Mineralokortikoīdu receptoru aktivācija un antagonisms sirds un asinsvadu slimību gadījumā: šūnu un molekulārie mehānismi

Aldosterons kontrolē sālsūdens homeostāzi, iedarbojoties uz mineralokortikoīdu receptoru (MR), ligandu aktivētu transkripcijas faktoru, nieru epitēlija šūnās. Tomēr tagad ir skaidrs, ka MR izpaužas vairākos šūnu tipos un audos, kas darbojas kā galvenais sirds un asinsvadu slimību virzītājspēks. MR antagonisti ir izrādījušies ļoti efektīvi pacientiem ar sirds mazspēju un samazinātu izsviedes frakciju, un tie ir mūsdienu terapijas stūrakmens. Pēdējo desmit gadu laikā virkne eksperimentālu pētījumu, izmantojot modeļus ar šūnu tipam raksturīgu MRS, atklāja šūnu un molekulāros mehānismus, kas ir pamatā tā kaitīgajai ietekmei uz kreisā kambara remodelāciju. Pamatojoties uz šiem atklājumiem, MR antagonistu potenciāls ir novērtēts citu sirds un asinsvadu slimību, tostarp koronāro artēriju slimības, arteriālās hipertensijas, sirds mazspējas ar saglabātu izsviedes frakciju, plaušu hipertensijas, priekškambaru fibrilācijas un sirds vārstuļu slimību gadījumā. Šajā pārskatā ir apkopotas pašreizējās zināšanas par MR aktivizēšanu un antagonismu sirds un asinsvadu slimību gadījumā.

Noklikšķiniet uz maca ginseng cistanche nierēm

Aldosterons, steroīdu hormons, ko ražo virsnieru garozas zonas glomerulosa šūnas, ir renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas centrālais efektorhormons.1,2 Aldosterona fizioloģiskā loma ir kontrolēt sāls-ūdens homeostāzi, iedarbojoties uz mineralokortikoīdu receptoriem. (MR), ligandu aktivizēts transkripcijas faktors, nieru epitēlija šūnās. Aldosterons, izmantojot MR, izraisa pret amilorīdu jutīgā epitēlija Naþ kanāla regulēšanu un aktivāciju, tādējādi palielinot Naþ reabsorbciju un Kþ sekrēciju.2 Pirmais MR antagonists (MRA), spironolaktons, tika izstrādāts kā antihipertensīvs līdzeklis ar nolūku novērst Naþ. aizturi un samazina asins tilpumu.3,4 Tomēr, tā kā spironolaktons darbojas uz progesterona receptoriem un citiem kodolreceptoriem, tas var izraisīt būtiskas blakusparādības, piemēram, ginekomastiju.3 Šo efektu var uzlabot otrās paaudzes savienojums eplerenons un, pavisam nesen jauna ļoti selektīvu, spēcīgu nesteroīdu MRA klase. piemēram, fifinerenons un esakserenons.3,4

Johans Bauersahs1 un Ahims Loters2,3

1 Kardioloģijas un angioloģijas nodaļa, Hannoveres Medicīnas skola, Hannover, Vācija;

2 Kardioloģijas un angioloģijas nodaļa I, Universitātes Sirds centrs, Medicīnas centrs – Medicīnas fakultāte, Freiburgas Universitāte, Freiburga, Vācija; un

3 Eksperimentālās un klīniskās farmakoloģijas un toksikoloģijas institūts, Freiburgas Universitātes Medicīnas fakultāte, Freiburga, Vācija

MRA aizsargājošā kardiovaskulārā iedarbība vispirms tika attiecināta uz to ietekmi uz diurēzi, asins tilpumu un elektrolītu homeostāzi.5 Tomēr MR izpaužas vairākos šūnu veidos un audos ārpus nierēm, un tagad ir skaidrs, ka MR ekstrarenālos audos ir galvenais slimības virzītājspēks (1. attēls).6,7 Pirms vairāk nekā 20 gadiem lielie klīniskie pētījumi sniedza pierādījumus tam, ka MRA ārstēšana uzlabo mirstību un saslimstību pacientiem ar sirds mazspēju ar samazinātu izsviedes frakciju (HFrEF), kā rezultātā tika izstrādāta IA klases vadlīnija. ieteikums.8–10 Kopš tā laika virkne eksperimentālu pētījumu atklāja šūnu un molekulāros mehānismus, kas ir pamatā labvēlīgajai ietekmei uz kreisā kambara (LV) remodelāciju. Pamatojoties uz šiem atklājumiem, MRA potenciāls ir novērtēts citās sirds un asinsvadu slimībās, tostarp koronāro artēriju slimību, arteriālo hipertensiju, sirds mazspēju ar saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF), plaušu hipertensiju (PH) un sirds vārstuļu slimību. Šajā pārskatā ir apkopotas pašreizējās zināšanas par MR aktivizēšanu un antagonismu sirds un asinsvadu slimību gadījumā.

HFrEF un pēcmiokarda infarkta remodelēšanas MRA ir izveidojušas zāles hroniskas HFrEF ārstēšanai, kā tas ir pierādīts vairākos pētījumos.8 Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) parādīja mirstības samazināšanos par 24 procentiem. pacientiem ar HFrEF un viegliem simptomiem, kas ārstēti ar eplerenonu, salīdzinot ar placebo.11 Randomizētā Aldactone Evaluation Study (RALES) pētījumā spironolaktonam bija līdzīga iedarbība pacientiem ar smagiem sirds mazspējas simptomiem, kuriem mirstība bija samazinājusies par 30 procentiem salīdzinājumā ar placebo.12 Pētījumi ir parādījuši, ka, tāpat kā spironolaktons un eplerenons, nesteroīdais MRA finerenons II fāzes pētījumos samazināja pro-B tipa natriurētiskā peptīda (BNP) vai N-termināla BNP (NT-proBNP) līmeni.13,14 Agrīna MRA terapijas uzsākšana tika konstatēts, ka pacienti ar akūtu sirds mazspēju ir droši un labi panesami.15,16 Eplerenons uzlaboja rezultātus pacientiem ar traucētu LV funkciju pēc miokarda infarkta (MI).1 7 Turpmākajos pētījumos tika pārbaudīta hipotēze, ka MR blokādes uzsākšana agri pēc MI var novērst sirds remodelāciju un sirds mazspējas rašanos. Sākot 72 stundu laikā pēc simptomu parādīšanās, MRA terapija uzlaboja BNP/NT-proBNP līmeni pacientiem bez iepriekšējas sirds mazspējas.18 Tomēr vēlākā pētījumā agrīnas MRA terapijas potenciālais ieguvums uz klīniskajiem rezultātiem tika novērots tikai pacientu apakšgrupā. augsta riska pacienti ar ST pacēlumu MI.19 Individuālā pacienta līmeņa metaanalīze no 3 lieliem randomizētiem kontrolētiem pētījumiem pacientiem ar HFrEF arī parādīja pēkšņas kardiālas nāves samazināšanos par 23 procentiem, izmantojot MRA terapiju.20 Pacientiem ar nesen diagnosticētu HFrEF , ārstēšana ar lielākām MRA devām bija saistīta ar labāku LV izsviedes frakcijas uzlabošanos pēc 3 mēnešiem.21

Eksperimentālie pētījumi, kuros tika izmantoti MRA sirds mazspējas un pēcMI pārveidošanas dzīvnieku modeļos, parādīja labvēlīgu ietekmi uz sirds hipertrofiju, fifibrozi vai abiem (1. attēls).22–25 Pēc tam, izmantojot peles modeļus ar šūnu specifisku MR dzēšanu, tika iegūti pierādījumi, ka šos efektus izraisīja MR aktivācija sirds un asinsvadu šūnās. MR dzēšana no sirds miocītiem izraisīja mazāku rētas izmēru, mazāku attālo audu fibrozi un uzlaboja LV funkciju.26 Samazināta fifibroze pēc išēmiskas traumas bija saistīta ar novājinātu oksidatīvo stresu un miokarda apoptozi, bet miokardā tika atklāts lielāks neitrofilu un monocītu skaits. audi no pelēm ar MR deficītu, salīdzinot ar savvaļas tipa pelēm.26 Jo īpaši MR dzēšana no mieloīdām šūnām arī uzlaboja LV remodelāciju un izraisīja pāreju uz reparatīvāku M2 makrofāgu apakštipu.27 MR dzēšana no gludās muskulatūras šūnām (SMC) vājināja LV fifibroze, bet tai bija neliela ietekme uz LV funkciju.25 Tas nozīmē, ka MRA ietekmē dažādus šūnu tipus, kas sinerģiski veicina bojājumu kontroli un dziedināšanu pēc MI.

Iekaisuma centrālā loma MR aktivācijas kaitīgās ietekmes mediācijā ir apstiprināta hroniskas sirds mazspējas modeļos (2. attēls).25–54 MR dzēšana no mieloīdām šūnām novērsa sirds remodelāciju, reaģējot uz spiediena pārslodzi vai N(G)-nitro- L-arginīna metilestera (L-NAME)/angiotenzīna II infūzija.28,29 Līdzīgi efekti tika novēroti pelēm, kurām trūka MRS T šūnās.30 Pavisam nesen tika pierādīts, ka SMC MR dzēšana uzlabo spiediena pārslodzes izraisītu LV hipertrofiju, iekaisumu, fifibroze, un disfunkcija.31 MR dzēšana no endotēlija šūnām vai sirds miocītiem uzlaboja LV darbību, taču atšķirībā no išēmiskā bojājuma tā neregulēja fifibrozi pēc spiediena pārslodzes.32,33 Pēc MR dzēšanas no fibroblastiem atšķirības netika konstatētas.32 Šie atklājumi. liecina, ka MR ietekme uz sirds remodelāciju ir atkarīga ne tikai no šūnu veida, bet arī no traumas veida.

Ir pieliktas ievērojamas pūles, lai atšifrētu molekulāros regulējošos mehānismus aiz aldosterona / MR izraisītas LV remodelācijas. Labi raksturotas MR iekaisuma un fibrotiskās efektormolekulas sirds un asinsvadu sistēmā ir galektīns 3 (LGALS3) un lipokalīns 2 (NGAL).55–58 Interesanti, ka modificēta citrusaugļu pektīna izraisīta farmakoloģiskā inhibīcija vai galektīna 3 ģenētiskā izdzēšana, novājināta aldosterona faktors. remodelēšana.55,56 NGAL līmenis plazmā bija pozitīvi korelēts ar cirkulējošā aldosterona līmeni un fifibrozes biomarķieriem cilvēkiem.57 NGAL dzēšana no imūnās šūnām novērsa LV fibrozi, reaģējot uz aldosterona infūziju.58 Tāpat MR dzēšana no mieloīdām šūnām uzlaboja sirds pārveidošanu. miokarda infarkts, kas bija saistīts ar samazinātu NGAL ekspresiju sirds makrofāgos.27 Nesen veiktais mikroRNS augstas caurlaidības skrīnings identificēja miR-181a kā būtisku MR signālu regulatoru.59 miR-181pārmērīga ekspresija samazināja NGAL. ekspresija in vitro un in vivo un uzlabota sirds funkcija grauzēju MI modelī.59

HFpEF HFpEF izplatība pieaug un veido jau vairāk nekā 50 procentus sirds mazspējas gadījumu.60 Neskatoties uz simptomiem, kas pārklājas, HFpEF tiek uzskatīts par atsevišķu vienību no HFrEF.60 Salīdzinot ar pacientiem ar HFrEF, pacienti ar HFpEF ir vecāki, vairāk bieži vien ir sievietes un aptaukošanās, un viņiem ir vairāk blakusslimību, piemēram, diabēts un nieru slimības, kas saistītas ar hronisku iekaisumu.60,61 MR aktivācija palielina oksidatīvo stresu un pasliktina slāpekļa oksīda (NO) signālu pārraidi, izraisot endotēlija disfunkciju, iekaisumu un perivaskulārus traucējumus. fifibroze.34 Lai gan ideālais preklīniskais modelis HFpEF pētīšanai vēl nav definēts, skaidrs atklājums ir tāds, ka MR aktivācija ir saistīta ar daudzām patofizioloģiskām pazīmēm, kas raksturo HFpEF.62,63 MRA uzlaboja diastolisko disfunkciju, ko izraisīja aptaukošanās, olnīcu izņemšana, nefrektomija, vai deoksikortikosterona acetāta (DOCA)/sāļu hipertensija pelēm.64–67 Šūnu tipam specifiskā MR dzēšana no sirds miocītiem vājina. ed leikocītu invāzija un fifibroze pēc ārstēšanas ar DOCA.68 Saskaņā ar sistēmiskā iekaisuma paradigmu HFpEF gadījumā MR dzēšana no endotēlija šūnām vai mieloīdām šūnām parādīja visspilgtāko ietekmi uz sirds remodelāciju (2. attēls).35–38,54,69

Sākotnējie klīniskie pētījumi liecināja par MRA labvēlīgo ietekmi pacientiem ar HFpEF.70–72 Tādējādi bija negaidīts, ka spironolaktons nespēja uzlabot kopējo primāro iznākumu nāves gadījumā, ko izraisīja sirds un asinsvadu cēloņi, pārtraukta sirds apstāšanās vai hospitalizācija sirds mazspējas dēļ lielā fāzē. III Saglabātas sirds funkcijas sirds mazspējas ārstēšana ar aldosterona antagonista (TOPCAT) pētījumu.73 Tomēr nopietnas bažas par pētījuma veikšanu liek apšaubīt pētījuma pamatotību.74,75 In the FInerenone in redducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease. (ATTĒLS ARO-DKD) pētījumā, nesteroīdais MRA finerenons samazināja kardiovaskulāru notikumu biežumu pacientiem ar cukura diabētisku nieru slimību76, kas ir pacientu grupa ar augstu HFpEF attīstības risku.60 Jo īpaši, finerenona labvēlīgo ietekmi galvenokārt noteica mazāks hospitalizācijas biežums sirds mazspējas dēļ, lai gan pacienti ar jau esošu HFrEF tika izslēgti no pētījuma.76 Divi papildu III fāzes klīniskie pētījumi, kuros salīdzina spironolaktonu (Spironolaktons sirds mazspējas ārstēšanā [SPIRIT-HF]; NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) un finerenons (Finerenona izmēģinājums, lai izpētītu efektivitāti un drošību, kas ir labāks par placebo pacientiem ar sirds mazspēju [FINEARTS-HF]; NCT04435626) ar placebo pacientiem ar sirds mazspēju un vidēja diapazona vai saglabātu izsviedes frakciju notiek.

Sirds “OMics” in aging (HOMAGE) pētījumā spironolaktons samazināja I tipa kolagēna sintēzi un palielināja degradāciju, kā arī samazināja asinsspiedienu, kreisā priekškambaru tilpumu un BNP līmeni cilvēkiem, kuriem ir HFpEF risks.77 Vai agrīna MRA ārstēšana var aizkavēt. sirds mazspējas rašanās šādās populācijās vēl ir jānosaka.

Ateroskleroze un koronāro artēriju slimība

Aterosklerozi un koronāro artēriju slimību uzskata par hroniskām iekaisuma slimībām78, un iepriekš aprakstītā MR spēcīgā ietekme uz asinsvadu iekaisumu liecina par MR lomu to patofizioloģijā. Apolipoproteīna E izslēgšanas peles modelī aldosterona infūzija saasināja aterosklerozes attīstību.79 Un otrādi, MRA mazināja iekaisumu un reaktīvo skābekļa formu veidošanos, bet uzlaboja NO biopieejamību un asinsvadu darbību aptaukošanās modeļos.80–83 pelēm, kurām trūkst placentas augšanas faktora79 vai starpšūnu adhēzijas molekulas 1,84, kas liecina par endotēlija šūnu un monocītu mijiedarbību procesā. In vitro MR veicināja iekaisuma molekulu ekspresiju endotēlija šūnās un SMC.39,54,85–87 In vivo MR dzēšana no endotēlija šūnām vai mieloīdām šūnām, bet ne no SMC, uzlaboja asinsvadu iekaisumu aterosklerozes peļu modeļos.39 –41 Turklāt monocītu stimulēšana ar aldosteronu palielināja iekaisuma citokīnu veidošanos atkarībā no taukskābju sintēzes ceļa augšupregulācijas.88 Pieaugošo literatūras klāstu par mieloīdo šūnu MRS funkciju iedzimtajā imunitātē un aterosklerozē ir apkopojis van der. Heijden et al. (2018).89 Papildus ietekmei uz aterosklerozi MRA ārstēšana un MR dzēšana no SMC vai mieloīdām šūnām labvēlīgi ietekmēja asinsvadu remodelāciju pēc mehāniskiem bojājumiem, 42, 43, 90, kas liecina par potenciālu MRA ieguvumu pēcangioplastikas restenozes gadījumā. Neskatoties uz šiem pārliecinošajiem eksperimentālajiem pierādījumiem, joprojām ir maz datu no klīniskajiem pētījumiem par MRA aterosklerozes gadījumā.91 Nesenais Finerenone nieru mazspējas un slimības progresēšanas mazināšanai diabētiskās nieru slimības gadījumā (FIDELIO-DKD) pētījums pirmo reizi parādīja, ka ārstēšana ar jauno MRA. finerenons varētu samazināt MI sastopamību pacientiem ar diabētisku nieru slimību92, kas norāda uz MRA iespējamo lomu kardiovaskulāro notikumu primārajā profilaksē.

Arteriālā hipertensija

Aldosterona un MR ietekme uz arteriālo hipertensiju ir atzīta gadu desmitiem. Piemēram, aldosterona infūzija būtiski paaugstina asinsspiedienu žurkām, kurām ir veikta nefrektomija un kuras saņem diētu ar augstu sāls saturu.93,94 Papildus ietekmei uz Naþ un šķidruma aizturi aldosterons kontrolē asinsspiedienu, izmantojot MR šūnās ārpus nierēm.95 Endotēlija MR. aktivācija izraisīja reaktīvo skābekļa formu veidošanos un traucēja no endotēlija atkarīgo asinsvadu relaksāciju.44,80 Jāatzīmē, ka šie efekti bija izteiktāki peļu mātītēm, salīdzinot ar peļu tēviņiem.96 MR pārmērīga ekspresija izraisīja mērenu asinsspiediena paaugstināšanos.97 Tomēr, MR dzēšana no endotēlija šūnām nemainīja asinsspiedienu sākotnējā līmenī vai reaģējot uz stimulu, 36, 44, 45, 69, kas norāda, ka MR endotēlija šūnās fizioloģiskās ekspresijas līmeņos nav nepieciešama asinsspiediena kontrolei. Turpretim daudzi pētījumi norāda uz MRS SMC kā galveno asinsvadu stīvuma un hipertensijas noteicēju, īpaši vecām pelēm (2. attēls).46–48,98 Tika ierosināts, ka MR, represējot miR-155, uzlabo. L-tipa Ca2þ kanālu ekspresija un aktivitāte SMC, izraisot asinsvadu tonusa paaugstināšanos.46,47 Angiotenzīna II izraisītu hipertensiju un tai sekojošus orgānu bojājumus ievērojami nomāca MR dzēšana no T šūnām.49 Attiecībā uz MR lomu mieloīdās šūnas, ir ziņots par daļēji pretrunīgiem rezultātiem par asinsspiediena reakciju uz DOC/sāls hipertensiju37 vai angiotenzīnu II/L-NAME.29,38 Spironolaktons izrādījās efektīvs pacientiem ar rezistentu hipertensiju vairākos klīniskos pētījumos, un tagad to ieteicams lietot pacientiem ar ilgstoša hipertensija, neskatoties uz trīskāršo terapiju.99 100 Nesteroīdajam MRA esakserenonam bija līdzīga efektivitāte kā eplerenonam asinsspiediena pazemināšanā, un tagad tas ir apstiprināts Japānā esenciālās hipertensijas ārstēšanai. nsion.101 102 Nesenā 2.b fāzes pētījumā nesteroīdais MRA KBP-5074 spēja ievērojami pazemināt asinsspiedienu pacientiem ar hronisku nieru slimību un nekontrolētu hipertensiju, neskatoties uz ārstēšanu, kas ietver renīna-angiotenzīna sistēmas inhibitoru.103 Turpretim pacientiem ar hronisku nieru slimību un labi kontrolētu hipertensiju, fifinerenonam bija tikai neliela papildu ietekme uz asinsspiedienu.76,104

PH un labās sirds mazspēja

Paaugstināts aldosterona līmenis plazmā ir novērots pacientiem ar PH un pelēm pēc hroniskas hipoksijas iedarbības, 50 105 106 norādot uz MR lomu plaušu asinsvadu remodelācijā. Faktiski aldosterona stimulēšana inducē PH fenotipus in vivo un kultivētās SMC vai endotēlija šūnās in vitro.50,107–109 MRA uzlabo asinsvadu remodelāciju un labā kambara funkciju, ko izraisa hroniska hipoksija vai monokrotalīns pelēm un žurkām.50,107,110 MRA terapijai nebija nekādas ietekmes. plaušu artērijas joslu modelī, kas nozīmē, ka MRA ieguvumu labā kambara funkcijai var netieši izskaidrot ar samazinātu pēcslodzi.110 Eksperimentālie pētījumi, kuros izmantoja peles ar šūnu tipam specifisku MR dzēšanu, atklāja, ka aldosterona kaitīgā ietekme uz plaušu asinsvadu sistēmu. tiek mediēts ar MR endotēlija šūnās, nevis SMC, fibroblastos vai makrofāgos (2. attēls).50 Gēnu ekspresijas analīzes un in vitro pētījumi norāda uz mijiedarbību starp endotēlija šūnām un citiem šūnu veidiem šajā procesā, iesaistot endotelīnu.{13 }} signalizācijas ceļš un parakrīna šķērsruna caur eksosomām.50,108,109,111 Post hoc analīze no Ambrisentāna ārstēšanai Plaušu arteriālās hipertensijas (ARIES) 1. un 2. pētījumi liecina par spironolaktona labvēlīgo ietekmi, pievienojot to endotelīna-1 receptoru antagonistam ambrisentānam pacientiem ar PH.112. Pašlaik tiek veikts perspektīvs randomizēts 2. fāzes klīniskais pētījums par MRA lietošanu PH ārstēšanā. notiek (NCT01712620).

Potenciālie nākotnes virzieni Zināšanas par MR ietekmi uz sirds un asinsvadu slimībām turpina paplašināties, norādot uz jaunām iespējamām MRA indikācijām. Jaunu, nesteroīdu MRA pieejamība var vēl vairāk paplašināt indikāciju spektru un nodrošināt MRA klīnisku lietošanu augsta riska pacientu grupās.4 Preklīniskie un agrīnie klīniskie dati liecina, ka MRA var efektīvi novērst ķīmijterapijas izraisītu kardiotoksicitāti, kas ir nozīmīga blakusparādība. pretvēža medikamentu, kas izraisa LV mazspēju, pacientēm sievietēm.51 113 114 Turklāt arvien vairāk pierādījumu liecina, ka MR aktivācija izraisa nelabvēlīgu ne tikai sirds kambaru, bet arī priekškambaru pārveidošanu. Pacientiem ar primāru aldosteronismu ir lielāks priekškambaru mirdzēšanas risks, salīdzinot ar pacientiem ar esenciālu hipertensiju.115 Interesanti, ka priekškambaru fibrozi, ko izraisīja augšanas faktora b transformācija, mazināja MR dzēšana osteoblastos (2. attēls).52 Dažādos eksperimentālos modeļos MRA samazināja. priekškambaru fibroze un līdz ar to priekškambaru aritmijas nasta, 116–118, kas liecina par potenciālu MRA ieguvumu pacientiem ar priekškambaru mirdzēšanu. Saskaņā ar šo iespēju klīnisko pētījumu metaanalīze atklāja būtisku priekškambaru mirdzēšanas gadījumu skaita samazināšanos ar MRA ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar kontroles grupām.119

Mitrālā regurgitācija ir bieži sastopama sirds vārstuļa slimība, kas bieži saistīta ar mitrālā vārstuļa lapiņu struktūras pasliktināšanos un traucētu ārpusšūnu matricu.120 Jaunākie pierādījumi liecina, ka aldosterons, aktivizējot MR, veicina proteoglikāna ražošanu intersticiālajās šūnās un endotēlija-mezenhimālo pāreju. mitrālie vārsti.53 Pelēm MRA ārstēšana vai MR dzēšana endotēlija šūnās novājināja mitrālā vārstuļa remodelāciju.53 Šo efektu pavadīja samazināta fibrotisko marķieru ekspresija LV audos pelēm, kuras tika ārstētas ar spironolaktonu.121 Lai gan pašlaik tā ir ierobežota ar intervences vai ķirurģisku labošanu, Tādējādi MRA var būt jauna mitrālā regurgitācijas ārstēšanas iespēja.6,120

Secinājumi

Pierādījumi tiek uzkrāti no vairākiem eksperimentāliem pētījumiem, kas parāda, ka Mrs sirds miocītos, endotēlija šūnās, SMC, mieloīdās šūnās, T šūnās un osteoblastos tieši ietekmē sirds mazspēju un citas sirds un asinsvadu slimības. Atkarībā no slimības vai stimula veida dažādiem šūnu tipiem ir MRS ar atšķirīgām funkcijām, kas veicina iekaisuma un fibrozes tīro efektu pēc aktivācijas. Šajā pārskatā aplūkotās pieejamās atziņas nodrošinās pamatu klasisko un jauno MRA turpmākai attīstībai un novērtēšanai papildu kardiovaskulārām indikācijām.

ATSAUCES

1Lother A, Moser M, Bode C u.c. Mineralokortikoīdi sirdī un asinsvados: jaunas atziņas par vecajiem hormoniem. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:289–312.

2. Shibata S. 30 gadi mineralokortikoīdu receptoru: mineralokortikoīdu receptoru un NaCl transporta mehānismi nieru distālajā nefronā. J Endokrinols. 2017;234:T35–T47.

3. Kolkhof P, Barfacker L. Mineralokortikoīdu receptoru 30 gadi: mineralokortikoīdu receptoru antagonisti: 60 gadu pētniecība un attīstība. J Endokrinols. 2017;234:T125–T140.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G u.c. Steroīdu un nesteroīdo mineralokortikoīdu receptoru antagonisti kardiorenālajā medicīnā. Eur Heart J. 2021;42:152–161.

5. Struthers AD. Kāpēc spironolaktons uzlabo mirstību, pārsniedzot AKE inhibitoru hroniskas sirds mazspējas gadījumā? Br J Clin Pharmacol. 1999;47:479–482.

6. Lother A. Mineralokortikoīdu receptori: ekstracelulārās matricas remodelācijas galvenie regulatori. Circ Res. 2020; 127:354–356.

7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Mineralokortikoīdu receptoru aktivācija un mineralokortikoīdu receptoru antagonistu ārstēšana sirds un nieru slimībās. Hipertensija. 2015; 65:257–263.

8. Ponikovskis P., Voors AA, Anker SD u.c. 2016. gada ESC vadlīnijas akūtas un hroniskas sirds mazspējas diagnostikai un ārstēšanai: Eiropas Kardiologu biedrības (ESC) Akūtas un hroniskas sirds mazspējas diagnostikas un ārstēšanas darba grupa. Izstrādāts ar īpašu ESC Sirds mazspējas asociācijas (HFA) ieguldījumu. Eur Heart J. 2016;37:2129–2200.

9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. Sirds mazspējas ārstēšana ar samazinātu izsviedes frakciju. Dtsch Arztebl Int. 2020; 117:376–386.

10. Lother A, Hein L. Sirds mazspējas farmakoloģija: no pamata zinātnes līdz jaunām terapijām. Pharmacol Ther. 2016; 166:136–149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H u.c. Eplerenons pacientiem ar sistolisku sirds mazspēju un viegliem simptomiem. N Engl J Med. 2011;364: 11.–21.

12. Pits B, Zannad F, Remme WJ u.c. Spironolaktona ietekme uz saslimstību un mirstību pacientiem ar smagu sirds mazspēju. Randomizēti Aldactone Evaluation Study pētnieki. N Engl J Med. 1999;341:709–717.

13. Pits B, Kober L, Ponikowski P u.c. Jaunā nesteroīdā mineralokortikoīdu receptoru antagonista BAY 94-8862 drošība un panesamība pacientiem ar hronisku sirds mazspēju un vieglu vai vidēji smagu hronisku nieru slimību: randomizēts, dubultmaskēts pētījums. Eur Heart J. 2013;34:2453–2463.

14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M u.c. Randomizēts kontrolēts fifinerenona un eplerenona pētījums pacientiem ar hroniskas sirds mazspējas un cukura diabēta un/vai hroniskas nieru slimības pasliktināšanos. Eur Heart J. 2016;37:2105–2114.

15. Batlers J, Anstroms KJ, Felkers GM u.c. Spironolaktona efektivitāte un drošība akūtas sirds mazspējas gadījumā: ATHENA-HF randomizēts klīniskais pētījums. JAMA Cardiol. 2017; 2:950–958.

16. Asakura M, Ito S, Yamada T u.c. Agrīnas eplerenona terapijas uzsākšanas efektivitāte un drošība pacientiem ar akūtu sirds mazspēju (Agrāk veiktais pētījums): daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums. Eur Sirds J Cardiovasc Pharmacother. 2022;8:108–117.

17. Pits B, Remme W, Zannad F u.c. Eplerenons, selektīvs aldosterona blokators, pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju pēc miokarda infarkta. N Engl J Med. 2003;348:1309–1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E u.c. Agrīna eplerenona ārstēšana pacientiem ar akūtu miokarda infarktu ar ST pacēlumu bez sirds mazspējas: randomizēts dubultmaskēts atgādinājuma pētījums. Eur Heart J. 2014;35:2295–2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V u.c. Agrīna aldosterona blokāde akūta miokarda infarkta gadījumā: ALBATROSS randomizēts klīniskais pētījums. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1917–1927.

20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ u.c. Mineralokortikoīdu receptoru antagonistu ietekme uz pēkšņas sirds nāves risku pacientiem ar sirds mazspēju un kreisā kambara sistolisko disfunkciju: individuāla pacienta līmeņa metaanalīze no trim randomizētiem kontrolētiem pētījumiem. Clin Res Cardiol. 2019; 108:477–486.

21. Duncker D, Konig T, Hohmann S u.c. Izvairīšanās no priekšlaicīgas implantējama kardiovertera/defibrilatora implantācijas, pastiprināti optimizējot sirds mazspējas terapiju, ko atbalsta valkājamais kardioverters/defibrilators — pētījums PROLONG. J Am Heart asoc. 2017;6:e004512.

22. Kusters GM, Kotlyar E, Rude MK u.c. Mineralokortikoīdu receptoru inhibīcija uzlabo pāreju uz miokarda mazspēju un samazina oksidatīvo stresu un iekaisumu pelēm ar hronisku spiediena pārslodzi. Aprite. 2005;111:420–427.

23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I u.c. Kreisā kambara remodelācijas un molekulāro izmaiņu aditīva uzlabošanās ar kombinētu aldosterona un angiotenzīna receptoru blokādi pēc miokarda infarkta. Cardiovasc Res. 2005; 67:97–105.

24. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S u.c. Tūlītēja mineralokortikoīdu receptoru blokāde uzlabo miokarda infarkta dziedināšanu, modulējot iekaisuma reakciju. Hipertensija. 2008;51:905–914.

25. Gueret A, Haruki N, Favre J u.c. Asinsvadu gludo muskuļu mineralokortikoīdu receptori veicina koronāro un kreisā kambara disfunkciju pēc miokarda infarkta. Hipertensija. 2016; 67:717–723. 26. Fraccarollo D, Berger S, Galuppo P u.c. Kardiomiocītu mineralokortikoīdu receptoru dzēšana uzlabo nelabvēlīgu remodelāciju pēc miokarda infarkta. Aprite. 2011; 123:400–408.

27. Fraccarollo D, Thomas S, Scholz CJ u.c. Makrofāgu mineralokortikoīdu receptors ir miokarda infarkta dziedināšanas pleiotrops modulators. Hipertensija. 2019;73:102–111.

28. Li C, Zhang YY, Frieler RA u.c. Mieloīdo mineralokortikoīdu receptoru deficīts inhibē aortas sašaurināšanās izraisītu sirds hipertrofiju pelēm. PLoS One. 2014;9:e110950.

29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY u.c. Mieloīdo mineralokortikoīdu receptors kontrolē makrofāgu polarizāciju un sirds un asinsvadu hipertrofiju un remodelāciju pelēm. J Clin Invest. 2010; 120:3350–3364.

30. Li C, Sun XN, Zeng MR u.c. Mineralokortikoīdu receptoru deficīts T šūnās mazina spiediena pārslodzes izraisītu sirds hipertrofiju un disfunkciju, modulējot T-šūnu aktivāciju. Hipertensija. 2017;70:137–147.

31. Kim SK, Biwer LA, Moss ME u.c. Mineralokortikoīdu receptori gludajos muskuļos veicina spiediena pārslodzes izraisītu sirds mazspēju. Circle Heart Fail. 2021;14:e007279.

32. Lother A, Berger S, Gilsbach R u.c. Mineralokortikoīdu receptoru ablācija miocītos, bet ne fibroblastos, saglabā sirds darbību. Hipertensija. 2011;57:746–754.

33. Salvador AM, Moss ME, Aronovitz M u.c. Endotēlija mineralokortikoīdu receptors veicina sistolisko disfunkciju, ko izraisa spiediena pārslodze, nemodulējot sirds hipertrofiju vai iekaisumu. Physiol Rep. 2017;5:e13313.

34. Lother A, Hein L. Asinsvadu mineralokortikoīdu receptori: sasaistot riska faktorus, hipertensiju un sirds slimības. Hipertensija. 2016;68:6–10.

35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG u.c. Endotēlija mineralokortikoīdu receptoru dzēšana novērš uztura izraisītu sirds diastolisko disfunkciju sievietēm. Hipertensija. 2015;66:1159–1167.

36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S u.c. Endotēlija šūnu mineralokortikoīdu receptori regulē deoksikortikosterona/sāls mediētu sirds remodelāciju un asinsvadu reaktivitāti, bet ne asinsspiedienu. Hipertensija. 2014; 63:1033–1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G u.c. Mineralokortikoīdu receptoru dzēšana no makrofāgiem aizsargā pret deoksikortikosterona/sāļu izraisītu sirds fibrozi un paaugstinātu asinsspiedienu. Hipertensija. 2009;54:537–543.

38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ u.c. Makrofāgu mineralokortikoīdu receptoru signalizācijai ir galvenā loma no aldosterona neatkarīgā sirds fibrozē. Endokrinoloģija. 2012;153:3416–3425.

39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL u.c. Endotēlija mineralokortikoīdu receptori dzimumam specifiskā veidā veicina asinsvadu iekaisumu aterosklerozes gadījumā. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019; 39:1588–1601.

40. Shen ZX, Chen XQ, Sun XN u.c. Mineralokortikoīdu receptoru deficīts makrofāgos kavē aterosklerozi, ietekmējot putu šūnu veidošanos un eferocitozi. J Biol Chem. 2017; 292:925–935.

41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL u.c. Nav nozīmīgas lomas gludo muskuļu šūnu mineralokortikoīdu receptoriem aterosklerozē apolipoproteīna-E nokautā peles modelī. Priekšējā Cardiovasc Med. 2018;5:81.

lai iegūtu plašāku informāciju:Ali.ma@wecistanche.com