Wnt signalizācijas ceļu nepareizs regulējums plazmas membrānā smadzenēs un vielmaiņas slimībās 1. daļa

Abstract:

Wnt signalizācijas ceļi veido signālu pārraides ceļu grupu, kas vada daudzus fizioloģiskos procesus, piemēram, attīstību, augšanu un diferenciāciju.

Izaugsme un atmiņa ir nedalāmas. Pieaugot mēs daudz mācāmies un iegaumējam. Mūsu ķermenim augot, mūsu smadzenes turpina attīstīties un paplašināties, vēl vairāk ietekmējot mūsu izziņas un atmiņas spējas.

Bērnībā ķermenis un smadzenes strauji aug, tāpēc bērnība ir mācīšanās un atmiņas zelta laikmets. Mācības un pieredze šajā periodā būtiski ietekmēs nākotni. Saskaņā ar pētījumiem cilvēki šajā periodā var labāk apgūt valodas, apgūt jaunas prasmes un mākslu, kā arī ilgāk saglabāt atmiņas.

Pieaugot vecumam, spēja atcerēties lietas pakāpeniski samazinās. Tomēr mēs varam veikt pasākumus, lai uzlabotu savu atmiņu, piemēram, vingrinājumi, labs miegs un ēšanas paradumi, smadzeņu treniņu spēles utt. Šie pasākumi var arī uzlabot mūsu intelektu, uzlabot smadzeņu darbību un palīdzēt mums labāk atcerēties informāciju.

Pozitīva attieksme un domāšanas modeļi arī pozitīvi ietekmē atmiņu. Cilvēki, kuri ir optimistiski un pārliecināti, var labāk mazināt trauksmi un stresu, tādējādi uzlabojot atmiņu. Gluži pretēji, negatīvās emocijas ietekmē smadzeņu darbību un samazina atmiņu.

Īsāk sakot, izaugsme un atmiņa ir cieši saistītas. Mūsu izaugsmei un pieredzei ir milzīga ietekme uz mūsu nākotnes atmiņu un izziņas spējām. Mēs varam veikt virkni pasākumu, lai uzlabotu savu atmiņu un intelektu, un ir arī svarīgi saglabāt pozitīvu attieksmi. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche iedarbība rodas no dažādām tajā esošajām aktīvajām sastāvdaļām, tostarp miecskābei, polisaharīdiem, flavonoīdu glikozīdiem utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību daudzos veidos.

Noklikšķiniet uz Zināt veidus, kā uzlabot atmiņu

Tādējādi šo ceļu regulēšanas traucējumi ir saistīti ar daudziem patoloģiskiem procesiem, tostarp neirodeģeneratīvām slimībām, vielmaiņas traucējumiem un vēzi. Tajā pašā laikā tiek novērotas izmaiņas plazmas membrānas kompozīcijās, lipīdu organizācijās un sakārtotos membrānas domēnos smadzenēs un vielmaiņas slimībās, kas saistītas ar Wnt signalizācijas ceļa aktivizēšanu.

Šeit mēs apspriežam attiecības starp plazmas membrānas komponentiem, īpaši ligandiem, (ko) receptoriem un ārpusšūnu vai ar membrānu saistītiem modulatoriem, lai aktivizētu Wnt ceļus vairākās smadzeņu un vielmaiņas slimībās.

Tādējādi Wnt-receptoru kompleksu var mērķēt, pamatojoties uz plazmas membrānas sastāvu un organizāciju, lai izstrādātu efektīvas mērķtiecīgas terapijas zāles.

Atslēgvārdi: Wnt signalizācijas ceļš; plazmas membrāna; pasūtīts domēns; lipīdu plosts; Alcheimera slimība; Parkinsona slimība; Šizofrēnija; cukura diabēts; aptaukošanās; bezalkoholiska taukainu aknu slimība;bezalkoholisks steatohepatīts.

1. Ievads

Wnt signalizācijas ceļi dzīvnieku valstībā ir ļoti konservēti, pamatojoties uz to sastāvdaļām un funkcionālajām lomām attīstības, audu homeostāzes un reģenerācijas regulēšanā [1–8].

Tādējādi nav pārsteidzoši, ka izmaiņas Wnt ceļa komponentos un modulatoros, ieskaitot funkcijas zudumu vai pieaugumu, spēlē lomu daudzās ar augšanu, attīstību un vēzi saistītās patoloģijās.

Lai gan galvenie ceļa komponenti ir detalizēti raksturoti, Wnt signalizācijas nepareiza regulēšana cilvēku slimību kontekstā ir ārkārtīgi sarežģīta un joprojām ir tikai daļēji saprotama. Izpratne par šo pamatā esošo sarežģītību ļaus identificēt jaunus terapeitiskos mērķus daudzām slimībām, kas saistītas ar Wnt ceļu [9–11].

Plazmas membrānai ir būtiska nozīme šūnu signālu regulēšanā. Regulēšana notiek caur virsmas receptoriem, modulatoriem un saistītajiem lipīdiem, kas aktīvi kontrolē molekulāro signālu pārraidi no ārpuses uz iekšpusi un aktivizē pakārtotos signalizācijas notikumus.

Plazmas membrāna sastāv no nanodomēniem, tā sauktajiem sakārtotajiem membrānas domēniem vai lipīdu plostiem, kas tiek definēti kā dažādu piesātinātu lipīdu, sterīnu, glikosfingolipīdu un glikozilfosfatidilinozīta (GPI) noenkurotu proteīnu dinamiski kopumi [12–14].

Šie domēni ietekmē membrānas plūstamību un receptoru izplatīšanu, tādējādi spēlējot galveno lomu receptoru darbībā, olbaltumvielu šķirošanā un receptoru mediētās signalizācijas regulēšanā [15–18].

Ir atklāts, ka šie nanodomēni tiek mainīti dažādu slimību, tostarp vēža, neiroloģisko un neirodeģeneratīvo slimību un vielmaiņas slimību gadījumā [19–21].

Izmaiņām membrānas proteīnu un lipīdu sastāvā un organizācijā ir arī liela nozīme Wnt ceļa aktivācijā un līdz ar to arī ar ceļu saistītu slimību patoloģijā [22,23].

Tā kā membrānas proteīni veido vairāk nekā 60% no visu FDA apstiprināto mazmolekulu zāļu mērķiem, ir ļoti svarīgi raksturot Wnt ceļa komponentus, kas darbojas pāri plazmas membrānai kā potenciālus terapeitiskus mērķus [9, 22, 24, 25].

Šeit mēs apskatām Wnt signalizācijas ceļa patoloģisku regulējumu smadzeņu un vielmaiņas traucējumu gadījumā.

Jo īpaši mēs pievēršamies tam, kā Wnt ceļu un membrānas domēna organizācijas plazmas membrānas komponenti tiek ietekmēti Alcheimera slimības (AD), Parkinsona slimības (PD), šizofrēnijas (SZ), diabēta, aptaukošanās, bezalkoholiskā tauku aknu slimības (NAFLD) un bezalkoholiskā steatohepatīta ( NASH).

2. Wnt signalizācijas ceļi

Wnt signalizācija ir evolucionāri konservēts signalizācijas ceļš, kas kontrolē plašu bioloģisko reakciju klāstu, tostarp proliferāciju, diferenciāciju, cilmes šūnu kopuma saglabāšanu, cilmes specifiskās audu diferenciācijas kontroli embrioģenēzes laikā un pieaugušo audu homeostāzes uzturēšanu [3–5].

Wnt ceļš ir sadalīts divās galvenajās grupās, ti, no katenīna atkarīgā (kanoniskā) un no katenīna neatkarīgā (nekanoniskā) -, kuras var iedalīt plakanās šūnas polaritātē (PCP) un Wnt/Ca{7. }} ceļi (1. attēls).

Kanoniskā Wnt kaskāde ir neaktīva, ja nav Wnt ligandu, un tas izraisa -katenīna fosforilēšanos ar citoplazmas daudzproteīnu kompleksu, kas satur kināzes glikogēna sintāzes kināzi 3 (Gsk3) un kazeīna kināzi 1a (Ck1a), adenousa poliproteīnu un proteīnu. coli (Apc) [26,27].

Šī fosforilācija ir vērsta uz citoplazmas katenīnu, lai to noārdītu ubikvitīna-proteasomu sistēma. Kanoniskā Wnt signalizācija tiek aktivizēta, saistoties Wnt ligandiem ar membrānas receptoru Frizzled (Fzd) un ar koreceptoru zema blīvuma lipoproteīnu receptoriem saistīto proteīnu (Lrp)5. /6.

Wnt-receptoru kompleksa veidošanās noved pie iznīcināšanas kompleksa galveno komponentu piesaistīšanas uz šūnu virsmas, Lrp6 citoplazmas astes fosforilēšanos ar Gsk3 un Ck1, kā arī -katenīna stabilizāciju citoplazmā un tā kodola translokāciju.

Kodolā -katenīns mijiedarbojas ar T-šūnu faktora / limfoīdā pastiprinātāja faktora (Tcf / Lef) transkripcijas faktoru saimi un regulē mērķa gēnu ekspresiju [28, 29].

PCP ceļš sākotnēji tika aprakstīts augļu mušas Drosophilamelanogaster, un tas kontrolē koordinētu, vienmērīgi polarizētu šūnu uzvedību daudzās šūnās [30].

Zīdītājiem PCP regulē galvenos attīstības procesus, sākot no nervu caurules slēgšanas līdz kreisās-labās (L-R) asimetrijas noteikšanai, un demonstrē būtisku lomu mugurkaulnieku attīstībā [31].

PCP ceļā nekanoniskie Wnt ligandi mijiedarbojas ar receptoru Fzd un līdzreceptoriem (receptoru tirozīna kināzes līdzīga orfāna receptoram (Ror) / ar tirozīna kināzi saistītā tirozīna kināze (Ryk) / proteīna tirozīna kināze 7 (Ptk7)).

Šīs mijiedarbības regulē mazās GTPāzes molekulas Rho, Rac un Cdc42 un aktivizē kināzes c-Jun N-terminālo kināzi (Jnk), mitogēnu aktivētās proteīna kināzes (MAPK) ceļus un ar Rho/Rho saistīto spirālveida spoli. proteinkināzi (Rock), lai kontrolētu šūnu polarizāciju un migrāciju [32–34].

Wnt/Ca2+ ceļā intracelulārais Ca2+ tiek aktivizēts, Wnt saistoties ar Fzd un savienojoties starp Fzds un G proteīniem.

Tas vēl vairāk aktivizē proteīnkināzi C (PKC), kalcija/kalmodulīna atkarīgo II tipa proteīna kināzi (CaMKII) un aktivēto T šūnu kodolfaktoru (NFAT), kā arī regulē šūnu kustību, šūnu likteni un šūnu migrāciju, kā arī nomāc kanonisko. Wntpathway (1. attēls) [33–35].

1. attēls. Wnt signalizācijas ceļa aktivizēšana. Kanoniskais Wnt signalizācijas ceļš: Wnt-off stāvoklī Gsk3 un Apcphosphorylate -catenin un degradē to ar ubikvitināciju.

Kanoniskais Wnt saistās ar Fzd receptoriem un Lrp5/6 līdzreceptoriem Wnt-on stāvoklī. Šī mijiedarbība piesaista Dvl un Axin Wnt-receptoru kompleksam un izraisa -katenīna stabilizāciju citozolā.

Pēc tam -katenīns tiek pārvietots kodolā, kur tas saistās ar Tcf / Lef reģioniem un aktivizē Wnt mērķa gēnus. Nekanoniski Wnt signalizācijas ceļi: kalcija ceļā nekanonisko Wnt ligandu saistīšanās ar Ror-Ryk-Fzd piesaista Dvl, kas savukārt saistās ar mazo GTPāzi, lai vēl vairāk aktivizētu fosfolipāzi C (PLC).

PCP ceļā nekanoniskie Wnt ligandi saistās ar Ror / Ryk-Fzd receptoru kompleksu, piesaistot Dvl plazmas membrānai un aktivizējot Rac un Daam1. Pēc tam mērķa gēni tiek transkripcijas veidā aktivizēti, izmantojot JNK un MAPK. Izveidots ar BioRender.com.

Wnt ceļus precīzi noregulē vairāki pozitīvi un negatīvi regulatori, kas var ietekmēt ligandu-receptoru kompleksa mijiedarbību plazmas membrānā, citoplazmas notikumos vai transkripcijas kodolkontrolē [22,36–43].

Plazmas membrāna spēlē galveno lomu šūnas aizsardzībā no apkārtējās vides, nodrošinot stabilu vidi šūnā, molekulārā transporta pārvaldību un šūnu-šūnu komunikāciju.

Ietverot daudzus receptorus un lipīdus, kas piedalās šūnu signalizācijā, plazmas membrāna ir ļoti svarīga signālu uztveršanai un to pārraidei caur virkni molekulāro slēdžu uz iekšējiem signalizācijas ceļiem.

Kanoniskā Wnt signalizācijas ceļa aktivitāte ir atkarīga arī no membrānas komponentiem, kas cieši regulē ligandu mijiedarbību ar to (ko)receptoriem specializētajos membrānas nanodomēnos, ti, sakārtotajos membrānas domēnos vai lipīdu plostos (2. attēls).

Sakārtotie domēni ir nepieciešami ne tikai pareizai kanoniskā Wnt liganda mijiedarbībai ar tā (ko)receptoriem, Lrp6 fosforilēšanai, receptoru kompleksu endocitozei un kanoniskās signālu aktivitātes pakārtotajai darbībai, bet arī nekanoniskās Wnt signalizācijas aktivitātes regulēšanai [15,42 ,44,45].

Sakārtoto membrānas domēnu loma Wnt ceļu aktivizēšanā ir detalizēti pārskatīta iepriekš [22]. Šeit mēs koncentrējamies uz Wnt-receptoru kompleksu komponentu un sakārtotu membrānu domēnu vai lipīdu plostu iesaistīšanos noteiktos smadzeņu traucējumos un vielmaiņas slimībās.

For more information:1950477648nn@gmail.com