Mikroglia apgrozījums ar novecošanu saistītās neirodeģenerācijas gadījumā: Terapeitiskais ceļš, lai iejauktos slimības progresēšanā 1. daļa

Abstrakts

Mikroglijas ir smadzenēs mītoši makrofāgi un galvenās neiroimūnās sistēmas daļas, kas plaši veicina smadzeņu attīstību, homeostāzi, novecošanos un traumu novēršanu centrālajā nervu sistēmā (CNS). Neatkarīgi no citiem smadzeņu makrofāgiem, tie var pastāvīgi sajust izmaiņas smadzeņu mikrovidē, darbojoties kā neironu labklājības uzturētāji un nodrošinot neiroaizsardzību normālā fizioloģijā. Microglia šīm funkcijām izmanto gēnu komplektu, kas ietver proinflammatoriskus citokīnus. Reaģējot uz specifiskiem stimuliem, tie atbrīvo šos proinflammatoriskos citokīnus, kas var bojāt un nogalināt neironus ar neiroinflammācijas palīdzību. Tomēr izmaiņas mikroglia darbībā ir izplatīta patofizioloģija ar vecumu saistītām neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, Alcheimera, Parkinsona, Hantingtona un prionu slimībām, kā arī amiotrofiskā laterālā skleroze, frontotemporālā demence un hroniska traumatiska encefalopātija. Ja viņu sardzes vai mājturības funkcijas tiek nopietni traucētas, tās saasina neiropatoloģisku stāvokli, pārmērīgi stimulējot savu aizsardzības funkciju un izraisot neiro iekaisumu. Mikroglia funkcionēšanā ir iesaistīti vairāki ceļi, tostarp Trem2, Cx3cr1 un progranulīna ceļi, kas kontrolē mikroglia iekaisuma reakciju un veicina kaitīgu stimulu izvadīšanu. Laika gaitā šīs sistēmas nelīdzsvarotība izraisa aizsargājošu mikrogliju, kas kļūst kaitīga, ierosinot vai saasinot neirodeģenerāciju. Šādas nelīdzsvarotības novēršana varētu būt potenciāls terapeitiskās iejaukšanās veids neirodeģeneratīvās slimībās.

Atslēgvārdi

mikroglia; neirodeģenerācija; neiroiekaisums; makrofāgi; homeostāze;Cistanche priekšrocības.

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtuCistanche ietekmi

Ievads

Mikroglijas ir smadzenēs mītoši parenhīmas makrofāgi [1], kas atšķiras no citām smadzenēs mītošām neparenhīmas makrofāgu populācijām un audu makrofāgiem [2,3]. Veselos un normālos apstākļos mikroglijas tiek uzturētas pašas bez ievērojama perifēro mieloīdo šūnu ieguldījuma [4]. Turklāt ~ 5 procenti no kopējām neokorteksa šūnām parasti ir mikroglijas [5]. Šiem makrofāgiem ir vienmērīgs sadalījums visā centrālās nervu sistēmas (CNS) parenhīmā, un to populācija ir aptuveni 10 procenti no kopējām CNS šūnām. Turklāt tie var veidot šūnu režģi ar savu sazaroto un ļoti kustīgo procesu [6]. Smadzeņu attīstības fāzē mikroglijas palīdz veidot neironu ķēdes, modulējot sinaptisko transmisiju spēku un veidojot neironu sinapses. Sajūtot jebkuru CNS bojājumu, tie kļūst fagocītiski un likvidē mikrobus, šūnu atliekas, olbaltumvielu agregātus vai jebkāda veida CNS bojājumus. Tomēr ir ziņots par mikroglia aktivāciju vairākos neiroloģiskos apstākļos [7, 8], kuros tiem ir bijusi gan labvēlīga, gan kaitīga loma atkarībā no slimības progresēšanas.

Pareiza mikroglia darbība ir nepieciešama neironu ķēdes pārveidošanai un sinaptiskajai funkcijai, taču to iesaistīšanās neiroloģisko slimību patoģenēzē izraisa debates par to, vai mikroglia aktivācija ir labvēlīga vai kaitīga. Reaģējot uz CNS apvainojumiem, mikroglijas strauji vairojas [9], taču to proliferācijas un apgrozījuma rādītāji homeostatiskos apstākļos nav pietiekami dokumentēti. Šīs izpētes nepilnības aizpildīšana varētu atšķirt tos no slimību izraisītājiem [10]. Vairāki pētījumi ir parādījuši interesantus, bet pretrunīgus rezultātus, vai nu ļoti zemu vai ļoti lielu mikroglia apgrozījumu pelēm un pēcnāves smadzenēm [11–13], lai gan šo metožu derīgums ir bijis strīdīgs un ierobežots [14, 15]. Tomēr izpratne par mikroglia populāciju regulēšanu smadzenēs ir ļoti svarīga, lai izprastu to darbību dažādās vecuma un ar vecumu saistīto slimību fāzēs. Vienā gadījumā AD peles modelis parādīja, ka atsevišķu mikrogliju agrīna sagatavošana var izraisīt ilgstošas ​​funkcionālas izmaiņas dzīvē, savukārt mikroglia novecošanai var būt nozīme ar vecumu saistītā neirodeģenerācijā [10]. Piemēram, smadzeņu imūnsistēmas stimulēšana attīstības laikā var izraisīt ilgstošas ​​izmaiņas mikroglia imūnreakcijās [16, 17], un mikroglia novecošanās un novecošanās veicina neirodeģeneratīvus traucējumus [18].

Tomēr izmaiņas mikroglia homeostāzē un funkcionēšanā vecuma un ar vecumu saistītu neirodeģeneratīvu slimību laikā varētu būt saistītas ar smadzeņu mikrovides izmaiņām vai mikroglia ilgmūžību, kas joprojām nav skaidras. Tāpēc šajā rakstā tiks detalizēti aplūkota mikroglia fizioloģiskā loma un izmaiņas, ko izraisa dažādu apvainojumu iedarbība individuālā ar vecumu saistītā neirodeģenerācijā.

Cistanche tabletes

Microglia molekulārais un funkcionālais fons

Mikroglijas ir smadzeņu pastāvīgās imūnās šūnas un aptver gandrīz 5–12 procentus CNS šūnu [19]. Turklāt mikroglijas ir iesaistītas saimnieka aizsardzības homeostāzē pret patogēniem un no tā izrietošiem neiroloģiskiem traucējumiem [20, 21]. Šīs šūnas ir mezenhimālas, to izcelsme ir dzeltenuma maisiņā, un to atjaunošanai nav nepieciešamas hematopoētiskās cilmes šūnas [13,22]. To izdzīvošana un uzturēšana ir atkarīga no citokīniem, tostarp CSF1 un interleikīna (IL)-34 [23], un no transkripcijas faktoriem, piemēram, IRF8 [22]. Tomēr mikrogliju var vienkārši definēt kā iedzimtas CNS imūnās šūnas, kas rodas no mieloīdām šūnām un ekspresē vairākus gēnus, tostarp Cx3cr1, CD11b, Iba1 un F4/80 [21]. Atkarībā no visaptverošām zināšanām par mikroglia gēnu ekspresiju un attiecīgajām funkcijām [21, 24], šis pētījums mēģināja noteikt mikroglia funkcijas pēc to gēnu ekspresijas. Ir trīs mikrogliju pamatfunkcijas - to vides uztveršana, fizioloģiskās homeostāzes uzturēšana un aizsardzība pret pašmodificētiem un eksogēniem kaitīgiem aģentiem. Turklāt šīs parastās funkcijas ir svarīgi regulatori no cilvēka embrionālās stadijas līdz vecumam.

Sensācija ir galvenā prasība, lai mikroglija darbotos mājsaimniecībā un aizsargātu savu saimnieku no ievainojumiem (1. attēls). Microglia veido tīklu, kas aptver visu CNS. Viņu plānie procesi ir dinamiski un pastāvīgā kustībā, ļaujot viņiem ik pēc dažām stundām skenēt apgabalu, kas ieskauj šūnu ķermeni, un ātri polarizēties pret fokusa traumu [8, 19]. Šis tīkls ietver aptuveni 100 vai vairāk gēnu, kas konsekventi skenē apkārtējo šūnu ķermeņus un uztver jebkādas izmaiņas to mikrovidē [24–26]. Jutekļu mRNS tiek izteikta vienmērīgi dažādu smadzeņu reģionu mikroglijās, norādot, ka visas mikroglijas spēj uztvert funkcijas.

Otra un vissvarīgākā mikroglia funkcijas daļa ir fizioloģiskā homeostāze. Šī funkcija ietver sinaptiskos pārveidojumus, piemēram, CNS attīstību un uzturēšanu, neirodeģenerāciju [27, 28], mirušu vai nepareizi funkcionējošu neironu šūnu vai šūnu atlieku fagocitozi [29, 30] vai mielīna homeostāzi [31] (2. attēls). Turklāt mikroglija aktivizē vairākus iekaisuma ceļus, kas izraisa neiroiekaisumu un, iespējams, neirodeģenerāciju. Šajā procesā mikroglijas mijiedarbojas ar astrocītiem, un to mijiedarbība ir svarīga arī homeostāzes regulēšanā. Fagocitozē (Trem2), sinaptiskā atzarošanā un remodelēšanā (C1q un Cx3cr1) ir iesaistīti vairāki ķīmokīnu un ķīmijatraktantu mājturības gēni [24], un šo mājturības gēnu anomālijas var izraisīt neirodeģenerāciju.

Kā iedzimtas imunitātes nesēji mikroglijas aizsargā savu saimniekorganismu pret patogēniem (1. attēls) kaitīgiem proteīniem, ieskaitot Ap, agregētu a-sinukleīnu, mutantu huntingtīnu (mHtt), mutāciju (mPrp).^Sc), un oksidētā superoksīda dismutāze (SOD). Mikroglija aktivizē vairākus receptorus, lai stimulētu saimnieka aizsardzību, piemēram, ekspresējot Fc receptorus, Toll līdzīgus receptorus (TLR) un vairākus pretmikrobu peptīdus, tostarp Camp un Ngp (24). Tāpēc mikroglija tuvojas neiroiekaisuma slieksnim, ražojot perifēros iekaisuma citokīnus, piemēram, TNF. -a un IL-1 (33 34). Turklāt šis process ietver ķīmokīnus (piemēram, Ccl2, kas piesaista papildu šūnas un strādā kopā, lai attīrītu patogēnus un normalizētu smadzenes homeostatiskā stāvoklī (35]). , konsekvents mikroglijas izraisīts neiroinflammācija izraisa neirotoksicitāti un, visbeidzot, neirodeģenerāciju.Pretēji šīs mikroglijas funkcionēšanas anomālijām, veselīgas neironu mikroglijas vienmēr aktīvi funkcionē, ​​veicot uztveršanu, mājturību un saimnieka aizsardzību.

Mikroglija un novecošana

Novecošana ir neizbēgama, un ar progresējošu novecošanos smadzenēs notiek vairākas strukturālas un funkcionālas izmaiņas. Piemēram, smadzenes zaudē kopējo masu aptuveni 2 līdz 3 procentus desmit gados pēc 50 gadu vecuma. Šis masas zudums ar vecumu īpaši ietekmē pelēkās un baltās vielas daudzumu prefrontālajā, parietālajā un temporālajā zonā ({{). 3}}].Tāpēc indivīds pamazām zaudē sarežģītas mācīšanās spējas un samazinās kognitīvās funkcijas (38,39]. Novecojošās smadzenēs notiek arī vairākas šūnu līmeņa izmaiņas, piemēram, genoma nestabilitāte, telomēru saīsināšanās un audzēju nomācošo gēnu aktivizēšanās). , proteīnu mutācijas un uzkrāšanās, oksidatīvais stress, samazināta autofagija un viegls līdz hronisks iekaisums. Obligāti jāsaglabā līdzsvars starp pro- un pretiekaisuma citokīniem. Tomēr smadzenēs, kurām notiek progresējoša novecošanās, parādās nelīdzsvarotība starp šiem citokīnu līmeņiem. hroniska iedarbība uz fiziskiem, ķīmiskiem vai bioloģiskiem aģentiem, piemēram, jonu starojumu, piesārņotājiem un patogēniem (40,41]). Pētījumi liecina, ka hroniska endogēno vai eksogēno patogēnu iedarbība samazina pretiekaisuma citokīnu IL-10 (42. Turpretim šāda iedarbība palielina arī iekaisuma citokīnus, piemēram, TNF-a un IL-1 CNS (43] un IL-6 plazmā (44. Turklāt pastiprināts sistēmiskais iekaisums izraisa neironu šūnu nāvi un nelīdzsvarotība starp klīrensu un ROS veidošanos, nopietni kaitējot arī sinapses plastiskumam (2. un 3. attēls). Daudzas no šīm izmaiņām novecojošās smadzenēs ietver bazālās autofagijas traucējumus, kas sākas ar šūnu stresu. Novecojoša cilvēka smadzeņu analīze ir parādījusi autofagijas gēnu samazināšanos , tostarp Atg5, Atg7 un Becn1 (45], un līdzīga Atg-proteīnu pazemināšanās ir acīmredzama novecojošās peļu smadzenēs. Turpretim novecošana pārregulē mTORC1 (45,46]), un paātrināta mTOR samazina makroautofagiju un veicina agregāciju. olbaltumvielas un vielmaiņas traucējumi novecošanas laikā. Šos datus apstiprina straujā neirodeģenerācijas attīstība Atg5- [47] un Atg7- (48) pelēm. Mikroglija kā pirmā saimnieka aizsardzības līnija , selektīvi aktivizē autofagiju, lai apdraudētu molekulas autofagosomās un notīrītu tās, izmantojot autofagisku degradāciju. Piemēram, mikroglia TLR4-inducēta kodolfaktora kB (NF-KB) aktivācija pārregulē p62/SOSTM1 signālu, kas ar autofagijas palīdzību degradē nepareizi salocītus a-syn proteīnus un aizsargā pret vidussmadzeņu dopamīnerģisko neironu zudumu (49). Turklāt novecošanās mediētas izmaiņas mikroglia funkcijās izjauc autofagijas mikroglia regulējumu un veicina neironu zudumu.

Novecošana ir atzīta par galveno riska faktoru daudzām neirodeģeneratīvām slimībām. pasūtījumus. Padziļināta novecošana ietver vairākas pazīmes, kas norāda uz neu attīstības risku. deģeneratīvas slimības, piemēram, Alcheimera (AD), Parkinsona (PD), Hantingtona (HD) un frontotemporālā lobāra (FID) slimība. Turklāt mikroglia šūnas mainās līdz ar novecošanu, kas ir viens no galvenajiem riska faktoriem ar vecumu saistītai neirodeģenerācijas attīstībai.Lai gan neirodeģeneratīvās slimības ir daudzfaktoriāli apstākļi un to sarežģītība vēl nav labi izprotama, ir panākta zinātniska vienošanās par deģeneratīvām un ar vecumu saistītām slimībām. izmaiņas, ko tās var izraisīt nervu mikrovidē.

Novecošana rada kopējo mikrogliju neviendabīguma iezīmi, kas ir arī dažādu neirodeģeneratīvu slimību kopīgs fenotips 39]. Turklāt mikroglia gēna ekspresijas modelis mainās līdz ar novecošanu un neirodeģeneratīviem apstākļiem (50. Galvenās fenotipiskās izmaiņas mikrogliju novecošanā ir palielināts somas tilpums, procesu ievilkšana un vienmērīga audu sadalījuma zudums (51). Turklāt mikroglia aktivācija palēninās līdz ar vecumu). , samazinot sensoro aktivitāti un pasliktinot sinaptisko kontaktu (6) Šis novecošanās mikroglia aktivācijas process atšķiras no klasiskās aktivācijas un tiek saukts par mikroglia distrofiju; anomālā aktivācija, visticamāk, ir jutīga. cents, nevis klasiskais fenotips (52,53). ]. Turklāt ir definēts jauns mikroglia fenotips – tumšā mikroglija, ko raksturo kondensēta elektronu blīva citoplazma un nukleoplazma, kodolhromatīna pārveidošana un augsts sinaptiskās atdalīšanas aktivitātes un oksidatīvā stresa līmenis [54,55]. Interesanti, ka šīs parādības ir novērotas ne tikai mikrogliju populācijās, kas saistītas ar hronisku stresu vai slimībām, piemēram, AD, bet arī mikrogliju smadzenēs, kas parasti noveco [54]. Lai gan zināšanas par šīm molekulārajām strukturālajām izmaiņām vēl ir sākumstadijā, jau ir noskaidrots, ka novecojošie mikrogliji ir ļoti granulēti un tiem ir neraksturīgs tumšs izskats imūnhistoloģiskajos preparātos. Vēl viena fenotipiska izmaiņas novecojušā mikroglijā ir bojāta lizosomu gremošana. Šis defekts lielā mērā veicina nesagremojama materiāla uzkrāšanos, kas sastāv no lipofuscīna un citiem autofluorescējošiem pigmentiem [56, 57]. Tāpēc pētniekiem ir kļuvusi pazīstama imunofluorescences vai plūsmas citometrijas izmantošana, lai atšķirtu normālu un novecojušu mikrogliju. Tiek uzskatīts, ka šādu autofluorescējošu pigmentu un lipofuscīna uzkrāšanās ir traucētu iznīcināšanas mehānismu blakusprodukts, un tam ir tieša saistība ar vairākām neirodeģeneratīvām slimībām, tostarp AD [58, 59].

Mikroglijas izmaiņas ar vecumu nenotiek vienam noteiktam procesam, bet gan mainās visu mūžu; pēc noteikta vecuma sasniegšanas parādīsies sliekšņa ietekmes. Pēcnāves veselīgu smadzeņu frontālās garozas reģiona transkripta analīze plašā vecuma diapazonā (no jauniem pusaudžiem līdz cilvēkiem, kas vecāki par 80 gadiem) parādīja, ka mikroglia gēnu marķieri gēnu koekspresijas tīklā apvienojas transkripcijas modulī [60], un šis izteiksmes modelis negatīvi korelē ar vecumu. Cits pētījums atklāja, ka īpaši tiek ietekmēti gēni, kas kodē mikroglia virsmas receptorus neironu un/vai mikroglia šķērsrunai. Vairāki smadzenēs izteikti transkripcijas faktori, tostarp RUNX1, IRF8, PU.1 un TAL1, ir galvenie no vecuma atkarīgās mikroglia modulācijas regulatori [39]. Tas rada jautājumu par to, cik svarīgi ir identificēt no vecuma atkarīgu ģenētisko modulāciju pieaugušā vecumā, lai izprastu neirodeģeneratīvo slimību patoloģiju. Identifikācija ģenētisko izmaiņu sākumā vidējā vai vēlā vidējā vecumā var būt saistīta ar vairākām hroniskām neirodeģenerācijas ierosmēm un tādējādi palīdzēt apturēt slimības progresēšanu.

Herba Cistanche

Cistanche ekstrakta efektivitāte atmiņas uzlabošanā

Cistanche ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības augs, ko gadsimtiem ilgi izmanto dažādu veselības stāvokļu, tostarp atmiņas problēmu, ārstēšanai. Pētnieki arvien vairāk interesējas par Cistanche ekstrakta potenciālu kā dabisku līdzekli izziņas pasliktināšanās un atmiņas zuduma novēršanai, jo arvien vairāk pierādījumu liecina, ka šis augs var sniegt vairākus ieguvumus smadzeņu veselībai.

Viena no galvenajām Cistanche ekstrakta sastāvdaļām ir ehinakozīds, kam ir pierādīta neiroprotektīva iedarbība, kas nozīmē, ka tas palīdz aizsargāt smadzeņu šūnas no oksidatīvā stresa un iekaisuma izraisītiem bojājumiem. Turklāt ehinakozīds var palielināt nervu augšanas faktoru veidošanos, kas ir būtiski smadzeņu neironu augšanai un izdzīvošanai.

Vairākos pētījumos ir pētīta Cistanche ekstrakta efektivitāte atmiņas funkcijas uzlabošanā, un rezultāti ir daudzsološi. Viens pētījums, kas publicēts žurnālā Journal of Ethnopharmacology, atklāja, ka ārstēšana ar Cistanche ekstraktu uzlaboja atmiņu žurkām ar kognitīviem traucējumiem, ko izraisīja skopolamīns. Pētnieki secināja, ka Cistanche ekstrakts var būt potenciāls terapeitiskais līdzeklis atmiņas deficīta profilaksei un ārstēšanai.

Citā pētījumā, kas publicēts žurnālā Nutrients, tika pētīta Cistanche ekstrakta ietekme uz kognitīvo funkciju veseliem jauniem pieaugušajiem. Dalībnieki, kuri lietoja Cistanche ekstraktu, uzlaboja uzmanību, darba atmiņu un reakcijas laiku, salīdzinot ar tiem, kuri lietoja placebo. Pētnieki ierosināja, ka Cistanche ekstrakts var būt noderīgs papildinājums personām, kas vēlas uzlabot kognitīvo funkciju.

Neskatoties uz šiem daudzsološajiem atklājumiem, ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai pilnībā izprastu Cistanche ekstrakta iespējamos ieguvumus atmiņas uzlabošanai. Ir arī svarīgi atzīmēt, ka, lai gan Cistanche ekstrakts šķiet drošs, tas var mijiedarboties ar noteiktiem medikamentiem, un to nevajadzētu lietot, iepriekš nekonsultējoties ar veselības aprūpes speciālistu.

Cistanche piedevas

Kopumā, lai gan ir nepieciešami turpmāki pētījumi, pašreizējie pētījumi liecina, ka Cistanche ekstrakts var uzlabot atmiņas funkciju. Tās neiroprotektīvās īpašības kopā ar spēju veicināt nervu augšanas faktorus padara to par daudzsološu dabisku līdzekli izziņas pasliktināšanās un atmiņas zuduma novēršanai. Tomēr personām, kuras vēlas lietot Cistanche ekstraktu, vispirms jākonsultējas ar savu veselības aprūpes sniedzēju, lai nodrošinātu drošu un atbilstošu lietošanu.

Atsauces

1. Kroti, A.; Ransohoff, RM mikroglia fizioloģija un patofizioloģija: ieskats no genoma mēroga transkripcijas profilēšanas. Immunity 2016, 44, 505–515.

2. Ginhoux, F.; Grētere, M.; Leboeuf, M.; Nandi, S.; Skat., P.; Gohans, S.; Mēlers, MF; Konvejs, SJ; Ng, LG; Stenlijs, ER; un citi. Likteņa kartēšanas analīze atklāj, ka pieaugušie mikroglija rodas no primitīviem makrofāgiem. Zinātne 2010, 330, 841–845.

3. Sheng, J.; Rūdls, C.; Karjalainens, K. Lielākā daļa audu rezidentu makrofāgu, izņemot mikrogliju, ir iegūti no augļa hematopoētiskajām cilmes šūnām. Immunity 2015, 43, 382–393.

4. Hašimoto, D.; Čau, A.; Noizat, C.; Teo, P.; Bīslijs, MB; Leboeuf, M.; Becker, CD; Skat., P.; Cena, J.; Lūkass, D.; un citi. Audos rezidējošie makrofāgi lokāli saglabājas visu pieaugušo dzīvi ar minimālu cirkulējošo monocītu ieguldījumu. Immunity 2013, 38, 792–804.

5. Pelvigs, DP; Pakenbergs, H.; Stārks, AK; Pakkenberg, B. Neokortikālo glia šūnu skaits cilvēka smadzenēs. Neirobiol. Novecošana 2008, 29, 1754–1762.

6. Hefendehls, JK; Nehers, Dž. Sühs, RB; Kohsaka, S.; Škodras, A.; Jucker, M. Homeostatiska un traumu izraisīta mikroglia uzvedība novecojošās smadzenēs. Aging Cell 2014, 13, 60–69.

7. Kolona, ​​M.; Butovskis, O. Mikroglia funkcija centrālajā nervu sistēmā veselības un neirodeģenerācijas laikā. Annu. Immunol. 2017, 35, 441–468.

8. Hikmens, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsets, L.; El Khoury, J. Microglia in neurodegeneration. Nat. Neirosci. 2018, 21, 1359–1369.

9. Gomess-Nikola, D.; Fransens, NL; Suci, S.; Perijs, VH Mikroglia proliferācijas regulēšana hroniskas neirodeģenerācijas laikā. J. Neurosci. Izslēgts. J. Soc. Neirosci. 2013, 33, 2481–2493.

10. Fīgers, P.; Hefendehl, JK; Veeraraghavalu, K.; Vendelns, AC; Šlosers, C.; Obermilers, U.; Wegenast-Braun, BM; Nehers, Dž. Martuss, P.; Kohsaka, S.; un citi. Microglia apgrozījums ar novecošanos un Alcheimera modelī, izmantojot ilgtermiņa in vivo vienas šūnas attēlveidošanu. Nat. Neirosci. 2017, 20, 1371–1376.

11. Lawson, LJ; Perijs, VH; Gordon, S. Rezidentu mikrogliju apgrozījums normālu pieaugušo peles smadzenēs. Neuroscience 1992, 48, 405–415.

12. Askjū, K.; Li, K.; Olmoss-Alonso, A.; Garsija-Moreno, F.; Liang, Y.; Ričardsons, P.; Tiptons, T.; Čepmens, MA; Rīkens, K.; Bekari, S.; un citi. Saistītā proliferācija un apoptoze nodrošina ātru mikrogliju apriti pieaugušo smadzenēs. Cell Rep. 2017, 18, 391–405. [CrossRef]

13. Tay, TL; Mai, D.; Docenbergs, J.; Fernandess-Kletts, F.; Līns, G.; Datta, M.; Drougards, A.; Stempfls, T.; Ardura-Fabregat, A.; Staševskis, O.; un citi. Jauna likteņa kartēšanas sistēma atklāj no konteksta atkarīgu mikroglia nejaušu vai klonālu izplešanos. Nat. Neirosci. 2017, 20, 793–803.

14. Novakovskis, RS; Hayes, NL Jauni neironi: ārkārtēji pierādījumi vai ārkārtējs secinājums? Zinātne 2000, 288, 771.

15. Rakičs, P. Neiroģenēze pieaugušiem primātiem. Prog. Brain Res. 2002, 138, 3.–14.

16. Knīsels, I.; Čiča, L.; Britschgi, M.; Schobel, SA; Bodmers, M.; Hellings, JA; Tūvijs, S.; Prinssen, EP Mātes imūnsistēmas aktivācija un patoloģiska smadzeņu attīstība CNS traucējumu gadījumā. Nat. Rev. Neirol. 2014, 10, 643–660.

17. Perijs, VH; Holms, C. Microglial gruntēšana neirodeģeneratīvas slimības gadījumā. Nat. Rev. Neirol. 2014, 10, 217–224.

18. Streits, WJ; Xue, QS; Tišers, J.; Bechmann, I. Mikroglia patoloģija. Acta Neuropathol. Commun. 2014, 2, 142.

19. Lawson, LJ; Perijs, VH; Dri, P.; Gordon, S. Neviendabīgums mikrogliju sadalījumā un morfoloģijā normālos pieaugušo peles smadzenēs. Neuroscience 1990, 39, 151–170.

20. El Khoury, J. Neirodeģenerācija un neiroimūnā sistēma. Nat. Med. 2010, 16, 1369–1370.

21. Ransohofs, RM; El Khoury, J. Microglia in Health and Disease. Cold Spring Harb. Perspektīva. Biol. 2015, 8, a020560.

22. Kērdorfs, K.; Ernijs, D.; Goldmans, T.; Sanders, V.; Šulcs, C.; Perdigero, EG; Vīghofers, P.; Heinrihs, A.; Riemke, P.; Hölšers, C.; un citi. Mikroglijas rodas no eritromieloīdiem prekursoriem, izmantojot Pu1- un Irf8-atkarīgos ceļus. Nat. Neirosci. 2013, 16, 273–280.

23. Van, Y.; Szretter, KJ; Vermi, V.; Gilfillans, S.; Rosīni, C.; Čella, M.; Barrow, AD; Dimants, MS; Colonna, M. IL-34 ir ar audu ierobežots CSF1R ligands, kas nepieciešams Langerhansa šūnu un mikrogliju attīstībai. Nat. Immunol. 2012, 13, 753–760.

24. Hikmens, SE; Kingery, ND; Ohsumi, TK; Borovskis, ML; Vanga, LC; Līdzekļi, TK; El Khoury, J. Mikroglia sajūtu atklāj tiešā RNS sekvencēšana. Nat. Neirosci. 2013, 16, 1896–1905.

25. Heinsa, SE; Holopēters, G.; Jans, G.; Kurpius, D.; Dailey, ME; Gan, PB; Julius, D. P2Y12 receptors regulē mikroglia aktivāciju ar ārpusšūnu nukleotīdiem. Nat. Neirosci. 2006, 9, 1512–1519.

26. Furžo, L.; Través, PG; Tufails, Y.; Leal-Beilijs, H.; Lew, ED; Burrola, PG; Callaway, P.; Zagorska, A.; Rotlins, CV; Nimmerjahn, A.; un citi. TAM receptori regulē vairākas mikroglia fizioloģijas iezīmes. Daba 2016, 532., 240.–244.

27. Vaseks, MJ; Gārbers, C.; Dorsijs, D.; Durrants, DM; Bollmans, B.; Songs, A.; Yu, J.; Peress-Toress, C.; Frūns, A.; Viltons, DK; un citi. Komplementa-mikroglia ass veicina sinapses zudumu vīrusu izraisītu atmiņas traucējumu laikā. Daba 2016, 534., 538.–543.

28. Lui, H.; Džans, Dž.; Makinsons, SR; Cahill, MK; Kellijs, KW; Huang, HY; Šans, Y.; Oldham, MC; Martēns, LH; Gao, F.; un citi. Progranulīna deficīts veicina ķēdei specifisku sinaptisko atzarošanu, ko veic Microglia, aktivizējot komplementu. Šūna 2016, 165, 921–935.

29. Fuhrmann, M.; Bitners, T.; Jungs, CK; Burgolds, S.; Lapa, RM; Mitergerers, G.; Hāss, C.; LaFerla, FM; Krečmārs, H.; Herms, J. Microglial Cx3cr1 knockout novērš neironu zudumu Alcheimera slimības peles modelī. Nat. Neirosci. 2010, 13, 411–413.

30. Krasemann, S.; Madore, C.; Cialis, R.; Baufelds, C.; Kalkagno, N.; El Fatimy, R.; Bekers, L.; O'Loughlin, E.; Sju, Y.; Faneks, Z.; un citi. TREM2-APOE ceļš virza disfunkcionālas mikroglijas transkripcijas fenotipu neirodeģeneratīvās slimībās. Immunity 2017, 47, 566–581.

31. Hīlijs, LM; Perrons, G.; Uzvarēja, SY; Mišela-Robinsone, MA; Rēzekne, A.; Ludvins, SK; Mūrs, CS; Halle, JA; Bar-Or, A.; Antel, JP MerTK ir cilvēka mieloīdo šūnu mielīna fagocitozes funkcionāls regulators. J. Immunol. 2016, 196, 3375–3384.

32. Pasciuto, E.; Bērtona, OT; Roca, CP; Lagu, V.; Rajan, WD; Theys, T.; Mankuso, R.; Tito, RY; Kūzers, L.; Callaerts-Vegh, Z.; un citi. Mikroglijai ir nepieciešamas CD4 T šūnas, lai pabeigtu pāreju no augļa uz pieaugušo. Cell 2020, 182, 625–640.

33. El Khoury, JB; Mūrs, KJ; Līdzekļi, TK; Leung, J.; Terada, K.; Tofts, M.; Frīmens, MW; Spīdums, AD CD36 mediē iedzimto saimnieka reakciju uz beta-amiloīdu. J. Exp. Med. 2003, 197, 1657–1666.

34. Hikmens, SE; Elisons, EK; El Khoury, J. Microglial disfunkcija un bojāti beta-amiloīda klīrensa ceļi novecojošās Alcheimera slimības pelēm. J. Neurosci. Izslēgts. J. Soc. Neirosci. 2008, 28, 8354–8360.

35. El Khoury, J.; Tofts, M.; Hikmens, SE; Līdzekļi, TK; Terada, K.; Geula, C.; Spožums, AD Ccr2 deficīts pasliktina mikroglia uzkrāšanos un paātrina Alcheimera līdzīgas slimības progresēšanu. Nat. Med. 2007, 13, 432–438.

36. Ge, Y.; Grossman, RI; Babs, JS; Rabins, ML; Menons, LJ; Kolsons, DL Ar vecumu saistītas kopējās pelēkās vielas un baltās vielas izmaiņas normālos pieaugušo smadzenēs. I daļa: Volumetriskā MR attēlveidošanas analīze. Adžars. Am. J. Neiroradiols. 2002, 23, 1327–1333.

37. Sowell, ER; Pētersons, BS; Tompsons, PM; Laipni lūdzam, SE; Henkenius, AL; Toga, AW Kortikālo izmaiņu kartēšana cilvēka dzīves laikā. Nat. Neirosci. 2003, 6, 309–315.

38. Salāts, DH; Bakners, RL; Snaiders, AZ; Grēve, DN; Desikan, RS; Busa, E.; Moriss, JC; Deils, AM; Fischl, B. Smadzeņu garozas retināšana novecošanās laikā. Smadzeņu garoza 2004, 14, 721–730.

39. Fon Bernhardi, R.; Eugenīns-fon Bernhardi, L.; Eugenín, J. Microglial šūnu disregulācija smadzeņu novecošanā un neirodeģenerācijā. Priekšpuse. Novecojošas neirozes. 2015, 7, 124.

40. Dröge, W.; Schipper, HM Oksidatīvais stress un novirzes no novecošanas un izziņas samazināšanās. Aging Cell 2007, 6, 361–370. [CrossRef] 41. Vijg, J.; Campisi, J. Mīklas, solījumi un līdzeklis pret novecošanos. Daba 2008, 454, 1065–1071.

42. Džans, B.; Beilija, WM; Brauns, KJ; Gensel, JC Vecums samazina makrofāgu IL-10 ekspresiju: ​​ietekme uz funkcionālo atjaunošanos un audu atjaunošanos muguras smadzeņu bojājumu gadījumā. Exp. Neirol. 2015, 273., 83.–91.

43. Lukiw, WJ Gēnu ekspresijas profilēšana augļa, vecuma un Alcheimera hipokampā: ar stresu saistītas signalizācijas nepārtrauktība. Neurochem. Res. 2004, 29, 1287–1297.

44. Godbout, JP; Čens, Dž.; Ābrahāms, Dž.; Richwine, AF; Bergs, BM; Kellijs, KW; Džonsons, RW. Pārspīlēta neiroiekaisuma un slimības uzvedība vecām pelēm pēc perifērās iedzimtās imūnsistēmas aktivizēšanas. Faseb J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 2005, 19, 1329–1331.

45. Ott, C.; Kēnigs, J.; Hēns, A.; Jungs, T.; Grune, T. Makroautofagija ir traucēta vecos peles smadzeņu audos, kā arī novecojošos cilvēka fibroblastos. Redox Biol. 2016, 10, 266–273.

46. ​​Plaza-Zabala, A.; Sjerra-Torre, V.; Sierra, A. Autofagija un mikroglija: jauni partneri neirodeģenerācijā un novecošanā. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 598.

47. Hara, T.; Nakamura, K.; Matsui, M.; Jamamoto, A.; Nakahara, Y.; Suzuki-Migišima, R.; Jokojama, M.; Mišima, K.; Saito, I.; Okano, H.; un citi. Bazālās autofagijas nomākšana nervu šūnās izraisa neirodeģeneratīvu slimību pelēm. Daba 2006, 441, 885–889.

48. Komatsu, M.; Vaguri, S.; Čiba, T.; Murata, S.; Ivata, Dž.; Tanīda, I.; Ueno, T.; Koike, M.; Učijama, Y.; Kominami, E.; un citi. Autofagijas zudums centrālajā nervu sistēmā izraisa neirodeģenerāciju pelēm. Daba 2006, 441, 880–884.

49. Čoi, I.; Džans, Y.; Seegobins, SP; Pruvosts, M.; Vangs, K.; Purtels, K.; Džans, B.; Yue, Z. Microglia notīra neironu atbrīvotu -sinukleīnu, izmantojot selektīvu autofagiju un novērš neirodeģenerāciju. Nat. Commun. 2020, 11, 1386.

50. Holtmans, Īrija; Radžs, DD; Millers, JA; Schaafsma, W.; Iņ, Z.; Brouvers, N.; Vess, PD; Mollers, T.; Orre, M.; Kamphuis, V.; un citi. Parasta mikroglia gēna ekspresijas paraksta indukcija novecošanas un neirodeģeneratīvo apstākļu ietekmē: līdzekspresijas metaanalīze. Acta Neuropathol. Commun. 2015, 3., 31.

51. Wong, WT Mikroglia novecošanās veselīgā CNS: fenotipi, stimuli un atjaunošanās. Priekšpuse. Šūna. Neirosci. 2013, 7., 22.

53. Streits, WJ; Brāks, H.; Xue, QS; Bechmann, I. Distrofiskas (novecojošas), nevis aktivētas mikroglia šūnas ir saistītas ar tau patoloģiju un, iespējams, notiek pirms neirodeģenerācijas Alcheimera slimībā. Acta Neuropathol. 2009, 118, 475–485.

53. Streits, WJ; Sammons, ZR; Kuhns, AJ; Sparks, DL Distrofiskas mikroglijas novecojošās cilvēka smadzenēs. Glia 2004, 45, 208–212.

54. Bišts, K.; Šarma, KP; Lekurss, C.; Sančess, MG; El Hajj, H.; Miliors, G.; Olmoss-Alonso, A.; Gomess-Nikola, D.; Luheši, G.; Valjērs, L.; un citi. Tumšā mikroglija: jauns fenotips, kas galvenokārt saistīts ar patoloģiskiem stāvokļiem. Glia 2016, 64, 826–839.

55. Kolhofers, EK; McCullough, LD; Ritzel, RM Vecās kalpones: novecošana un tās ietekme uz Microglia funkciju. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 769.

56. Nakaniši, H.; Wu, Z. Microglia-novecošanās: Mikroglijas lizosomu un mitohondriju izcelsmes reaktīvo skābekļa sugu loma smadzeņu novecošanā. Behav. Brain Res. 2009, 201, 1.–7.

57. Mrak, RE; Grifins, ST; Grehems, DI Ar novecošanu saistītas izmaiņas cilvēka smadzenēs. J. Neuropathol. Exp. Neirol. 1997, 56, 1269–1275.

58. Grejs, DA; Woulfe, J. Lipofuscīns un novecošana: toksisku atkritumu jautājums. Sci. Novecošanās zināšanas. Vide. Sage Ke 2005, 2005, re1.

59. Ahmeds, Z.; Šens, H.; Xu, YF; Lin, WL; Innes, AE; Gass, J.; Yu, X.; Wuertzer, Kalifornija; Hou, H.; Čiba, S.; un citi. Paātrināta lipofuscinoze un ubikvitinācija pelēm ar granulīna nokautēšanu liecina par progranulīna lomu veiksmīgā novecošanā. Am. J. Pathols. 2010, 177., 311.–324.

60. Vērspauns, CC; Haertijs, V.; Ponting, CP Microglia apkopo galveno asinsrades regulatoru tīklu novecojošā cilvēka frontālajā garozā. Neirobiol. Novecošana 2015, 36, 2443.e9–2443.e20.