļas, tunča, pupiņām un ķiršiem. Atšķirībā no vairuma AA, BCAA skeleta muskuļos tiek pārveidotas par sazarotās ķēdes keto skābēm (BCKA) un pēc tam nonāk sistēmiskajā cirkulācijā [72]. BCAA ir labi zināmi ar savu izšķirošo lomu muskuļu-olbaltumvielu sintēzes veicināšanā un enerģijas metabolisma modulēšanā slodzes laikā, ko abas veicina mTOR signalizācijas ceļa aktivizēšana [73]. Papildu BCAA darbojas kā galvenie uztura signāli vai vielmaiņas regulatori glikozes homeostāzei, imūnās atbildes reakcijai un zarnu attīstībai. Jāatzīmē arī tas, ka BCAA papildināšana ir īpaši nepieciešama2. tipa cukura diabētspacientiem ar sākotnējonieru darbības traucējumi[74]. Ir ziņots, ka BCAA palīdz novērstoksidatīvais stressiekšcukura diabēta nieresžurkām unatvieglot diabēta izraisītu nieru bojājumu, piemēram,glomerulārā hipertrofija, kas galvenokārt tika mediēts caur JNK/TGF- 1/MMP-9 ceļu [75] (6. attēls).

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU 25% ehinakozīda UN 9% AKTEOZĪDA (VERBASKOSĪDA) CISTANČU NIERĒM

Neskatoties uz BCAA priekšrocībām vielmaiņas veselībā, pētījumos ir arī atzīts, ka BCAA homeostāzes traucējumi veicina diabēta patoloģiskos stāvokļus aptaukošanās un diabēta dzīvnieku modeļos [76]. Klīniski augsts BCAA līmenis plazmā ir konstatēts diabēta pacientiem [77]. Apstākļos ar augstu glikozes līmeni muskuļu proteīnu sadalīšanās spēja ir spēcīgāka nekā BCAA oksidēšanās; apvienojumā ar nopietnu hipoksiju iekaisuma un ER stresa dēļ, tas izraisa BCAA nomākšanas katabolismu [73]. Tikmēr diabēta zarnu mikrobu disbioze, ko izraisa insulīna rezistence, aptur arī BCAA noārdīšanās metabolismu [78, 79]. Izmainītais BCAA katabolisms pārsvarā rodas no izmainītās enzīmu aktivitātes pirmajiem diviem enzīmiem: sazarotās ķēdes aminotransferāzes (BCAT) un sazarotās ķēdes ketoskābes dehidrogenāzes (BCKD). DIO pelēm augsts BCAA / BCKA līmenis nomāca Akt2 aktivāciju un veicināja Akt2 ubikvitīna-proteasomu atkarīgo degradāciju caur mTORC2 ceļu atkarībā no E3 ligāzes Mul1, beidzot izraisot nopietnus aknu glikozes un lipīdu vielmaiņas traucējumus un smagu insulīna rezistenci. aknas [80]. Attīstoties diabētam un DKD, BCAA līmenis plazmā sāka samazināties. Tā kā ilgstoši hiperinsulinēmijas laikā insulīns izraisa BCKD kompleksa regulēšanu un BCKD defosforilāciju, BCAA samazinājās, izraisot DKD progresēšanu 5/6 nefrektomijas žurku modelī [81] (6. attēls). Kopumā BCAA metabolisma noteikšana var palīdzēt novērst ne tikai smagu glikozes un lipīdu vielmaiņas traucējumu attīstību, bet arī progresējošus nieru darbības traucējumus, īpaši pacientiem ar cukura diabētu.

6. attēls. BCAA un to degradācijas metabolisma nozīme veselībā un slimībās. BCAA katabolisma atgriezeniskā transaminācijas reakcija galvenokārt notiek skeleta muskuļos. Pēc tam, kad BCKA tiek izlaistas atpakaļ apritē, lielākā daļa no tām tiek oksidatīvi dekarboksilētas aknās. Veselības stāvokļos BCAA papildināšana uztur proteīnu sintēzi, enerģijas metabolismu, glikozes homeostāzi, imūnreakciju, zarnu attīstību un nieru aizsardzību. Diabēta stāvokļos pārmērīgs BCAA līmenis kopā ar zarnu mikrobu disbiozi veicinās hiperglikēmiju un hiperinsulinēmiju. Un otrādi, zems BCAA līmenis izraisīs nieru darbības pasliktināšanos. Saīsinājumi: BCKDC, BCKDC komplekss; JNK, c-Jun N-termināla kināze; MMP-9, matricas metaloproteināze-9.

8. Diskusija un sagaidāmās nākotnes perspektīvas

Kā zināms par būtiskām uzturvielām, AA ir iesaistītas vielmaiņas homeostāzes uzturēšanā un regulēšanā. Normālos apstākļos pareiza AA daudzuma uzņemšana labvēlīgi ietekmē ķermeņa funkcijas, piemēram, proteīnu un polipeptīdu hormonu sintēzi, enerģijas līdzsvaru, glikozes regulēšanu un lipīdu metabolismu. Šajā pārskatā tika apkopotas vairāku AA priekšrocības. Cilvēkiem histidīns var ietekmētpretiekaisuma, antioksidants, unnieru aizsardzības loma; triptofāns var regulēt glikozes metabolismu; glutamīns var uzturēt glikogēna līmeni asinīs; un BCAA var pretoties oksidatīvajam stresam un mazināt nieru bojājumus diabēta gadījumā. Turklāt triptofāns uzrādīja aizsargājošu iedarbību uz zarnu barjeras bojājumiem in vitro, metionīns bija noderīgs oksidatīvā stresa rezistencei in vitro un augļa nieru displāzijas atjaunošanai, ko izraisīja nepietiekams uzturs grūsnām žurkām, un tika ziņots, ka glutamīns inhibē oksidonitrozīvo stresu un aizsargā nieru darbību STZ izraisītas žurkas (7. attēls)

7. attēls. Izmainītas AA metaboliskās homeostāzes darbības mehānismiDKD progresēšana, AA aktivizējas to metabolīti (ti, IMP, IS, PS un Hcy).nieru oksidatīvais stress, ER stress, iekaisuma fibroze un apoptozes relatīvais signalizācijas ceļš, kas var veicināt progresējošus nieru bojājumus.diabēta stāvokļi. Saīsinājumi: IGR, traucēta glikozes regulācija; IGT, traucēta glikozes tolerance; IR, insulīna rezistence.

Tomēr AA funkcija ir atkarīga arī no vielmaiņas homeostāzes. Tādi faktori kā nepareiza uzņemšana, insulīna rezistence un zarnu baktēriju nelīdzsvarotība iznīcinās sākotnējo AA vielmaiņas līdzsvaru, liekot tiem zaudēt labvēlīgo ietekmi un pat radīt kaitējumu organismam, kļūstot par DKD progresēšanas patogēnu faktoru, kas ir galvenais eksperimentālā pētījuma posms. Piemēram, diabētiskās zarnu mikrobu disbiozes dēļ starpprodukta IMP, kas iegūts no histidīna, patoloģiska uzkrāšanās ne tikai bojā zarnu barjeru un izraisa iekaisumu, bet arī izraisa insulīna rezistenci, iznīcina glikozes toleranci un var būt pat galvenais faktors, kas izraisa DKD. .

Mikrobiāli ražotais IS, kas iegūts no triptofāna, saistās ar AHR kā specifisku ligandu un stimulē NF-κB p65/TGF- 1 signālu ceļu, lai izraisītu nieru iekaisumu un fibrozi. Metionīna vielmaiņas traucējumi ne tikai izraisa DNS metilēšanas traucējumus, bet arī izraisa neparastu metabolisma starpproduktu Cys un Hcy pieaugumu, izraisa rezistenci pret insulīnu, izraisa nieru kanāliņu šūnu un podocītu apoptozi un saasina nieru funkcijas bojājumus. Pārmērīga glutamīna uzņemšana izraisīs nieru iekaisumu un fibrozi, aktivizējot GFPT. Zarnu trakta traucējumu dēļ tirozīns tiek patoloģiski pārveidots par PS caur aknu metabolismu, kas var izraisīt glomerulārās bazālās membrānas sabiezēšanu, podocītu iznīcināšanu, asinsvadu iekaisumu un fibrozi, izraisot proteīnūriju. Traucēts BCAA katabolisms bloķē insulīna signālu ceļu un izraisa glikozes un lipīdu metabolisma traucējumus (7. attēls). To var pārskatīt attiecībā uz AAs metaboliskās homeostāzes pozitīvo vai nelabvēlīgo ietekmi uz DKD rašanos un attīstību. AA metabolisma nelīdzsvarotība bieži izraisa kaitīgo cirkulējošo metabolītu palielināšanos, kas izraisa izmaiņas šūnu signalizācijas ceļos un pēc tam tieši vai netieši izraisa DKD progresēšanu. Lai gan pētījumos jākoncentrējas uz mērķa noskaidrošanu, dažādu AA metabolisma homeostāzes savienojumu izskatīšana spektrā, lai izskaidrotu DKD patoģenēzi, vairāk veicina AA metabolisma atjaunošanos un nodrošina efektīvākas uztura stratēģijas DKD klīniskai ārstēšanai.

Mijiedarbībā starp AA metabolisko homeostāzi un DKD var redzēt, ka daudzu kaitīgu metabolītu veidošanos lielā mērā ietekmē zarnu barjeras traucējumi un zarnu mikrobiotas traucējumi [82, 83]. Diabēta apstākļos ievērojami samazinās zarnu baktēriju daudzums, mainās zarnu baktēriju struktūra un mainās Bacteroides/Firmicutes phyla īpatsvars [84]. Tajā pašā laikā zarnu mikrobu metabolītu omikas analīžu sērija arī parādīja, ka šajos apstākļos tiek ražoti daudzi urēmiskie toksīni. Zarnu mikrobiotas iznīcināšanas dēļ pastiprinās imūnreakcija, līdz ar to pamazām tiek bojāta zarnu trakta barjerfunkcija, kā rezultātā nepārtraukti no zarnu trakta nonāk toksīni asinsritē. AA slāpekļa grupas galu galā tiek metabolizētas un attīrītas nierēs, kas nozīmē, ka, ja zarnu barjera un zarnu mikrobiota netiek efektīvi atjaunota diabēta stadijā, galu galā palielinās nieru slodze, izraisot progresējošu nieru disfunkciju. Līdz ar to šajā rakstā tika apskatīta mikrobu radīto toksīnu, kas iegūti no AA, ietekme uz DKD attīstību, kā arī parādīti iespējamie šūnu signalizācijas ceļi, ko tie mediē, lai izraisītu nieru bojājumus. Kopumā diabēta pacientiem ir svarīgi pievērst uzmanību savu zarnu barjeru aizsardzībai un zarnu mikrobiotas modulēšanai, lai palīdzētu samazināt kaitīgo metabolītu noplūdi zarnās agrīnā stadijā un labāk novērst diabēta un DKD komplikācijas no uztura viedokļa.

Esošo diagnostisko biomarķieru, piemēram, parastā asins kreatinīna, urīnvielas slāpekļa, seruma cistatīna C uc, trūkumi ir kļuvuši arvien pamanāmāki. Klīniski ir konstatēts, ka kreatinīna līmenis asinīs ir ļoti jutīgs pret iekšējiem un ārējiem faktoriem, piemēram, olbaltumvielu uzņemšanu un pacientu zāļu un vielmaiņas atšķirībām [85]. Asins urīnvielas slāpeklis ir ļoti jutīgs pret nefrītu [86]. Pašreizējais trūkums ietekmē diagnozes precizitāti un uzturvērtības stāvokļa pierādījumu trūkumu. Saskaņā ar saikni starp AA homeostāzi un DKD progresu, šķiet, ka daži iepriekš minētie potenciālie biomarķieri, piemēram, IMP, IS, Hcy un PS, tiek izmantoti DKD klīniskai diagnostikai. Plazmas koncentrācijas vai AA proporcijas nelīdzsvarotību organismā var izmantot arī slimību prognozēšanai un diagnosticēšanai. Piemēram, valīns, Cys, N-acetilspartāts, izoleicīns, asparagīns, betaīns un L-metionīns var būt galvenie faktori 2. tipa diabēta pacienta progresēšanai uz DKD, savukārt samazinātu histidīna un valīna līmeni plazmā var izmantot, lai atšķirtu DKD pacientus. no 2. tipa cukura diabēta pacientiem un veselām kontrolēm [8,87]. Jo īpaši ir noskaidrots, ka BCAA un saistītie metabolīti ir atzīti par potenciāliem aptaukošanās, insulīna rezistences, 2. tipa diabēta un sirds un asinsvadu slimību biomarķieriem cilvēku grupās [88, 89]. Turklāt ir arī apstiprināts, ka BCAA katabolisma modulācija palīdz uzlabot diabēta progresēšanu [90], ko vēl vairāk parāda nātrija/glikozes kotransportera 2 inhibīcija [91,92]. Paredzams, ka AA metabolisma homeostāzes izmaiņas diabēta progresēšanā tiks izmantotas DKD prognozēšanai un diagnostikai. Faktiski ir veikta metabolītu biomarķieru, tostarp valīna, leicīna, izoleicīna, prolīna, tirozīna, lizīna, glutamāta, glicīna, alanīna, palmitīnskābes, 2-aminoadipīnskābes serīna un citrulīna, integrējoša analīze klīniskai diagnostikai un prediabēta un 2. tipa diabēta ārstēšana [93,94]. Mūsdienās, izmantojot mašīnmācības priekšrocības, lai analizētu lielus datus no genomikas, epiģenētikas, transkriptomikas, proteomikas un metabolomikas reālās pasaules klīniskajos lietojumos, ir lieliska iespēja izstrādāt vairākus biomarķierus un izvairīties no atsevišķu vai izolētu biomarķieru informācijas svārstībām attiecībā uz vispārējo novērtēšanas efektivitāti. DKD progresēšanas klīniskai prognozēšanai un diagnostikai var būt piemērotāk veikt visaptverošu novērtējumu, pamatojoties uz AA homeostāzes spektru un visu metabolisma stāvokli.

Kopumā pacientiem arno dialīzes neatkarīgā CKD, papildus ekspertu ieteiktajam uztura proteīna daudzumam 0,8 g/kg ķermeņa svara dienā [95], AA metaboliskās homeostāzes loma ir jāapsver visaptveroši. Piemēram, DKD pacientiem ir lietderīgi papildināt histidīnu un BCAA un ierobežot triptofāna, metionīna, glutamīna un tirozīna uzņemšanu. Tajā pašā laikā mums jāpievērš uzmanība arī AA proporcijai un pastāvīgi jāoptimizē olbaltumvielu diēta.

Autora ieguldījums: LL un QC piedalījās šī raksta izstrādē. QC un TW piedalījās šajā diskusijā. LL, JX, ZZ, DR, YW, DW, YZ, SZ, QC un TW visi ir kritiski pārskatījuši šo manuskriptu, lai iegūtu svarīgu intelektuālo saturu, un apstiprinājuši galīgo versiju, kas tiks publicēta. LL, QC un TW ir atbildīgi par šī darba integritāti kopumā. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: šo darbu finansēja Ķīnas Nacionālais dabaszinātņu fonds (Nr. 81873100) un Tjandzjiņas Izglītības komitejas zinātniskās pētniecības projekts (Nr. 2021KJ133).

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums: nav piemērojams.

Paziņojums par informētu piekrišanu: Nav piemērojams.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Nieru slimība: Globālo rezultātu uzlabošana (KDIGO) Diabēta darba grupa. KDIGO 2022 klīniskās prakses vadlīnijas diabēta ārstēšanai hroniskas nieru slimības gadījumā.Kidney Int.2022, 102, S1–S127. [CrossRef]

2. Amerikas Diabēta asociācija. Ievads: medicīniskās aprūpes standarti diabēta gadījumā-2022.Diabēta aprūpe2022, 45, S1–S2. [CrossRef] [PubMed] 

3. Tu, X.; Luo, N.; Lv, Y.; Vangs, B.; Li, Y. Diabētiskās nefropātijas pacientu prognostiskās novērtēšanas modelis.Ann. Palliat. Med.2021, 10, 6867–6872. [CrossRef] [PubMed] 

4. Vartak, T.; Krustsons, C.; Brennans, E. Diabētiskās nieru slimības pro-risināšanas mediatoru terapeitiskais potenciāls.Adv. Narkotiku Deliv. Rev.2021, 178, 113965. [CrossRef] [PubMed] 

5. Kortinoviss, M.; Periko, N.; Ruggenti, P.; Remuzzi, A.; Remuzzi, G. Glomerulārā hiperfiltrācija.Nat. Rev. Nefrols.2022, 18, 435–451. [CrossRef] [PubMed] 

6. Md Dom, Z.; Sataķe, E.; Skupiens, J.; Kroļevskis, B.; O'Nīls, K.; Vilenss, Dž.; Dilons, S.; Vilsons, Dž.; Kobajaši, H.; Ihara, K.; un citi. Cirkulējošās olbaltumvielas aizsargā pret nieru mazināšanos un progresēšanu līdz beigu stadijas nieru slimībai pacientiem ar cukura diabētu.Sci. Tulk. Med.2021, 13, eabd2699. [CrossRef] 

7. Soultoukis, G.; Partridge, L. Uztura proteīns, vielmaiņa un novecošana.Annu. Biochem.2016, 85, 5–34. [CrossRef] 8. Zhu, H.; Bai, M.; Xie, X.; Van, Dž.; Vengs, C.; Dai, H.; Čens, Dž.; Han, F.; Lin, W. traucēta aminoskābju metabolisms un tā korelācija ar diabētiskās nieru slimības progresēšanu 2. tipa cukura diabēta gadījumā.Uzturvielas2022, 14, 3345. [CrossRef] 

9. Hu, X.; Guo, F. Aminoskābju noteikšana vielmaiņas homeostāzē un veselībā.Endokr. Rev.2021, 42, 56–76. [CrossRef]

10. Juskaitis, C.; Modāzija, J.; Šrēters, S.; Rosito, L.; Grofs, K.; Morici, C.; Mitāls, D.; Čakrabārtijs, R.; Chandel, N.; Menings, B.; un citi. DEPDC5-atkarīgie mTORC1 signalizācijas mehānismi ir ļoti svarīgi akūtas badošanās pretkrampju iedarbībai.Šūnas Rep.2022, 40, 111278. [CrossRef] 

11. Fangs, H.; Akmens, K.; Wanders, D.; Fornijs, L.; Gettys, T. Uztura metionīna ierobežojuma izcelsme, evolūcija un nākotne.Annu. Rev. Nutr.2022, 42, 201–226. [CrossRef] [PubMed]

12. Grīns, C.; Lammings, D.; Fontana, L. Uztura ierobežošanas molekulārie mehānismi, kas veicina veselību un ilgmūžību.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2022, 23, 56–73. [CrossRef] [PubMed]

Atbalsta pakalpojums:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Veikals:

Skatīt šeit: https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop