Molekulārais ieskats par nikotīna priekšrocībām atmiņai un izziņai (pārskats)

Abstrakts

Nikotīna riski veselībai ir labi zināmi, taču ir daži pierādījumi par tā labvēlīgo ietekmi uz kognitīvo funkciju. Šajā pārskatā galvenā uzmanība tika pievērsta ziņotajiem nikotīna ieguvumiem smadzenēs un apkopoti saistītie pamatā esošie mehānismi. Nikotīna ievadīšana var uzlabot kognitīvos traucējumus Alcheimera slimības (AD) gadījumā un diskinēziju un atmiņas traucējumus Parkinsona slimības (PD) gadījumā. Runājot par darbības mehānismu, nikotīns palēnina PD progresēšanu, inhibējot Sirtuīnu 6, uz stresu reaģējošu proteīna dezacetilāzi, tādējādi samazinot neironu apoptozi un uzlabojot neironu izdzīvošanu.

Noklikšķiniet, lai pārbaudītu, kam tiek izmantota cistanche

AD gadījumā nikotīns uzlabo kognitīvos traucējumus, pastiprinot proteīnkināzes B (saukta arī par Akt) aktivitāti un stimulējot fosfoinositīda 3-kināzes/Akt signālu pārraidi, kas regulē mācīšanās un atmiņas procesus. Nikotīns var arī aktivizēt vairogdziedzera receptoru signālu ceļus, lai uzlabotu atmiņas traucējumus, ko izraisa hipotireoze. Veseliem indivīdiem nikotīns uzlabo atmiņas traucējumus, ko izraisa miega trūkums, pastiprinot no kalmodulīna atkarīgās proteīnkināzes II, kas ir būtisks šūnu proliferācijas un sinaptiskās plastiskuma regulators, fosforilāciju.

Turklāt nikotīns var uzlabot atmiņas funkciju, iedarbojoties uz hromatīna modifikāciju, inhibējot histona dezacetilāzes, kas izraisa transkripcijas izmaiņas ar atmiņu saistītos gēnos. Visbeidzot, ir pierādīts, ka nikotīna ievadīšana glābj ilgstošu potenciāciju indivīdiem ar miega trūkumu, AD, hronisku stresu un hipotireozi, galvenokārt desensibilizējot 7 nikotīna acetilholīna receptorus. Noslēgumā jāsaka, ka nikotīnam ir vairākas kognitīvas priekšrocības veseliem indivīdiem, kā arī tiem, kuriem ir kognitīvās disfunkcijas, kas saistītas ar dažādām slimībām. Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu akūtas un hroniskas nikotīna terapijas ietekmi uz atmiņas funkciju.

1. Ievads

Nikotīns jeb 3-(1-metilpirolidin-2-il)piridīns ir alkaloīds, kas atrodams tabakas augā (1,2). Nikotīna lietošana var izraisīt vairākas veselības komplikācijas, tostarp sirds un plaušu slimības, kā arī palielina vēža rašanās risku (3) un uzņēmību pret vairākām infekcijas slimībām, tostarp tuberkulozi, pneimoniju un seksuāli transmisīvām slimībām, piemēram, hlamīdijām (4). Tomēr arvien vairāk pierādījumu liecina, ka nikotīnam ir arī labvēlīga ietekme uz veselību, īpaši kognitīvo funkciju ziņā. Nikotīns darbojas kā nikotīna holīnerģisko receptoru (nAChR) agonists, kas atrodas gan centrālajā nervu sistēmā (CNS), gan perifērajā nervu sistēmā (2,5,6). Katrs nAChR satur piecas vai apakšvienības (7). Ir deviņas potenciālās apakšvienības un trīs apakšvienības, un dažādiem nAChR receptoru apakštipiem ir dažāds šo apakšvienību sastāvs (8, 9). Visbiežāk sastopamie receptoru apakštipi cilvēka smadzenēs ir 4 2, 3 4 (heterogēni) un 7 (homomēri) (10).

Ir zināms, ka 3 4 nAChR ir starpnieks nikotīna kardiovaskulārajai iedarbībai (11), savukārt tiek uzskatīts, ka homomēriskais 7 nAChR ir iesaistīts sinaptiskajā transmisijā, kā arī mācīšanās un sensoro uztveršanas procesā (12, 13). NAChR stimulēšana CNS ar nikotīnu vai acetilholīnu regulē dažādu neirotransmiteru, piemēram, dopamīna, glutamāta, serotonīna, norepinefrīna un aminosviestskābes, izdalīšanos (14, 15). Tāpēc nAChR ekspresijas vai funkcijas izmaiņas slimības rezultātā var mainīt citu neirotransmiteru izdalīšanos un tādējādi ietekmēt smadzeņu darbību. Ir vispārzināms, ka ilgstoša nikotīna iedarbība izraisa nAChR desensibilizāciju (16), kas citādi veseliem indivīdiem izraisa atmiņas traucējumus (17). Šāda nikotīna izraisīta kognitīvā disfunkcija ir saistīta ar vairākiem mehānismiem, tostarp fosfodiesterāzes-5 (PDE-5) signalizācijas ceļa aktivizēšanu un estrogēnu biosintēzes kavēšanu (18, 19). Jo īpaši nikotīns stimulē PDE-5 (19, 20) ekspresiju, kam ir nozīme cikliskā guanozīna monofosfāta un cikliskā adenozīna monofosfāta sadalīšanā, kas aktivizē pakārtotos signālu ceļus, kas veicina atmiņas traucējumus (21–23).

Nikotīns arī bloķē estrogēna sintēzi (aromatāzi) smadzenēs, kas ir svarīga estrogēnu biosintēzei (18, 24). Estrogēns aktivizē estrogēnu receptorus smadzenēs, kas darbojas kā transkripcijas faktori un uzlabo vairāku neirotransmiteru (tostarp glutamāta, acetilholīna, serotonīna un noradrenalīna) ekspresiju un tādējādi stimulē atmiņas kodēšanai nepieciešamās neironu ķēdes (25). Tāpēc estrogēnu biosintēzes izmaiņas nikotīna (20, 26) dēļ, kā arī nikotīna izraisīts PDE-5 līmeņa paaugstināšanās var izraisīt kognitīvus traucējumus veseliem indivīdiem. Pretstatā šai nikotīna kaitīgajai ietekmei uz kognitīvo funkciju, daži pētījumi ziņo, ka nikotīns labvēlīgi ietekmē arī atmiņu un mācīšanās procesus. Tādējādi šajā pārskatā ir apkopoti iespējamie nikotīna ieguvumi uz izziņu (1. att.).

2. Nikotīna priekšrocības Alcheimera slimības (AD) gadījumā

AD ir neirodeģeneratīva slimība, kas galvenokārt skar gados vecākus cilvēkus un izraisa demenci (27). AD raksturo toksisko amiloīda (A) un tau proteīnu nogulsnēšanās smadzenēs (28, 29). Jo īpaši ir pierādīts, ka A uzkrāšanās kavē mitohondriju darbību, izraisot pastiprinātu reaktīvo skābekļa sugu veidošanos un iekaisuma procesu stimulāciju (30). Patiešām, vairāki pētījumi ir atklājuši, ka A nogulsnēšanās maina smadzeņu fizioloģisko funkciju un izraisa neironu disfunkciju (31, 32). Diemžēl joprojām nav iespējams izārstēt AD, un slimība pašlaik tiek pārvaldīta, palēninot tās progresēšanu, ievadot antioksidantus un zāles, piemēram, holīnesterāzes inhibitorus (33). Saskaņā ar holīnerģisko hipotēzi, AD kognitīvā samazināšanās rodas no centrālās holīnerģiskās neirotransmisijas trūkumiem acetilholīna zuduma dēļ (34). Tādēļ holīnesterāzes inhibitori (piemēram, donepezils un galantamīns), kas bloķē acetilholīna noārdīšanos, joprojām ir pirmās līnijas pieeja centrālās holīnerģiskās funkcijas atjaunošanai AD gadījumā.

Turklāt AD gadījumā ir novērotas izmaiņas 7 nAChR ekspresijā un blīvumā hipokampā, un šķiet, ka tām ir vislielākā ietekme uz kognitīvo funkciju (35). Ir konstatēts, ka šādi 7 nAChR ir līdzās lokalizēti ar plāksnēm AD (36). Tāpēc 7 nAChR agonisti, ieskaitot nikotīnu, var būt noderīgi AD ārstēšanai. NAChR stimulēšana ar nikotīnu, iespējams, ietekmē arī pakārtotās signalizācijas molekulas, tostarp proteīnkināzes, kas ir svarīgi sinaptiskās plastiskuma un atmiņas regulatori (37). Jo īpaši proteīnkināze B (saukta arī par Akt) ir fosfoinositīda 3-kināzes (PI3K)/Akt signalizācijas ceļa centrālā molekula, kurai ir būtiska loma CNS neironu regulējošajās funkcijās, tostarp neironu izdzīvošanā. 38–42), kā arī mācīšanās un atmiņas kodēšana (38,43,44).

Tāpēc tiek izvirzīta hipotēze, ka nAChR stimulēšana ar nikotīnu vai tā analogiem aktivizē PI3K/Akt signalizācijas ceļu, kas savukārt regulē mācīšanās un atmiņas procesus (42, 45). Tika ziņots, ka akūta un hroniska nikotīna ievadīšana uzlabo kognitīvos traucējumus pacientiem ar AD (46–48). Turklāt tika konstatēts, ka akūta nikotīna ievadīšana elektroencefalogrāfijas (EEG) laikā pacientiem ar AD, kuri saņēma holīnesterāzes inhibitorus, mainīja EEG rādījumus uz normālu līmeni (49). Tādējādi nikotīna ievadīšana var labvēlīgi ietekmēt AD novēroto kognitīvo pasliktināšanos.

3. Nikotīna priekšrocības Parkinsona slimības (PD) gadījumā

PD ir otrs visizplatītākais neirodeģeneratīvais traucējums pēc AD, kas skar vecākus cilvēkus (50). Lai gan precīzs PD cēlonis joprojām nav pilnībā izprotams, tā patoģenēze ir saistīta ar dopamīnerģisko neironu (dopamīnu ražojošo neironu) zudumu vai deģenerāciju vidussmadzeņu nigra (51). Šis dopamīnerģisko neironu zudums izraisa motora kontroles traucējumus, trīci, stīvumu un bradikinēziju, kā arī kognitīvos traucējumus (52, 53). Pētījumi ar PD dzīvnieku modeļiem atklāja, ka nikotīns var aizsargāt smadzeņu šūnas no bojājumiem (54, 55). Tiek ziņots, ka cigarešu smēķēšana arī samazina PD rašanās risku (53), un nikotīns var palīdzēt uzlabot dažus PD simptomus, piemēram, diskinēziju un atmiņas traucējumus (55).

Patiešām, nikotīna neiroprotektīvā iedarbība PD ir pētīta in vitro un in vivo, un tiek pieņemts, ka tas galvenokārt ir saistīts ar tā izdzīvošanu veicinošo ietekmi uz dopamīnerģiskiem neironiem (56). Papildus izdzīvošanas signālu ceļu aktivizēšanai smadzenēs, piemēram, iepriekš minētajam PI3K/Akt ceļam, nikotīns var arī palēnināt PD progresēšanu, inhibējot Sirtuīnu 6 (SIRT6), NAD plus atkarīgo III klases diacetilāzi (57). ). Tika konstatēts, ka šī SIRT6 nomākšana samazina apoptozi un palielina neironu izdzīvošanu (57). Konsekventi vairāki pētījumi ziņoja, ka SIRT6 pārmērīga ekspresija pasliktina kontekstuālās baiļu atmiņas veidošanos (58, 59). Neskatoties uz to, citā pētījumā konstatēts, ka SIRT6 zudums smadzenēs izraisa arī atmiņas traucējumus (60). Tāpēc nikotīna pakārtotā ietekme uz SIRT6 PD prasa turpmāku izmeklēšanu.

4. Nikotīna priekšrocības atmiņas procesiem pacientiem ar vairogdziedzera slimībām

Pētījumi atklāja, ka vairogdziedzera hormoni (61), tostarp tiroksīns (T4) un trijodtironīns (T3), regulē smadzeņu attīstību, neiroģenēzi, sinaptoģenēzi un mielinizāciju (62, 63). T3 un T4 tiek sintezēti aizkrūts dziedzerī (64, 65), izdalās asinsritē un galu galā iedarbojas, saistoties ar kodolreceptoru, ko sauc par vairogdziedzera hormona receptoru (TR), kas atrodas divās dažādās izoformās, un ( 66). Šo izoformu ekspresijas līmeņi audos atšķiras: 1 receptors galvenokārt tiek ekspresēts sirdī un skeleta muskuļos (67), bet 1 galvenokārt tiek ekspresēts aknās, nierēs un smadzenēs (68). TR ir arī bagātīgi izteikti hipokampā, kas ir smadzeņu daļa, kas ir atbildīga par atmiņas veidošanos (63). Tāpēc tādās slimībās kā hipertireoze, hipotireoze un kretinisms, kurās ir patoloģisks vairogdziedzera hormonu līmenis (69, 70), var tikt ietekmēta hipokampu funkcija, tādējādi radot kognitīvus traucējumus (71).

Patiešām, neiroattēlveidošanas pētījumi ir parādījuši, ka pacientiem ar hipotireozi hipokampa struktūra un funkcija ir mainīta (72–74). Jāatzīmē, ka ir ziņots, ka akūta nikotīna ievadīšana aktivizē TR (īpaši TR smadzenēs) un tādējādi var uzlabot mācīšanās un atmiņas procesus dažiem indivīdiem (66). Turklāt TR izsitums pelēm neietekmēja atmiņas funkciju pēc nikotīna ievadīšanas, apstiprinot TR lomu atmiņas procesos (75). Turklāt tika atklāts, ka hipotireozes izraisītos atmiņas traucējumus uzlabo nikotīns, modulējot kalcineirīnu, kas regulē no kalmodulīna atkarīgās proteīnkināzes II (CaMKII) darbību, lai uzlabotu sinaptisko plastiskumu (76). Tomēr precīzie nikotīna ievadīšanas pamatā esošie mehānismi, lai uzlabotu kognitīvos traucējumus pacientiem ar vairogdziedzera slimībām, prasa turpmāku izmeklēšanu.

5. Nikotīna ietekme uz kognitīvo funkciju veseliem indivīdiem

Ir arvien vairāk pierādījumu, ka nikotīna ievadīšana var uzlabot atmiņu citādi veseliem indivīdiem. Piemēram, pētījumi atklāja, ka miega trūkums izraisa atmiņas traucējumus, samazinot CaMKII fosforilāciju, kas ir būtisks šūnu proliferācijas un sinaptiskās plastiskuma regulators (77–79). Iepriekš tika konstatēts, ka CaMKII regulē glutamāta receptoru apakšvienības-1 ekspresiju un tās pārvietošanos uz sinaptisko virsmu, kas ir nepieciešama normālai smadzeņu darbībai un atmiņas veidošanai (80). Konsekventi tika konstatēts, ka akūta nikotīna ievadīšana uzlabo atmiņas traucējumus, ko izraisa miega trūkums, uzlabojot CaMKII fosforilāciju (81). Tāpēc nikotīns var uzlabot atmiņas traucējumus, ko izraisa miega trūkums citādi veseliem indivīdiem.

6. Nikotīna izraisītas hromatīna modifikācijas var uzlabot atmiņu un mācīšanos

Daži pētījumi liecina, ka nikotīns ietekmē hromatīnu šūnu kodolā (82–84). Hromatīns sastāv no četrām apakšvienībām, ko sauc par histoniem, ko var modificēt, acetilējot, metilējot vai fosforilējot (85), tādējādi regulējot gēnu transkripciju (86, 87). Jo īpaši histona acetiltransferāzēm un histona dezacetilāzēm (HDAC) ir būtiska loma hromatīna modifikācijās, kas iesaistītas dažādās šūnu funkcijās, tostarp atmiņā un sinaptiskajā plastiskumā (88, 89). Piemēram, HDAC inhibīcija var palielināt atmiņas procesos iesaistīto galveno gēnu ekspresiju, ko regulē cAMP atbildes elementu saistošā proteīna (CREB) un CREB saistošā proteīna transkripcijas komplekss (89).

Jo īpaši ir pierādīts, ka HDAC4 ir izšķiroša nozīme mācīšanās un atmiņas procesos (89, 90). Tā kā ir ziņots, ka cigarešu smēķēšana modulē hromatīna regulēšanu, mainot HDAC, piemēram, HDAC6, funkcionalitāti plaušās (83), tai var būt līdzīga ietekme arī uz CNS. Patiešām, ir atklāts, ka nikotīns var inhibēt HDAC smadzenēs un tādējādi uzlabot atmiņas funkciju (84). Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izpētītu nikotīna ietekmi uz kognitīvo funkciju, izmantojot hromatīna modulāciju.

7. Nikotīna elektrofizioloģiskā iedarbība: sinapses stiprināšana

Smadzeņu neironi savienojas, veidojot tīklus, kas ir sakārtoti atbilstoši funkcijai (91). Tāpēc šo savienojumu izpratne ļauj stimulēt un reģistrēt noteiktas zonas, lai uzraudzītu neirotransmitera izdalīšanos un receptoru reakciju konkrētos smadzeņu reģionos. Ilgtermiņa potenciācija (LTP) tiek izmantota, lai izmērītu sinaptisko plastiskumu, un tā var nodrošināt mācīšanās un atmiņas kodēšanas šūnu modeli. Piemēram, tika konstatēts, ka glutamāta līmeņa paaugstināšanās, kas izdalās no presinaptiskajiem neironiem uz postsinaptiskajiem neironiem, uzlabo ierosinošo postsinaptisko potenciālu hipokampā telpiskās mācīšanās uzdevumu laikā (92). Iepriekš pētījumos tika ziņots, ka akūta nikotīna iedarbība izglābj LTP indivīdiem ar miega trūkumu (81).

Turklāt ir atklāts, ka hroniska nikotīna ievadīšana uzlabo LTP AD, hroniska stresa modeļos un hipotireozes modeļos (74, 93, 94). Ir arī arvien vairāk pierādījumu tam, ka LTP atjaunošana nikotīna iedarbības dēļ ir saistīta ar būtisku kināžu, piemēram, CREB un CaMKIV, fosforilācijas normalizēšanos (48, 78, 95). Tāpēc nikotīna ievadīšana var stiprināt sinapses starp diviem neironiem, kā rezultātā uzlabojas atmiņa gan veseliem indivīdiem, gan tiem, kuriem ir tādas slimības kā AD vai hipotireoze.

8. Secinājumi

Šajā pārskata rakstā iekļautie pētījumi liecina, ka nikotīns var stimulēt atmiņas funkciju. Tāpēc, lai gan nikotīns ir līdzīgs citām psihoaktīvām vielām, jo ​​tas var izraisīt atkarību vai ļaunprātīgu izmantošanu, tam ir arī noteikta labvēlīga ietekme, tostarp uzlabojot kognitīvās funkcijas veseliem indivīdiem un atjaunojot atmiņas funkciju pacientiem ar tādām slimībām kā AD, PD un hipotireoze.

Cistanche neiroprotekcijas efekts

Cistanche ir augu ekstrakts, kas pazīstams ar savām neiroprotektīvajām īpašībām, un tiek uzskatīts, ka tā darbības mehānisms ietver antioksidantu, pretiekaisuma un antiapopotisku iedarbību. Ir vairāki atbilstoši testi un lietošanas gadījumi, kas saistīti ar Cistanche neiroprotektīvo iedarbību, tostarp:

1. In vitro pētījumi: In vitro pētījumi ir parādījuši, ka Cistanche ekstrakts aizsargā neironus no stresa izraisītiem bojājumiem, samazinot oksidatīvo stresu un iekaisumu.

2. Pētījumi ar dzīvniekiem. Pētījumi ar dzīvniekiem ir pierādījuši, ka Cistanche var aizsargāt pret neironu bojājumiem, ko izraisa smadzeņu išēmija, traumatisks smadzeņu ievainojums un neirotoksīnu iedarbība.

3. Pētījumi ar cilvēkiem: ir ierobežoti klīniskie pierādījumi par Cistanche neiroprotektīvo iedarbību uz cilvēkiem, taču daži pētījumi liecina, ka tas var uzlabot kognitīvās funkcijas un samazināt ar vecumu saistītu atmiņas pasliktināšanos.

Atsauces

1 Benowitz NL, Hukkanen J un Jacob P III: Nikotīna ķīmija, metabolisms, kinētika un biomarķieri. Handb Exp Pharmacol 192: 29-60, 2009. doi 10.1007/978-3-540-69248-5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y un Leslie FM: alfa7 nikotīna acetilholīna receptoru apakšvienības mRNS izplatība jaunattīstības pelē. Front Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P un Garg A: nikotīna kaitīgā ietekme. Indijas J Med Paediatr Oncol 36: 2015. gada 24.–31.

4. Bagaitkar J, Demuth DR un Scott DA: Tabakas lietošana palielina uzņēmību pret bakteriālu infekciju. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: Nikotīna acetilholīna receptors un neiromuskulārās transmisijas strukturālais pamats: ieskats no Torpēdas postsinaptiskajām membrānām. Q Rev Biophys 46: 283-322, 2013.

6. Skok VI: Nikotīna acetilholīna receptori autonomajos ganglijos. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M un Clementi F: smadzeņu nikotīna acetilholīna receptori: vietējie apakštipi un to nozīme. Trends Pharmacol Sci 27: 482-491, 2006.

8. Dani JA: neironu nikotīna acetilholīna receptoru struktūra un funkcija un reakcija uz nikotīnu. Int Rev Neurobiol 124: 3-19, 2015.

9. Hone AJ un McIntosh JM: Nikotīna acetilholīna receptori neiropātisku un iekaisuma sāpju gadījumā. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W un Toll L: jauni 3 4 nikotīna acetilholīna receptoru selektīvie ligandi. Atklāšana, struktūras aktivitātes pētījumi un farmakoloģiskais novērtējums. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC un Sapru HN: Sirds un asinsvadu reakcijas uz nikotīna mikroinjekcijām žurkas astes ventrolaterālajā medulā. Brain Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J un Gordon J: AR-R17779 un alfa7 nikotīna agonists uzlabo mācīšanos un atmiņu žurkām. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR un Groppi VE: selektīvs alfa7 nikotīna acetilholīna receptoru agonists PNU-282987 [N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2] okt-3-il]-4-hlorbenzamīda hidrohlorīds] uzlabo GABAerģisko sinaptisko aktivitāti smadzeņu šķēlītēs un atjauno dzirdes uztveres deficītu anestēzētām žurkām. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005.

14. Benowitz NL: nikotīna farmakoloģija: atkarība, smēķēšanas izraisīta slimība un terapija. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57–71, 2009.

15. D'Souza MS un Markou A: neironu mehānismi, kas ir pamatā nikotīna atkarības attīstībai: ietekme uz jauniem smēķēšanas atmešanas ārstēšanas veidiem. Addict Sci Clin Pract 6: 4-16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS un Brunzell DH: tas nav vai nu/vai: nikotīna acetilholīna receptoru aktivizēšana un desensibilizācija veicina uzvedību, kas saistīta ar nikotīna atkarību un garastāvokli. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L un Xiao Z: Nikotīns kavē atmiņas CTL programmēšanu. PLoS One 8: e68183, 2013. gads.

18. Echeverria Moran V: nikotīna un atvasināto savienojumu ietekme uz smadzenēm. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R un Shukla N: Sildenafils inhibē 5. tipa fosfodiesterāzes augšupregulāciju, ko izraisa nikotīns un audzēja nekrozes faktors-alfa kavernozes asinsvadu gludās muskulatūras šūnās: Starpniecība ar superoksīdu. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Henderson VW: Kognitīvās izmaiņas pēc menopauzes: estrogēna ietekme. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008.

21. Domek-Łopacińska K un Strosznajder JB: cikliskais GMP metabolisms un tā loma smadzeņu fizioloģijā. J Physiol Pharmacol 56 (2. pielikums): S15-S34, 2005. gads.

22. Cui Q un So KF: cAMP iesaistīšanās neironu izdzīvošanā un aksonu reģenerācijā. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK un Garcia-Osta A: Fosfodiesterāzes-5 inhibitori: darbība uz neiroiekaisuma, neirodeģenerācijas un izziņas signālu ceļiem. Mediatori Inflamm 2015: 940207, 2015. gads.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L un Fowler JS: nikotīns bloķē smadzeņu estrogēna sintāzi (aromatāzi): in vivo pozitronu emisijas tomogrāfijas pētījumi paviānu mātītēm. Biol Psychiatry 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L un Foster TC: estrogēnu receptori, hipokamps un atmiņa. Neuroscientist 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: Estradiols un kognitīvā funkcija: pagātne, tagadne un nākotne. Horm Behav 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J un Wang S: Alcheimera slimība: diagnostika un ārstēšana visā slimības smaguma spektrā. Mt Sinai J Med 78: 596-612, 2011.

28. Murphy MP un LeVine H III: Alcheimera slimība un amiloīda-beta peptīds. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C un Busciglio J: dažādas beta amiloīda konformācijas izraisa neirotoksicitāti ar atšķirīgiem mehānismiem cilvēka garozas neironos. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T un Eder C: amiloīda izraisītu reaktīvo skābekļa formu veidošanos un uzsūkšanos atšķirīgi regulē mikrogliju jonu kanāli. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ un Mucke L: Amiloīda beta izraisīta neironu disfunkcija Alcheimera slimībā: no sinapsēm uz neironu tīkliem. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: Vai amiloīds ir kaitīgs smadzenēm? Ieskats no cilvēka attēlveidošanas pētījumiem. Brain 139: 2016. gada 23.–30.

33. Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K un Garcia-Alcocer G: Alcheimera slimības profilakses un ārstēšanas terapijas. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: holīnesterāzes inhibitori Alcheimera slimības ārstēšanai: iekāpšana un palikšana. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q un Yakel JL: 7 nikotīna receptoru aktivācijas ietekme uz glutamatergisko transmisiju hipokampā. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA un Sattelle DB: Nikotīna acetilholīna receptoru signalizācija: lomas Alcheimera slimībā un amiloīda neiroprotekcijā. Pharmacol Rev 61: 39–61, 2009.

37. Giese KP un Mizuno K: Proteīna kināžu loma mācībās un atmiņā. Learn Mem 20: 540–552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ un Wandosell F: Akt izoformu specifiskās lomas apoptozē un aksonu augšanas regulēšanā neironos. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ un Reichardt LF: Neirotrofīni: lomas neironu attīstībā un darbībā. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F un Garrido JJ: Neironu un glia purinerģisko receptoru funkcijas neironu attīstībā un smadzeņu slimībās. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR un Greenberg ME: no transkripcijas atkarīga un neatkarīga neironu izdzīvošanas kontrole, izmantojot PI3K-Akt signalizācijas ceļu. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H un Zhang L: PI3K/Akt signāla ceļš, kas saistīts ar kognitīvo traucējumu, ko izraisa hroniska smadzeņu hipoperfūzija žurkām. PLoS One 8: e81901, 2013. gads.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S un Davis S: Signalizācijas mehānismi, ko mediē fosfoinositīda 3-kināzes/Akt kaskāde sinaptiskajā plastiskumā un atmiņā žurkām. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A un Zhong Y: PI3 kināzes signalizācija ir iesaistīta A beta izraisītā atmiņas zudumā Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060-7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC u.c.: tieša farmakoloģiskā Akt aktivizēšana glābj Alcheimera slimību, piemēram, atmiņas traucējumus un novirzes sinaptisko plastiskumu. Neirofarmakoloģija 128: 282-292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D un Levin ED: nikotīna ārstēšana viegliem kognitīviem traucējumiem: 6 mēnešu dubultmaskēts izmēģinājuma klīniskais pētījums . Neirology 78: 91–101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S un Gjedde A: Molekulārs ieskats par atmiņu uzlabojošiem nikotīna metabolītiem smadzenēs: sistemātisks pārskats. Front Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM un Alkadhi KA: hronisks nikotīns atjauno normālu A līmeni un novērš īslaicīgas atmiņas un E-LTP traucējumus Alcheimera slimības A žurku modelī. Neurobiol Aging 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C un Ilivitsky V: Akūta nikotīna ievadīšana Alcheimera slimībā: pētniecisks EEG pētījums. Neuropsychobiology 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K un Brooks DW: Parkinsona slimības šķēršļu pārvarēšana. Mov Disord 27: 1606-1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D un MacPhee G: Pacientu un aprūpētāju uztvere par Parkinsona slimības vadību pēc operācijas. Vecums Novecošana 30: 171–172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T un Ishii T: selektīvs dopamīnerģisko neironu zudums substantia nigra pars compacta pēc sistēmiskas MPTP ievadīšanas atvieglo izzušanas mācīšanos. Life Sci 137: 28–36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S un Gao X: Nikotīns no cigarešu smēķēšanas un diētas un Parkinsona slimības: pārskats. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F un Wong AHC: nikotīna neiroprotektīvā iedarbība Parkinsona slimības modeļos ir saistīta ar PARP-1 un kaspāzes inhibīciju. -3 šķelšanās. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K un Tanner CM: Nikotīns un Parkinsona slimība: ietekme uz terapiju. Mov Disord 23: 1641-1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A un Moran VE: nikotīna, kotinīna un tā metabolītu kā potenciālo Parkinsona slimības izraisītāju labvēlīgā ietekme. Front Aging Neurosci 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C un Libert S: Nikotīns veicina neironu izdzīvošanu un daļēji aizsargā no Parkinsona slimības, nomācot SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS un Kaang BK: paaugstināta kontekstuālā baiļu atmiņa, ko izraisa SIRT6 izsīkums peles priekšējo smadzeņu ierosmes neironos. Mol Brain 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL un Hou YN: SIRT6 pārmērīga ekspresija hipokampā CA1 pasliktina ilgtermiņa kontekstuālās baiļu atmiņas veidošanos. . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A un Toiber D: Histona deacetilāzes SIRT6 neiroprotektīvās funkcijas. Cell Rep 18: 3052-3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F un Dumont J: 2. nodaļa Vairogdziedzera hormonu sintēze un sekrēcija. In: Endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A u.c. (eds). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285550/. Skatīts 2015. gada 2. septembrī.

62. DiezD, Grijota-MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J un Morte B: vairogdziedzera hormonu darbība pieaugušo smadzenēs: gēnu ekspresijas profilēšana vienas un vairāku trijodo-L devu ietekmei -tironīns žurkas striatumā. Endokrinoloģija 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA un Vaidya VA: vairogdziedzera hormons regulē hipokampu neiroģenēzi pieaugušo žurku smadzenēs. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C un Lechan RM: hipotalāma-hipofīzes-vairogdziedzera ass centrālā regulēšana fizioloģiskos un patofizioloģiskos apstākļos. Endocr Rev 35: 159–194, 2014.

65. Mariotti S un Beck-Peccoz P: Hipotalāma-hipofīzes vairogdziedzera sistēmas fizioloģija. In: Endotext. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, et al (eds). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Skatīts 2016. gada 14. augustā.

66. Cheng SY: vairāki mehānismi vairogdziedzera hormonu receptoru transkripcijas aktivitātes regulēšanai. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC un Young WS III: alfa un beta vairogdziedzera hormonu receptoru mRNS, tostarp beta 2 apakštipa, telpiskā un laika ekspresija jaunattīstības zīdītāju nervu sistēmā. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: divu jaunu vairogdziedzera hormonu receptoru beta izoformu klonēšana un raksturojums. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: Vairogdziedzera hormonu darbības mehānismi. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012.

70. Yen PM: vairogdziedzera hormonu darbības fizioloģiskais un molekulārais pamats. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM un WuTN: traucēta mācīšanās un atmiņas veiktspēja subklīniskā hipotireozes žurku modelī, ko izraisa pusvairogdziedzera elektrokauterizācija. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM un Gibney J: Hipokampu apjoms ir samazināts pieaugušajiem ar hipotireozi. Vairogdziedzeris 24: 433-440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR un Khushu S: Hipokampu neirometaboliskās izmaiņas hipotireozes gadījumā: in vivo (1) H magnētiskās rezonanses spektroskopijas pētījums pirms un pēc tiroksīna terapijas. J Neiroendokrinols: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ un Alkadhi KA: Nikotīns novērš pieaugušo hipotireozes izraisītus mācīšanās un atmiņas traucējumus: uzvedības un elektrofizioloģiskie pētījumi. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA un Gould TJ: Vairogdziedzera receptoru iesaistīšanās akūta nikotīna ietekmē uz hipokampu atkarīgo atmiņu. Neirofarmakoloģija 93: 155–163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM un Alkadhi KA: molekulārie pētījumi par nikotīna aizsargājošo iedarbību pieauguša cilvēka hipotireozes izraisītā ilgstošas ​​pastiprināšanas pasliktināšanās gadījumā. Hipokamps 16: 861-874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P un Lisman J: CaMKII kontrole mugurkaula izmēram un sinaptiskajam spēkam: fosforilācijas stāvokļu un neenzimatiskās darbības loma. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ un Alkadhi KA: Hroniski psihosociāla stresa izraisīti hipokampu LTP traucējumi: BDNF iespējamā loma. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L un Long C: citaloprams novērš miega trūkuma izraisītu CaMKII-CREB-BDNF signālu samazināšanos peles prefrontālajā garozā. Brain Res Bull 155: 11-18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP un Wang JQ: CaMKII glutamāta receptoru fosforilēšana un regulēšana. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS un Alkadhi KA: akūta nikotīna ārstēšana novērš REM miega trūkuma izraisītu mācīšanās un atmiņas traucējumus žurkām. Hippocampus 21: 899-909, 2011.

82. Shilatifard A: Hromatīna modifikācijas ar metilēšanu un ubikvitināciju: ietekme uz gēnu ekspresijas regulēšanu. Ikgadējais Rev. Biochem. 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W un Rahman I: Cigarešu dūmi maina hromatīna remodelāciju un inducē proinflammatory gēnus žurku plaušās. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: nikotīna epiģenētika: vēl viens nags klepus. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Hromatīna modifikācijas un to funkcija. 128. šūna: 693–705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K un Poirier MG: Histona kodola fosforilēšana regulē DNS pieejamību. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N un Parvin JD: Histona H2A fosforilēšana kavē transkripciju uz hromatīna veidnēm. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G un Trouche D: histona acetiltransferāžu un dezacetilāžu regulēšana. EMBO Rep 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T un Wood MA: histona deacetilāzes inhibitori uzlabo atmiņu un sinaptisko plastiskumu, izmantojot CREB: no CBP atkarīgi. transkripcijas aktivizēšana. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN un Monteggia LM: Histona dezacetilāzes 4 būtiska loma sinaptiskajā plastiskumā un atmiņas veidošanās. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M un Wennekers T: Domāšana ķēdēs: ceļā uz neirobioloģisko skaidrojumu kognitīvajā neirozinātnē. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L un Bliss TV: Ilgtermiņa potencēšana un glutamāta izdalīšanās dentate gyrus: saites uz telpisko mācīšanos. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH un Alkadhi KA: Nikotīns novērš stresa izraisītas ilgstošas ​​depresijas pastiprināšanos hipokampu zonā CA1: elektrofizioloģiskie un molekulārie pētījumi. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: hronisks stress un Alcheimera slimībai līdzīga patoģenēze žurku modelī: profilakse ar nikotīnu. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011.

95. Alzoubi KH un Alkadhi KA: hroniska nikotīna terapija novērš hipotireozes izraisītus L-LTP indukcijas fāzes traucējumus: CREB kritiskā loma. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Farmakoloģijas un toksikoloģijas nodaļa, Kasimas universitātes Farmācijas koledža, Buraidas 52571, Kasima, Saūda Arābijas Karaliste