Metchnikoff mantojums: iedzimtas imunitātes displastiskais raksturs mielodisplastisko sindromu gadījumā

Vairāk nekā pirms gadsimta Metchnikoff piejūras pētījumi par eikariotu organisma reakciju uz izraisītu iekaisumu noveda pie mūsu izpratnes par iedzimto imūnsistēmu.1 Šīs sistēmas limfoīdo/makrofāgu komponentu nelīdzsvarotība mielodisplastiskajos sindromos (MDS) rada nelabvēlīgu ietekmi. imunoloģiskā vide autoimūnu traucējumu attīstībai šajā slimību spektrā.

Iedzimtā imūnsistēma ir imūnaizsardzības spēks, ar kuru piedzimst cilvēka ķermenis. Tas var identificēt un uzbrukt svešiem patogēniem, kas iekļūst organismā, ražojot virkni antibakteriālu vielu un fagocītus, lai aizsargātu cilvēka ķermeni no slimībām un infekcijām. Imunitāte ir visu ķermeņa imūno aizsardzību, ieskaitot iedzimto imūnsistēmu un iegūto imūnsistēmu, kopums. Papildus iedzimtajai imunitātei mums jāpievērš uzmanība arī ikdienas imunitātes uzlabošanai. No resursiem mēs atklājām, ka Cistanche var uzlabot imunitāti un to var izmantot kā ikdienas uztura bagātinātāju. Cistanche satur dažādas bioloģiski aktīvas sastāvdaļas, piemēram, polisaharīdus un divas sēnes, Huangli u.c. Šīs sastāvdaļas var stimulēt dažādas imūnsistēmas šūnas un palielināt to imūno aktivitāti.

Noklikšķiniet uz cistanche ieguvumiem veselībai

Ņemot vērā mieloīdo un limfoīdo šūnu raksturīgo ieguldījumu iedzimtajā imunitātē, nav negaidīti, ka šo šūnu disregulācija ietekmē hroniskus mieloīdo klonālo asiņu traucējumus, jo īpaši MDS.2 Citopēnijas un šo traucējumu progresēšanas iespējamību galvenokārt rada to imunoloģiskās anomālijas, iekaisuma kaulu smadzeņu mikrovide, hematopoētisko cilmes šūnu mutāciju statuss un neaizsargātība pret inhibējošiem citokīniem.

Vairāki epidemioloģiskie un klīniskie pētījumi ir parādījuši palielinātu autoimūnu un iekaisuma traucējumu sastopamību (10-30 procenti ) saistībā ar MDS,3-5 sākot no ierobežotām hematoloģiskām izpausmēm, piemēram, autoimūno hemolītisko anēmiju un imūno trombocitopēnisko purpuru. sistēmiskas slimības, kas ietekmē vairākus orgānus, tostarp vaskulīts, saistaudu slimības, iekaisīgs artrīts un neitrofīlas slimības.{2}} Daži no šiem traucējumiem var būt saistīti ar nelabvēlīgiem iznākumiem (piemēram, vaskulītu) vai MDS progresēšanu. Un otrādi, pacientiem ar autoimūniem traucējumiem ir lielāka iespēja saslimt ar MDS nekā vispārējās populācijas pārstāvjiem.6

Pētījumi, kuros novērtēti novirzītie bioloģiskie procesi, kas saistīti ar iedzimtu imunitāti, kas ir šo neoplastisko un autoimūno/iekaisuma slimību pamatā, ir snieguši svarīgu ieskatu to līdzāspastāvēšanas patoģenēzē. Regulējošām T šūnām (Treg) ir izšķiroša loma iekaisuma un autoimūno traucējumu kontrolēšanā7, un tās bieži atrodas kaulu smadzenēs.

Zemāka riska MDS gadījumā tika pierādīts, ka Treg skaits ir samazināts, tādējādi potenciāli pieļaujot autoimūnu reakciju rašanos, tostarp tādas, kas vērstas pret displastisko klonu.8 Turklāt tika atsevišķi pierādīts, ka pastāv interleikīns (IL){{ 2}}, kas ražo T šūnas un paaugstinātu pro-iekaisuma citokīnu IL-7, IL12, RANTES un interferonu līmeni serumā zemāka riska MDS gadījumā.

In chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and some MDS patients, monocytes demonstrate a strikingly abnormal functional imbalance, comprised of >90 procenti klasiskā tipa monocītu9, kas, stimulējot patogēnu, rada augstu daudzumu dažādu citokīnu, tostarp granulocītu koloniju stimulējošu faktoru, IL-10, CCL2, IL-6 un S100 iekaisuma proteīnus. . Pēdējās olbaltumvielas rodas, reaģējot uz piroptozes aktivāciju, kas ir iekaisuma izraisīts šūnu nāves process mieloīdo klonu traucējumu gadījumā.2 Neoplastisku CMML hematopoētisko prekursoru šūnu paaugstinātai reakcijai uz mikrovides iekaisuma citokīniem, piemēram, granulocītu-makrofāgu faktora koloniju. arī tika demonstrēts.

Šūnu populācijas lielumu nosaka apoptoze, sakārtota ieprogrammētas šūnu nāves forma, kas notiek mainīgi dažādos slimības trajektorijas posmos. Tomēr klīniskajā vidē, kur rodas iekaisuma traucējumi, aktivētu iekaisumu izraisīta piroptoze arī būtiski veicina šūnu nāvi MDS gadījumā.2 Iekaisumi ir intracelulāru poliproteīna kompleksu klase, kas galvenokārt sastāv no sensora, adaptera proteīna un efektora. 10,11 Nukleotīdus saistošais domēns (NOD) līdzīgs receptoram NLRP3 ir pret redoksu jutīgs citozola sensors, kas piesaista ASC (ar apoptozi saistītu plankumu līdzīgu proteīnu, kas satur kaspāzes vervēšanas domēnu) adaptera proteīnu. NEK7, ar NIMA saistītās kināzes (NEK) ģimenes loceklis, ir iesaistīts iekaisuma efektora funkcijas kontrolē.12

Reaģējot uz dažādiem patogēniem stimuliem, kas izraisa pakārtotu reakciju kaskādi, traucēta šūnu homeostāze, tostarp mitohondriju disfunkcija un nodevu receptoru signalizācija, izmantojot reaktīvās skābekļa sugas (ROS), ir signāli, kas regulē NEK{0}}mediētu NLRP3 iekaisuma aktivāciju.{2 }} Šī mijiedarbība savukārt izraisa ASC polimerizāciju lielos citoplazmas agregātos, ko dēvē par ASC plankumiem, ļaujot savienoties un aktivizēt kaspāzi-1, kas rada nobriedušu IL-1 un IL-18 (interferonu). - inducējošais faktors) proinflammatoriskie citokīni, kas tiek izdalīti ekstracelulārajā telpā kā piroptozes iekaisuma efektori.

Šajā Haematologica numurā Wang et al.13 apraksta piroptotisko šūnu nāves marķiera (ASC plankumu) klātbūtni plazmā, kas rodas, aktivizējot iekaisumu MDS kaulu smadzeņu šūnās no pacientiem, kuri ārstēti ar rekombinanto eritropoetīnu un lenalidomīdu. Autori izmantoja konfokālo un elektronu mikroskopiju, lai vizualizētu un plūsmas citometriju, lai kvantitatīvi noteiktu šos plankumus, kas izdalās citolīzes laikā un ilgstoši cirkulē perifērajās asinīs, jo tiem piemīt izturība pret degradāciju.

Tie sniedz datus, kas liecina par šādu mērījumu iespējamo lietderību, lai noteiktu iekaisuma aktivāciju, ko identificē šis piroptotiskais biomarķieris (ASC plankumi), un liecina, ka šī funkcija kopā ar eritropoetīna līmeņa novērtējumu serumā var būt metode zemāka riska MDS pacientu noteikšanai. kuru anēmija varētu būt noderīga ārstēšana ar lenalidomīdu un eritropoetīnu. Šie atklājumi nodrošina potenciāli noderīgu pieeju iekaisuma klīniskajam novērtējumam. Tomēr tiem ir nepieciešams papildu apstiprinājums, jo īpaši attiecībā uz to specifiku un jutīgumu pret MDS pacientu reakciju uz terapiju.

Iekaisuma parādībām, kas veicina dažus ar MDS saistītus klīniskos stāvokļus, ir ģenētisks pamats. Gan dīgļu līnijas, gan somatiskās mutācijas ir saistītas ar mieloīdiem izraisītām iekaisuma slimībām, tostarp Švahmana-Dimanta sindromu, autosomāli recesīvu iedzimtu slimību ar kaulu smadzeņu mazspēju un iekaisuma simptomiem, un mieloīdiem ierobežotu ar kriopirīnu saistīto periodisko sindromu (CAPS), kas ir autoiekaisums. slimība, kas saistīta ar NLRP3 gēna mutācijām.14 Šī gēna polimorfismiem var būt nozīme MDS pacientu mainīgajās iekaisuma klīniskajās pazīmēs. TET2 un splice gēnu mutācijas, kas ir izplatītas MDS, veicina iekaisuma gēnu ekspresiju makrofāgos un ir saistītas ar sirds un asinsvadu iekaisuma blakusslimībām. Akūta leikēmijas transformācija ir biežāka MDS pacientiem ar autoiekaisuma pazīmēm nekā tiem, kuriem nav.

Nesen klīniski smaga autoiekaisuma slimība, kas saistīta ar MDS un citiem mieloīdiem traucējumiem, ko sauc par VEXAS sindromu (ko raksturo vakuoli mieloīdo prekursoros, E1-ubikvitinējoša enzīma patoloģiska funkcija, ar X saistīti, autoiekaisuma traucējumi, somatiskā mutācija). somatiska mutācija UBA1 gēnā.15 Šis traucējums ir izvairījies no daudz iepriekšējas klīniskas uzmanības, jo gēnu neuztver lielākā daļa pašreizējo nākamās paaudzes sekvencēšanas mutāciju paneļu.\

MDS pacientu ārstēšana ar traucētiem imunoloģiskiem un iekaisuma komponentiem ir bijusi problemātiska. Atsevišķas saistītas slimības, piemēram, CAPS un Šniclera sindroms ar NLRP3 aktivāciju, IL-1 un IL1 receptoru antagonisti, ir bijuši noderīgi slimību ārstēšanā, un tagad tiek apsvērta iespēja MDS gadījumā.11,12,16 Lai gan daži MDS pacienti ar abām slimībām slimības elementi var reaģēt uz terapiju ar hipometilējošiem līdzekļiem vai IL-1 vai IL-6 antagonistiem vai to attiecīgajiem receptoriem, šķiet, ka šīm zālēm ir tikai īslaicīga iedarbība šajā slimības vidē; tomēr tie var būt steroīdus saudzējoši kā palīglīdzeklis simptomu mazināšanai.17

Ir novērtēti citi molekulārie mērķi šādu pacientu ārstēšanai, tostarp Toll receptoru vai Bruton tirozīna kināzes signālu inhibīcija.2 Nesen atklātais NLRP3 aktivācijas NEK7 komponents var nodrošināt jaunu mērķi iekaisuma procesa augšējās efektora rokas inhibitoriem.12 Turklāt, ņemot vērā Treg nozīmīgo lomu iekaisuma un tā deficīta kontrolēšanā MDS pacientiem ar zemāku risku, Treg lietošanas apsvēršana kā šūnu terapeitiskās pieejas iezīme šādiem pacientiem var izrādīties vērtīga šajā neoplastiskajā slimībā ar traucētu iedzimtu imunitāti.18

Tādējādi Wang et al.13 raksts vēsta par metodēm, kā uzlabot izpratni par patogēniem mehānismiem, kas ir pamatā iekaisuma un mieloīdo jaunveidojumu kritiskajai mijiedarbībai. Šādiem sasniegumiem vajadzētu veicināt efektīvāku pieeju izstrādi, lai ārstētu displāzisku iedzimtu imunitāti, kas saistīta ar MDS hemato-iekaisuma raksturu.

Izpaušana

Nav interešu konfliktu, kas jāatklāj.

Atsauces

1. Gordons S. Elie Metchnikoff: dabiskās imunitātes tēvs. Eur J Immunol. 2008;38(12):3257-3264.

2. Sallman D, A saraksts. Iekaisuma signālu centrālā loma mielodisplastisko sindromu patoģenēzē. Asinis. 2019; 133(10): 1039-1048.

3. Mekinian A, Grignano E, Braun T u.c. Sistēmiskas iekaisuma un autoimūnas izpausmes, kas saistītas ar mielodisplastiskiem sindromiem un hronisku mielomonocītu leikēmiju: franču daudzcentru retrospektīvs pētījums. Reimatoloģija (Oksforda). 2016;55(2):291-300.

4. Enright H, Jacob HS, Vercellotti G. Paraneoplastiskas autoimūnas parādības pacientiem ar mielodisplastiskiem sindromiem: reakcija uz imūnsupresīvu terapiju. Br J Haematol. 1995; 91(2):403-408.

5. De Hollanda A, Beucher A, Henrion D u.c. Sistēmiskās un imūnās izpausmes mielodisplāzijā: daudzcentru retrospektīvs pētījums. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(8):1188-1194.

6. Ertz-Archambault N, Kosiorek H, Taylor GE u.c. Autoimūno slimību terapijas saistība ar mielodisplastiskiem sindromiem un akūtu mieloīdo leikēmiju. JAMA Oncol. 2017;3:936-943.

7. Plitas G, Rudensky A. Regulējošās T šūnas vēža gadījumā. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:459-477.

8. Kordasti SY, Ingram W, Hayden J u.c. CD4 plus CD25 augsts Foxp3 plus regulējošās T šūnas mielodisplastiskā sindroma gadījumā. Asinis. 2007;110(3): 847-850.

9. Selimoglu-Buet D, Wagner-Ballon O, Saada V u.c. Raksturīgs monocītu apakšgrupu sadalījums kā hroniskas mielomonocītiskās leikēmijas diagnostikas paraksts. Asinis. 2015; 125(23):3618-3626.

10. Basiorka AA, McGraw KL, Eksioglu EA u.c. NLRP3 iekaisuma slimība darbojas kā mielodisplastiskā sindroma fenotipa virzītājspēks. Asinis. 2016; 128(25):2960-2975.

11. Shen HH, Yang YX, Meng X u.c. NLRP3: daudzsološs terapeitiskais mērķis autoimūnām slimībām. Autoimmun Rev. 2018;17:694-702.

12. Liu G, Chen X, Wang, Q, Yuan L. NEK7: potenciāls terapijas mērķis ar NLRP 3-saistītām slimībām. Biozinātnes tendences. 2020;14(2):74-82.

13. Wang C, McGraw KL, McLemore AF u.c. Duālie piroptotiskie biomarķieri paredz eritroīdu reakciju zemāka riska ne-del(5q) mielodisplastiskajos sindromos, kas ārstēti ar lenalidomīdu un rekombinanto eritropoetīnu. Hematoloģiskā. 2022;107(3):737-739.

14. Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Monogēni autoiekaisuma traucējumi: konceptuāls pārskats, fenotips un klīniskā pieeja. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):925-937. 

15. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA u.c. Somatiskās mutācijas UBA1 un smaga pieaugušo autoiekaisuma slimība. N Eng J Med. 2020;383(27):2628-2638.

16. Dinarello, CA, van de Meer J. Iekaisuma ārstēšana, bloķējot interleikīnu-1 plašā slimību spektrā. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(8):633-652.

17. Fraison JB, Mekinian A, Grignano E u.c. Azacitidīna efektivitāte autoimūnu un iekaisuma traucējumu gadījumā, kas saistīti ar mielodisplastiskiem sindromiem un hronisku mielomonocītu leikēmiju. Leuk Res. 2016;43:13-17.

18. Sharabi A, Tsokos M, Ding Y u.c. Regulējošās T šūnas slimību ārstēšanā. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(11): 823-844.

Pīters L. Grīnbergs

Stenfordas vēža institūts, Stenforda, Kalifornija, ASV

E-pasts: PĒTERS L. GRĪNBERGS — peterg@stanford.edu

doi:10.3324/Haematol.2021.279419

For more information:1950477648nn@gmail.com