Lipīdu metabolisma traucējumu molekulārie mehānismi hroniskas nieru slimības gadījumā

Kontaktpersona: Odrija Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pasts:audrey.hu@wecistanche.com

Hamids Moradi et al

1. KOPSAVILKUMS

Hroniska nieru slimība (HNS) ir progresējošs stāvoklis, kam raksturīgs ilgstošs nieru bojājums, kas laika gaitā var izraisīt beigu stadijas nieru slimību (ESRD). CKD var iedalīt dažādās stadijās, pamatojoties uz nieru bojājuma pakāpi un nieru disfunkcijas pakāpi, un ESRD, kurai nepieciešama nieru aizstājterapija, tiek uzskatīta par pēdējo posmu. Ir svarīgi atzīmēt, ka HNS visās tās formās ir saistīta ar paātrinātu aterosklerozi, sirds un asinsvadu (CV) slimībām un sliktiem CV rezultātiem. Lai gan vairāki faktori veicina augsto CV mirstības risku šajā pacientu grupā, dislipidēmija tiek uzskatīta par galveno lomu CV slimības patoģenēzē HNS. Molekulārie mehānismi, kas ir atbildīgi par ar CKD saistītiem lipīdu traucējumiem, ir unikāli, un tos lielā mērā ietekmē nieru slimības stadija, proteīnūrijas klātbūtne un pakāpe, kā arī pacientiem ar ESRD, nieru aizstājterapijas veids. Šajā rakstā ir sniegts detalizēts pārskats par molekulārajiem mehānismiem, kas izraisa dislipidēmiju, un ar CKD un ESRD saistīto lipīdu traucējumu raksturu.

Cistanche deserticola novērš nieru slimību, noklikšķiniet šeit, lai iegūtu paraugu

2. IEVADS

Hroniskas nieru slimības (HNS) izplatība visā pasaulē turpina pieaugt, un tiek lēsts, ka Amerikas Savienotajās Valstīs (ASV) ir aptuveni 25 miljoni pacientu ar vidēji smagu vai smagu hronisku nieru slimību (III-V stadija) (1). Turklāt jaunākie prognožu aprēķini liecina, ka Ķīnā tuvākajā nākotnē varētu būt augstāka HNS pacientu izplatība nekā ASV (2, 3). Tāpēc CKD ir globāla epidēmija ar ievērojamām sekām sabiedrībā, veselības aprūpē un ekonomikā, kuras pilnīga ietekme vēl ir pilnībā jāapzinās. Ir svarīgi atzīmēt, ka, lai gan progresējošs nieru funkcijas zudums HNS ir nozīmīgs saslimstības un mirstības veicinātājs, lielākā daļa šo pacientu mirst CV slimībai un tās komplikācijām, nevis nieru mazspējai (4). Tāpēc izpratnei par mehānismiem, kas ir atbildīgi par CKD saistītu CV slimību un mirstību, ir nozīmīga profilaktiska un terapeitiska vērtība. Šajā sakarā ir labi zināms, ka nieru slimība un traumas ir saistītas ar būtiskām lipīdu metabolisma un plazmas lipoproteīnu profila izmaiņām. Lai gan ar HNS saistītais CVD ir sarežģīts ar daudziem elementiem, kas veicina tās patoģenēzi, iespējams, ka dislipidēmija ir viens no faktoriem, kam ir izraisoša loma HNS CV komplikācijās, tostarp aterosklerozes attīstībā un progresēšanā (5) (6, 7). Ir vairāki svarīgi faktori, kas var mainīt lipīdu metabolismu un ietekmēt lipīdu anomāliju raksturu, kas novērots pacientiem ar HNS. Tie ietver nieru slimības stadiju un smagumu, proteīnūrijas klātbūtni un pakāpi, kā arī iezīmes, kas ir unikālas katram nieru aizstājterapijas veidam. Lai gan mēs īsi pieminēsim dažas unikālas dislipidēmijas iezīmes, kas saistītas ar proteīnūriju un specifiskām nieru aizstājterapijas metodēm, detalizēta šo tēmu diskusija ir ārpus šī pārskata darbības jomas. Šajā manuskriptā mēs sniedzam pārskatu par lipīdu traucējumu raksturu un molekulārajiem mehānismiem, kas ir atbildīgi par šīm novirzēm pacientiem ar HNS. faktors

3.1. CKD un ESRD dislipidēmija

Dislipidēmijai lielākajai daļai HNS pacientu bez nozīmīgas proteīnūrijas un ESRD pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ir raksturīga hipertrigliceridēmija, paaugstināts ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (VLDL), vidēja blīvuma lipoproteīnu (IDL) un hilomikronu palieku līmenis plazmā, uzkrāšanās. oksidēto lipīdu un lipoproteīnu, zemā apolipoproteīna I (ApoAI) koncentrācija plazmā un augsta blīvuma lipoproteīna (ABL) holesterīna līmenis (1. attēls) (8–10). Atšķirībā no pacientiem ar smagu proteīnūriju, kuriem ir hiperholesterinēmija, holesterīna līmenis serumā un zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīna līmenis bieži vien ir normas robežās vai zem tām ESRD pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, un HNS pacientiem bez nefrotiskas proteīnūrijas. Turklāt to ZBL ir ļoti aterogēns un sastāv no mazām blīvām daļiņām, kas satur ievērojamu daudzumu atlikušo triglicerīdu (10–12). Turklāt lipoproteīna (a), (Lp (a)), īpaši zemas molekulārās Lp (a), koncentrācija plazmā ir paaugstināta un veicina kardiovaskulāru notikumu risku HNS/ESRD pacientiem (13, 14). Tomēr HNS pacientiem ar ievērojamu proteīnūriju bieži ir hiperholesterinēmija un paaugstināta ZBL koncentrācija plazmā. Tāpat proteīna zudumi peritoneālās dialīzes šķidrumā var izraisīt hiperholesterinēmiju un paaugstinātu ZBL līmeni pacientiem ar ESRD, kuri tiek uzturēti peritoneālās dialīzes laikā (15, 16). Visbeidzot, ABL līmenis plazmā ir paaugstināts nelielai daļai ESRD pacientu, kuriem ir paradoksāli augstāks vispārējās un kardiovaskulārās mirstības risks (17).

3.1.1. Izmaiņas triglicerīdu un ar triglicerīdiem bagāto lipoproteīnu metabolismā

Lai izprastu patoloģisku triglicerīdu metabolisma patoģenēzi HNS, mēs sniedzam īsu pārskatu par fizioloģiskajiem procesiem, kas ir galvenie triglicerīdu homeostāzei normālos apstākļos. Galvenie transportlīdzekļi triglicerīdu transportēšanai un piegādei plazmā ir ļoti zema blīvuma lipoproteīni (VLDL) un hilomikroni. Šie ar triglicerīdiem bagātie lipoproteīni nodrošina svarīgu taukskābju avotu ķermeņa šūnām/audiem, kas no tiem paļaujas enerģijas ģenerēšanai un uzglabāšanai. Taukskābes, ko enterocīti absorbē zarnās, tiek apkopotas triglicerīdos un iekļautas apolipoproteīnā B-40 (ApoB-40) zarnu šūnās, veidojot topošos hilomikronus, kas pēc tam tiek izdalīti limfātiskajā un galu galā sistēmiskajā cirkulācijā. Tikmēr aknu triglicerīdi tiek iepakoti kopā ar holesterīna esteriem un fosfolipīdiem apolipoproteīnā B-100 (ApoB-100), veidojot topošo VLDL, un tiek izvadīti cirkulācijā. Tieši serumā VLDL un hilomikroni iegūst apolipoproteīnu E (ApoE) un C (Apoc) no ar holesterīna esteriem bagāta augsta blīvuma lipoproteīna-2 (ABL-2). Šo apolipoproteīnu iegūšana ir kritisks solis ar triglicerīdiem bagātu lipoproteīnu normālā metabolismā, ņemot vērā, ka to saistīšanās ar endotēlija virsmu kapilāros ir atkarīga no ApoE. Saistoties ar perifēro audu kapilāru endotēliju, enzīms lipoproteīna lipāze (LPL), kas ir atbildīgs par triglicerīdu satura hidrolīzi un taukskābju izdalīšanos no šiem lipoproteīniem, tiek aktivizēts caur apolipoproteīnu CII (ApoCII). Taukskābju izdalīšanās, iedarbojoties ar LPL, noved pie VLDL pārvēršanās par vidēja blīvuma lipoproteīnu (IDL) un hilomikronu pārvēršanos par hilomikronu paliekām. Lielāko daļu šajā procesā atbrīvoto taukskābju uzņem blakus esošās šūnas un uzglabā vai izmanto kā enerģijas avotu. Tikmēr IDL un hilomikronu paliekas atkal nonāk cirkulācijā, kur hilomikronu paliekas galu galā attīra ar aknu zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) receptoriem saistītais proteīns (LRP). IDL gadījumā tas tiek tālāk mainīts, kad tā triglicerīdu un fosfolipīdu saturs tiek apmainīts ar holesterīna esteri no ABL-2 holesterīna estera pārneses proteīna (CETP) darbības rezultātā. Turklāt IDL triglicerīdu un fosfolipīdu saturu tālāk noņem enzīms aknu lipāze, lai tos uzņemtu aknas. Pēdējās darbības izraisa triglicerīdu komponenta samazināšanos un IDL bagātināšanu ar holesterīna esteriem, kas noved pie tā pārvēršanās par ZBL, lipoproteīnu, kas parasti nesatur ievērojamu daudzumu triglicerīdu. Ir svarīgi atzīmēt, ka daļu no cirkulējošā VLDL satura var attīrīt arī VLDL receptori, kas ir ZBL receptoru saimes loceklis, kas saistās un internalizē VLDL. Šis receptors ir ļoti izteikts audos, piemēram, miocītos un adipocītos, kas paļaujas uz triglicerīdiem enerģijas ražošanai un uzglabāšanai (18, 19).

cistanche ieguvums: ārstējiet nieru slimību

Ir labi zināms, ka HNS ir saistīta ar traucētu hilomikronu, VLDL un to atlieku klīrensu, kas izraisa ievērojamu triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos serumā (20). Ir vairāki molekulāri mehānismi, kas izskaidro šīs novirzes. Pirmkārt, ir ievērojams VLDL receptoru samazinājums, kas var izraisīt VLDL klīrensa samazināšanos (21–23). Tas tika pierādīts pētījumos, kuros izmantoja dzīvniekus ar eksperimentālu HNS, kuriem sirds un skeleta muskuļu mRNS ekspresija un VLDL receptoru olbaltumvielu pārpilnība bija ievērojami samazināta, salīdzinot ar kontrolēm (21). Šos atklājumus apstiprina arī jaunākie pierādījumi, kas atklāja, ka paaugstināts VLDL un chilomikronu līmenis diabēta pacientiem ar HNS ir saistīts ar samazinātu VLDL ApoB-100 veidošanos aknās, tādējādi kā galveno cēloni identificējot samazinātu apolipoproteīna izvadīšanu, nevis pastiprinātu sintēzi. hipertrigliceridēmijas gadījumā šajā pacientu grupā (24). Vēl viens kritisks mehānisms, kas ir atbildīgs par hipertrigliceridēmiju HNS, ir ievērojami samazinājis LPL enzīmu līmeni un aktivitāti (25, 26). Kā ātrumu ierobežojošais solis taukskābju hidrolīzē hilomikronos un VLDL, LPL ir izšķiroša loma triglicerīdu un enerģijas metabolismā. Līdzīgi kā VLDL receptors, LPL ir ļoti izteikts šūnās, kas iesaistītas enerģijas metabolismā. Enzīms tiek sintezēts šūnās un izdalīts ārpusšūnu telpā, kur tas saistās ar kapilāru endotēliju, mijiedarbojoties tā pozitīvi lādētajiem heparīnu saistošajiem domēniem ar negatīvi lādētiem heparāna sulfāta proteoglikāniem (27). Tas galvenokārt tiek panākts, izmantojot no endotēlija iegūto glikozilfosfatidilinozīta saistošo proteīnu 1 (GPIHBP1), kas noenkuro LPL uz endotēlija papildus tam, ka kalpo par ligandu hilomikronu saistīšanai (28, 29). Tas ļauj LPL sazināties ar triglicerīdu hidrolīzi chilomikronos un VLDL un veicināt to hidrolīzi. LPL funkciju parasti novērtē, mērot tā fermentatīvo aktivitāti ar heparīnu apstrādātos audos vai plazmā, ņemot vērā, ka heparīns var izspiest un atbrīvot LPL no endotēlija. Kā minēts iepriekš, ar triglicerīdiem bagāto lipoproteīnu ApoCII saturs šajā procesā spēlē galveno lomu, aktivizējot LPL. Tas ir pretstatā apolipoproteīnam CIII (ApoCIII), kas, kā pierādīts, inhibē LPL funkciju. Molekulārie mehānismi, kas ir pamatā samazinātai LPL ekspresijai un aktivitātei CKD, ir vairākas reizes. Pirmkārt, ApoCIII attiecība pret ApoCII ir ievērojami palielināta pacientiem ar HNS, izraisot vispārēju inhibējošu ietekmi uz LPL aktivitāti (9, 30). Turklāt ir pierādīts, ka sekundārais hiperparatireoidisms, kas parasti rodas HNS un pakāpeniski kļūst smagāks, progresējot nieru slimībai, samazina LPL mRNS ekspresiju un tās olbaltumvielu pārpilnību dzīvniekiem ar eksperimentālu HNS (31–35). Hiperparatireozes kaitīgā ietekme uz LPL līmeni tika apstiprināta pētījumos, kas parādīja, ka pēcheparīna plazmas lipolītiskā aktivitāte ir ievērojami uzlabojusies HNS dzīvniekiem, kuriem tika veikta paratiroidektomija (36). Vēl viens svarīgs mehānisms, kas ir atbildīgs par LPL disfunkciju CKD, ir GPIHBP1 deficīts. Kā minēts iepriekš, GPIHBP1 spēlē galveno lomu LPL funkcijā un metabolismā, noenkurojot LPL endotēlijā un uzlabojot tā mijiedarbību ar triglicerīdiem bagātiem lipoproteīniem, piemēram, hilomikroniem. Ir pierādīts, ka dzīvniekiem ar eksperimentālu CKD ir ievērojami samazinājusies mRNS ekspresija un GPIHBP1 proteīnu pārpilnība skeleta muskuļos, miokardā un taukaudos, salīdzinot ar parasto kontroli (37). Pētījumi ar pacientiem ar ESRD, kuri saņem uzturošo hemodialīzi, arī apstiprināja ievērojamu plazmas lipolītiskās aktivitātes samazināšanos pēc heparīna (38–40). Tiek uzskatīts, ka heparīna antikoagulācija, ko izmanto, lai novērstu recēšanu hemodialīzes ķēdē, izraisa ar endotēliju saistītā LPL izdalīšanos un degradāciju, kas galu galā izraisa LPL deficītu (41). Turklāt hemodialīzes pacientu heparinizācija izraisa angiopoetīnam līdzīgu proteīnu (ANGPTL) 3 un 4 izdalīšanos, kas savukārt izraisa hipertrigliceridēmiju. ANGPTL4 ir glikoproteīns, kas tiek ekspresēts aknās, tievajās zarnās, skeleta muskuļos, miokardā un taukaudos (42, 43). ANGPTL4 saistīšanās ar LPL noved pie LPL pārvēršanās no aktīva dimēra par neaktīvu monomēru, tādējādi izraisot LPL inhibīciju. Līdz ar to ANGPTL4 regulēšana izraisa VLDL un chilomikronu metabolisma traucējumus un veicina hipertrigliceridēmiju, inaktivējot LPL. Ir pierādīts, ka ANGPTL4 līmenis plazmā pacientiem ar ESRD uzturošās hemodialīzes laikā ir vairākas reizes augstāks nekā kontroles subjektiem un pozitīvi korelē ar taukskābju līmeni bez seruma (44). Ir arī svarīgi atzīmēt, ka ANGPTL4 inhibē aknu lipāzi, tādējādi ierobežojot ABL un IDL triglicerīdu satura izvadīšanu no aknām, kas var vēl vairāk palielināt triglicerīdu koncentrāciju plazmā (45). ANGPTL4 un ANGPTL3 kaitīgo ietekmi uz LPL mazina GPIHBP1, kas stabilizē šo enzīmu un novērš tā inhibīciju (46). Tāpēc paaugstināta ANGPTL4 un 3 koncentrācija serumā kopā ar samazinātu GPIHBP1 proteīnu daudzumu darbojas kopā, lai izraisītu nozīmīgu LPL disfunkciju CKD un ESRD (47). Jāņem vērā arī tas, ka progresējošas HNS gadījumā parasti rodas citi faktori, kas samazina LPL ekspresiju un aktivitāti, piemēram, insulīna rezistence, samazināta fiziskā aktivitāte un pavājināta tiroksīna (T4) pārveide par trijodtironīnu (T3), un tāpēc tie var veicināt LPL deficītu (48). –51). Vēl viens svarīgs mehānisms, kas ir atbildīgs par patoloģisku triglicerīdu metabolismu HNS, ir ar ZBL receptoriem saistīto proteīnu (LRP) deficīts. Aknu LRP gēna ekspresija un olbaltumvielu pārpilnība ir ievērojami samazināta dzīvniekiem ar eksperimentālu HNS, salīdzinot ar kontrolēm (52).

Intracelulārais enzīms 11beta hidroksisteroīdu dehidrogenāze (11beta-HSD) katalizē inertā kortizona pārvēršanu par aktīvo kortizolu un kortikosteronu. 1. tipa 11beta-HSD, kas ir dominējošā 11beta-HSD versija lielākajā daļā šūnu, katalizē aktīvo glikokortikoīdu atjaunošanos un tādējādi pastiprina glikokortikoīdu darbību šūnās. 11beta-HSD1 plaši izpaužas aknās, taukaudos, muskuļos, aizkuņģa dziedzera saliņās, pieaugušo smadzenēs, iekaisuma šūnās un dzimumdziedzeros (53). Nesenie in vitro eksperimenti un in vivo pētījumi ar HNS dzīvnieku modeļiem parādīja, ka HNS izraisa aknu 11beta-HSD1 paaugstināšanos, kas, pastiprinot intracelulāro glikokortikoīdu signālu pārraidi, veicina lipogēno gēnu regulēšanu, intracelulāro lipīdu uzkrāšanos un glikozes līmeņa paaugstināšanos serumā. taukskābes un triglicerīdi (54, 55).

Kopumā HNS hipertrigliceridēmiju izraisa vairāki mehānismi, tostarp LPL un LRP deficīts un disfunkcija, VLDL receptoru deficīts un 1. tipa aknu 11beta-HSD regulēšana (skatīt 2. attēlu).

3.1.2. Holesterīna un zema blīvuma lipoproteīnu metabolisma izmaiņas

Divi holesterīna avoti ir uzsūkšanās ar uzturu un endogēnā ražošana. Endogēnu holesterīna veidošanos parasti kompensē tā katabolisms, pārvēršoties par žultsskābēm. Ātrumu ierobežojošais enzīms holesterīna biosintēzē ir HMG-CoA reduktāze, un ātrumu ierobežojošais enzīms holesterīna katabolismā ir holesterīna 7alfa hidroksilāze. Holesterīna esteri, ko ražo aknas vai citi perifērie audi, tiek transportēti serumā caur holesterīna esteriem bagātiem lipoproteīniem, galvenokārt ZBL. Normālos apstākļos lielākā daļa IDL daļiņu tiek pārveidota par ZBL, iedarbojoties tādiem enzīmiem kā LPL, CETP un aknu lipāze. Šis process noved pie holesterīna bagātināšanas un atlikušā triglicerīdu satura ekstrakcijas IDL, tādējādi pārveidojot to par ZBL. ZBL daļiņas tiek izvadītas no asinsrites caur ZBL receptoriem, kas tiek ekspresēti aknās un perifēros audos, tostarp makrofāgos un mezangiālās šūnās. Aknās tikko sintezēts vai importēts holesterīns tiek esterificēts ar acil-CoA holesterīna aciltransferāzi (ACAT), kas ļauj to intracelulāri uzglabāt citoplazmas pūslīšos vai iepakot un izdalīt VLDL. Veicinot esterificēšanu un holesterīna intracelulāro aizturi perifērajos audos, palielināta ACAT aktivitāte var veicināt lipīdu toksicitāti un putu šūnu veidošanos. Turklāt, samazinot intracelulāro brīvo holesterīna līmeni, ACAT ir svarīga loma šūnu holesterīna ražošanas iekārtu transkripcijas un pēctranslācijas regulēšanā. Hroniska nieru slimība, ja nav smagas proteīnūrijas, būtiski nemaina ne HMG CoA reduktāzes, ne holesterīna 7alfa-hidroksilāzes ekspresiju vai aktivitātes (56). Tas ir pretstatā HNS ar nefrotiskā diapazona proteīnūriju, kas izraisa ievērojamu HMG-CoA reduktāzes gēna ekspresijas, olbaltumvielu pārpilnības un fermentatīvās aktivitātes regulēšanu (57). Turklāt pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta hroniska peritoneālā dialīze, ir arī līdzīgs seruma lipīdu profils, ņemot vērā, ka ievērojams olbaltumvielu zudums peritoneālās dializāta izplūdes ūdeņos var atdarināt smagu proteīnūriju (15). Ir pierādīts, ka aknu ZBL receptoru ekspresija ir nemainīga eksperimentālajos HNS modeļos bez nozīmīgas proteīnūrijas (56). Tomēr nozīmīgas glomerulosklerozes un smagas proteīnūrijas klātbūtnē attīstās aknu ZBL receptoru deficīts, kas izraisa hiperholesterinēmiju (16). Tikmēr ir pierādīts, ka CKD ir saistīta ar ievērojamu ACAT gēna ekspresijas, olbaltumvielu pārpilnības un fermentatīvās aktivitātes regulēšanu aknās, nierēs un asinsvadu audos (58–60). Paaugstināta ACAT aktivitāte izraisa intracelulāro lipīdu uzkrāšanos, kas var izraisīt lipotoksicitāti un aterosklerozi. Lai gan pēdējās novirzes var ietekmēt holesterīna metabolismu HNS, niansētāka un tomēr kritiska ar CKD saistītās dislipidēmijas sastāvdaļa joprojām ir nepilnīga IDL pārveide par ZBL. Kā minēts iepriekš, aknu lipāzes un skeleta muskuļu un taukaudu LPL deficīts HNS izraisa traucējumus ar triglicerīdiem bagātā IDL pārvēršanā par ar triglicerīdiem samazinātu holesterīnu bagātu ZBL (22, 61). Tāpēc ZBL sastāvs pacientiem ar progresējošu HNS tiek mainīts tā, ka tas galvenokārt sastāv no mazām un blīvām daļiņām (mazām blīvām ZBL), kas satur neparasti augstu atlikušo triglicerīdu līmeni (26, 62). Šīs ZBL daļiņas ir ievērojami vairāk pakļautas oksidācijai, un tās ir grūtāk attīrīt ar ZBL receptoriem. Šajā sakarā ir arī būtiski pierādījumi, kas liecina, ka progresējoša CKD ir saistīta ar paaugstinātu Lp(a) līmeni serumā. Lp(a) ir aterogēns un protrombotisks lipoproteīns, kas strukturāli sastāv no modificētas ZBL daļiņas, kurā ir ļoti glikozilēts ApoA, kas ar ApoB-100 ir saistīts ar disulfīda tiltu. Lp (a) iedarbojas uz aterogēno iedarbību, veicinot ZBL oksidāciju, kavējot fibrinolīzi, konkurējot ar plazminogēna saistīšanās vietām, un atvieglojot monocītu adhēziju (63–65). Paaugstināts Lp(a) mazo izoformu līmenis serumā tiek uzskatīts par CVD riska faktoru, un paaugstināta Lp(a) koncentrācija ir izturīga pret lipīdu līmeni pazeminošām zālēm, piemēram, HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem). Tika konstatēts, ka Lp(a) līmenis serumā ir paaugstināts pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta hemodialīze, un ir pierādīts, ka šo daļiņu uzturēšanās laiks plazmā ir dubultojies, salīdzinot ar pacientiem bez HNS (66). Tika konstatēts, ka Lp(a) sintēzes ātrums šiem pacientiem ir līdzīgs kontroles līmenim, un tāpēc ir mazāka iespēja, ka palielināta sintēze ir faktors paaugstinātam Lp(a) līmenim serumā (67, 68). No otras puses, iespējams, ka paaugstinātu Lp (a) līmeni serumā HNS izraisa šī lipoproteīna nieru katabolisma trūkums. Šo pieņēmumu apstiprina novērojums, ka nieru funkcijas atjaunošana ar transplantāciju ir saistīta ar Lp(a) līmeņa pazemināšanos (13). Tā kā parastās holesterīna mērīšanas metodes nenošķir ZBL un Lp(a) iegūto holesterīnu, seruma ZBL holesterīna mērījumi atspoguļo abu lipoproteīnu holesterīna saturu. Tāpēc, lai gan ZBL holesterīna līmenis serumā var būt normālā diapazonā pacientiem ar progresējošu HNS, paaugstināts Lp(a) saturs serumā var būtiski veicināt kopējo izmērīto vai aprēķināto ZBL holesterīna līmeni. Tāpēc nav pārsteidzoši, ka pacientiem ar progresējošu HNS un ESRD ir ievērojami paaugstināts CV slimības un mirstības risks, neskatoties uz to, ka lielākajai daļai no viņiem nav hiperholesterinēmijas un paaugstināts ZBL holesterīna līmenis, kas tradicionāli ir saistīts ar sliktākiem CV iznākumiem (69). ). Ir arī iespējams, ka proaterogēnā Lp (a) un oksidētā mazā blīvā ZBL uzkrāšanās, kas var veicināt oksidatīvo stresu un HNS iekaisumu, būtiski ietekmē aterogēno diatēzi šajā pacientu grupā neatkarīgi no kopējā un ZBL holesterīna līmeņa serumā.

cistanche ieguvums: pretiekaisuma līdzeklis

3.1.3. Augsta blīvuma lipoproteīnu metabolisma izmaiņas

Ir daudzi pētījumi, kas pierāda, ka vispārējā populācijā paaugstināta ABL holesterīna koncentrācija serumā ir saistīta ar samazinātu CV slimību un mirstības risku un labākiem rezultātiem (70, 71). Patiešām, ABL ir daudzšķautņains lipoproteīns, kam ir ne tikai galvenā loma holesterīna pārpalikuma izvadīšanā no perifērajiem audiem (reversā holesterīna transportēšana), bet arī galvenās antioksidanta, pretiekaisuma un antitrombotiskās īpašības, kurām ir izšķiroša nozīme tā kopumā. aizsargājošs efekts. Līdz ar to svarīgākas par ABL holesterīna koncentrāciju serumā ir tā funkcionālās īpašības. Šī punkta nozīme kļūst arvien skaidrāka, ņemot vērā jaunākos pierādījumus, ka noteiktos apstākļos, piemēram, hronisku iekaisumu gadījumā pacientiem ar progresējošu HNS, ABL var pārveidoties par proinflammatorisku daļiņu, kam var būt CV slimības cēlonis (72). Lai izprastu molekulāros procesus, kuru rezultātā ABL var kļūt disfunkcionāls, vispirms sniedzam īsu pārskatu par procesiem, kas saistīti ar ABL metabolismu un ar to saistītajām funkcijām normālos apstākļos.

Sākotnējais solis ABL veidošanā ir tā proteīna mugurkaula sintēze, kas galvenokārt sastāv no ApoAI un nelielā mērā apolipoproteīna AII (ApoAII). Pēc ģenerēšanas aknās un zarnās šie apolipoproteīni tiek izlaisti asinsritē, kur tie saistās ar aknu un zarnu ATP saistošo kasešu transporteri A1 (ABCA-1) un iegūst fosfolipīdus un holesterīnu, veidojot topošo (ar lipīdu trūkumu). ABL daļiņa (73–75). Turklāt topošā ABL saistīšanās ar ABCA-1 un ATP saistošo kasešu transportētāju G1 (ABCG-1) perifērajos audos (piemēram, makrofāgos) izraisa holesterīna estera hidrolāzes (CEH) aktivāciju un pārpalikuma mobilizāciju. intracelulārais holesterīns brīvā holesterīna veidā un tā izplūde uz lipīdu nabadzīgās ABL daļiņas virsmu (73–77). Turklāt ABL iegūst ievērojamu daudzumu lipīdu un fosfolipīdu no cirkulējošā ApoB saturošajiem lipoproteīniem (piemēram, hilomikroniem un VLDL un IDL). Pēc tam brīvais holesterīns tiek atkārtoti esterificēts ar lecitīna-holesterīna aciltransferāzi (LCAT), un šī pārvēršana rada hidrofobus holesterīna esterus, kas tiek iestrādāti ar lipīdiem nabadzīgās diskveida ABL daļiņas kodolā, un šo darbību var raksturot kā ABL "ielādēšanu". daļiņa. Šī procesa rezultātā diskveida lipīdiem nabadzīgs ABL3 tiek pārveidots par holesterīna esteriem bagātu sfērisku ABL2, kas pazīstams arī kā nobriedis ABL (78). ABL nobriešana ir svarīga, jo ar lipīdiem nabadzīgo ABL var izvadīt no asinsrites un noārdīt ar aknu beta ķēdes ATP sintāzi. ABL saņem arī triglicerīdus no IDL un ZBL apmaiņā pret holesterīna esteriem, izmantojot CETP. Pēc tam liekie lipīdi un citas kravas tiek transportētas atpakaļ uz aknām. ABL šajā brīdī var saistīties ar saviem aknu receptoriem, tostarp scavenger receptoru-B1 (SR-B1). ABL saistīšanās ar SR-B1 neizraisa tā internalizāciju; drīzāk tas piestiprina un izkrauj lipīdu saturu, izmantojot lipoproteīnu un aknu lipāzes darbību. ABL pievienošana ļauj to pēc tam atkal izlaist asinsritē lipīdu un triglicerīdu samazināšanās formā, lai atkārtotu šo ciklu (73–76). Šo procesu, kas ietver lieko lipīdu un triglicerīdu noņemšanu no perifērajiem audiem (piemēram, ar lipīdiem piesātinātiem makrofāgiem), lai tie tiktu metabolizēti aknās, tiek saukts par reverso holesterīna transportu, un tas ir ABL funkcijas kritisks aspekts. Turklāt, lai mainītu holesterīna transportēšanu, ABL piemīt vairākas svarīgas pretiekaisuma, antioksidanta un antitrombotiskas īpašības (79). ABL komplekss satur lielu skaitu proteīnu, tostarp antioksidantu enzīmus, piemēram, paraoksonāzi-1 un glutationa peroksidāzi, kas var inhibēt/atgriezt reaktīvo skābekļa sugu (ROS) izraisītos oksidatīvos bojājumus (78). ABL ir arī antitrombotiska iedarbība, jo tā ir saistīta ar trombocītu aktivējošā faktora (PAF) acetilhidrolāzi (80). Turklāt arvien vairāk pierādījumu liecina, ka, izmantojot dažādus mehānismus, ABL ir nozīmīga pretiekaisuma aktivitāte (81). Piemēram, ABL pats par sevi var novērst ZBL vai citokīnu izraisītu pro-iekaisuma citokīnu veidošanos, piemēram, monocītu ķīmisko pievilcīgo proteīnu -1 (MCP-1) (82, 83). Turklāt ABL un ApoAI spēj novērst monocītu adhēziju pie endotēlija šūnām, samazinot ZBL izraisītu adhēzijas molekulu, piemēram, asinsvadu šūnu adhēzijas molekulas-1 un starpšūnu adhēzijas molekulas-1 ekspresiju uz endotēlija šūnām un CD 11b uz monocītiem (84, 85). Faktiski ApoAI nozīmīgās pretiekaisuma īpašības ir ļāvušas potenciāli izmantot ApoAI mimētiskos peptīdus kā terapeitisku līdzekli dažādu iekaisuma stāvokļu ārstēšanā (86, 87). ABL pretiekaisuma funkcijas ieguvumi veselībai pārsniedz tās kardioprotektīvo lomu, jo ir pierādījumi, ka ABL var būt arī nozīme hroniska sistēmiska iekaisuma profilaksē/atcelšanā, atdalot oksidētos fosfolipīdus un taukskābes no citiem lipoproteīniem un novēršot iekaisuma procesu veicinošos faktorus. molekulas, piemēram, endotoksīni un seruma amiloīds-A (SAA) (88–90). Līdz ar to ABL ir vairākas funkcionālas īpašības, kas pārsniedz tā lomu holesterīna reversajā transportēšanā un būtiski veicina tā vispārējo aizsargājošo iedarbību.

cistanche ieguvums: ārstē nieru slimības un uzlabo nieru darbību

Ar CKD saistītā ABL metabolismā un darbībā ir trīs komponenti. Pirmkārt, CKD ir saistīta ar ievērojamu ApoAI un ABL deficītu, un tas var samazināt reverso holesterīna transportu un samazināt ABL funkciju. Otrkārt, CKD ir saistīta ar nepilnīgu ABL nobriešanu un traucētu reverso holesterīna transportu, ko galvenokārt izraisa traucēta ApoAI mediētā holesterīna izplūde, LCAT deficīts un ACAT pārmērīga ekspresija. Visbeidzot, CKD ir saistīta ar ievērojamu ABL antitrombotiskās, antioksidanta un pretiekaisuma aktivitātes samazināšanos, kas var būt ABL oksidatīvās modifikācijas cēlonis un sekas, kā tas tiek parādīts pacientiem ar ESRD (91). Līdz ar to ABL deficīts, traucēta nobriešana un ABL disfunkcija var izraisīt oksidatīvā stresa pastiprināšanos, iekaisumu un oksidētu ZBL un fosfolipīdu uzkrāšanos, radot proaterogēnu un iekaisuma vidi, kas izraisa nelabvēlīgus rezultātus (92).

HNS un tās progresēšana līdz ESRD izraisa ievērojamas ABL lieluma, satura un metabolisma novirzes (79). Progresējoša HNS ir saistīta ar pazeminātu ABL holesterīna līmeni serumā un traucētu ABL nobriešanu no diskveida holesterīna esteriem nabadzīga ABL līdz sfēriskam ar holesterīna esteriem bagātam ABL (8, 17, 93, 94). Viens no ABL deficīta pamatā esošajiem mehānismiem HNS ir samazināts ApoAI līmenis plazmā, ko, kā liecina virkne in vivo un in vitro pētījumu, izraisa ApoAI RNS nestabilitāte un tās aknu biosintēzes pazemināšanās (95, 96). Turklāt ir pierādīts, ka pacientiem ar HNS un ESRD, kuriem tiek veikta uzturošā hemodialīze, ir palielināts ApoAI katabolisms, kas samazina tā ražošanu (97, 98). Turklāt ir konstatēts, ka pacientiem ar ESRD ir augsta anti-ApoAI autoantivielu izplatība, kas var izraisīt funkcionālu ApoAI deficītu un disfunkciju (99). Vēl viens svarīgs faktors, kas veicina ABL disfunkciju HNS gadījumā, ir oksidatīvās un mieloperoksidāzes izraisītās ApoAI modifikācijas, kas, ierobežojot ABL spēju saistīties ar ABCA-1, pasliktina reverso holesterīna transportu HNS (100) (101). Galvenais mehānisms, kas ir atbildīgs par ABL nobriešanas traucējumiem HNS gadījumā, ir būtiska aknu LCAT mRNS ekspresijas pazemināšanās un samazināts plazmas LCAT līmenis un aktivitāte, kas, ierobežojot brīvā holesterīna pārvēršanos holesterīna esteros, ierobežo ABL holesterīna uzņemšanu (102–106) (107). ). Turklāt pacientiem ar ESRD ir paaugstināts ABL triglicerīdu saturs, kas, visticamāk, ir saistīts ar samazinātu LPL un aknu lipāzes aktivitāti, un tādēļ CETP līmenis serumā un aktivitāte šiem pacientiem ir normāli (35, 108, 109). Turklāt HNS izraisa izteiktu nieru un arteriālā ACAT1 regulēšanu, kas veicina intracelulāro lipīdu uzglabāšanu holesterīna esteru veidā, tādējādi samazinot brīvā holesterīna pieejamību ABL uzņemšanai (58–60).

Ir uzkrājušies pierādījumi, ka HNS ir saistīta ar ievērojamu ABL antioksidantu un pretiekaisuma īpašību pasliktināšanos (79, 110). ABL antioksidantu aktivitātes pasliktināšanās ESRD pacientiem ir saistīta ar ievērojamu ar ABL saistīto antioksidantu enzīmu, paraoksonāzes1 un glutationa peroksidāzes samazināšanos (107, 111). Turklāt ABL antioksidanta un pretiekaisuma īpašības ir pierādītas HNS pacientiem neatkarīgi no viņu vecuma, dzimuma, HNS stadijas, blakusslimībām vai nieru aizstāšanas metodēm (112–114) (115). Ir arī jauni pierādījumi, ka progresējoša CKD un ESRD ir saistītas ne tikai ar ievērojami samazinātu ABL pretiekaisuma aktivitāti, bet arī pacientu apakšgrupā ABL paradoksālā kārtā kļūst par pro-iekaisuma raksturu (116, 117). Tas tika parādīts vairākos pētījumos, kas parādīja, ka ABL no hemodialīzes pacientiem bija samazinājusies pretķīmotaktiskā aktivitāte un paradoksāli stimulēja iekaisuma citokīnu veidošanos imūnās šūnās (113, 118). Tika konstatēts, ka ESRD pacientu ABL iekaisuma raksturlielumi ir saistīti ar aterogēno proteīnu saturu, tostarp lipoproteīnu, kas bagātināts ar seruma amiloīdu A, kura pretiekaisuma iedarbība tika pierādīta ar in vitro eksperimentiem (119). ABL pro-iekaisuma raksturs var pastiprināt izplatīto oksidatīvo stresu un iekaisumu ESRD pacientiem. Faktiski ir pierādījumi, ka paaugstināts oksidētā ApoAI līmenis ir saistīts ar augstu kardiovaskulārās mirstības risku hemodialīzes pacientiem (120). Iepriekšminēto anomāliju klīniskā nozīme ir uzsvērta jaunākajos pētījumos, kas liecina, ka paaugstināta ABL holesterīna līmeņa serumā saistība ar uzlabotu CV mirstību ir ievērojami mazinājusies pacientiem ar samazinātu aprēķināto GFR (121). Turklāt mēs esam parādījuši, ka pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta uzturošā hemodialīze, samazināta seruma triglicerīdu un ABL attiecība un paaugstināts ABL holesterīna līmenis serumā bija paradoksāli saistīts ar paaugstinātu CV un visu iemeslu mirstību (122). Nesen veikts pētījums, kurā piedalījās liela ASV veterānu grupa, atklāja, ka ABL holesterīna līmeņa serumā zemākās un augstākās deciles bija saistītas ar ievērojami palielinātu HNS sastopamības un progresēšanas risku (123). Tādējādi paaugstināta ABL holesterīna koncentrācija serumā ne vienmēr ir saistīta ar labākiem rezultātiem pacientiem ar HNS (121). Tas apvienojumā ar faktu, ka ir pierādīts, ka ABL no pacientiem ar HNS/ESRD, kuriem tiek veikta uzturošā hemodialīze, ir traucētas reversās holesterīna transportēšanas spējas, kas var izraisīt ABL disfunkciju un izskaidro seruma ABL līmeņa paradoksālo saistību ar epidemioloģisko pētījumu rezultātiem (124). , 125).

cistanche ieguvums: ārstējiet nieru slimību

4. KOPSAVILKUMS UN PERSPEKTĪVA

CKD izraisa dziļas izmaiņas lipīdu metabolismā un plazmas lipīdu profilā, ko raksturo hipertrigliceridēmija, paaugstināts ar triglicerīdiem bagāts lipoproteīnu līmenis, paaugstināts mazs blīvs ZBL, paaugstināts Lp(a) un pazemināts plazmas līmenis, izmainīts

ABL sastāvs un traucēta funkcija, kā arī aterogēno un proinflammatorisko oksidēto lipoproteīnu uzkrāšanās. Lipīdu metabolisma anomālijas veicina dominējošo sistēmisko iekaisumu, oksidatīvo stresu un lielo kardiovaskulāro un vispārējo saslimstību un mirstību šajā populācijā. Turklāt traucēta lipīdu degvielas piegāde skeleta muskuļiem un taukaudiem, kas izraisa hipertrigliceridēmiju, spēlē lielu lomu izsīkuma sindroma, vājuma un samazinātas fiziskās spējas patoģenēzē, ko parasti novēro pacientiem ar progresējošu HNS. Pašlaik pieejamie terapeitiskie līdzekļi, ko lieto dislipidēmijas ārstēšanai vispārējā populācijā, nav efektīvi ar CKD saistītu lipīdu traucējumu mazināšanā. Ņemot vērā kaitīgo lomu, kāda var būt mainītam lipīdu metabolismam HNS populācijas nelabvēlīgo iznākumu patoģenēzē, steidzami ir nepieciešamas jaunas un efektīvas diagnostikas un terapeitiskās stratēģijas, lai uzlabotu rezultātus šajā neaizsargātajā un augošajā populācijā. Šajā sakarā ir svarīgi atzīmēt, ka lipīdu/lipoproteīnu sastāva un funkcionālo aspektu novērtējums HNS var ne tikai sniegt vērtīgu informāciju par CVD un mirstības risku, bet arī to var izmantot, lai identificētu iespējamos terapeitiskos mērķus. Piemēram, nesenie klīniskie pētījumi ar pacientiem, kuriem nav HNS, ir parādījuši spēcīgu korelāciju starp in vitro ABL holesterīna izplūdes spēju un CVD126 sastopamību/izplatību. Lai gan nav konstatēts, ka ABL holesterīna izplūdes spējai ir tāda pati prognostiskā vērtība pacientiem ar HNS, sīkāki šo lipoproteīnu funkcijas aspektu (piemēram, ABL antioksidantu un pretiekaisuma īpašību) novērtējumi var atklāt svarīgu informāciju, kas var būt noderīga pacientu ar CKD127–129 aprūpi. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai sīkāk definētu šo lipīdu un lipoproteīnu pētījumu attīstības jomu lomu ar HNS saistītā CVD patoģenēzē, progresēšanā un mirstībā.

5. PATEICĪBA

HM atbalsta karjeras attīstības balvu no Veterānu lietu departamenta Pētniecības un attīstības biroja (1 IK CX 001043- 01A2). Dr. Vaziri un Dr. Moradi sniedza vienlīdzīgu ieguldījumu šī raksta tapšanā.

6. ATSAUCES

1. USRDS. USRDS, gada datu pārskats: Amerikas Savienoto Valstu beigu stadijas nieru slimību atlants. Nacionālie veselības institūti NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy un K. Kalantar-Zadeh: Ievadiet pūķi: Ķīnas hroniskas nieru slimības epidēmija? Lancete. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Džans, F. Vans, L. Vans, V. Vans, B. Liu, Dž. Liu, M. Čens, K. He, J. Liao, X. Ju, N. Čens, Dž. Džans, Z. Hu, F. Liu, D. Hons, L. Ma, H. Liu, X. Džou, J. Čens, L. Pans, V. Čens, V. Vans, X. Li un H. Vans: izplatība hroniska nieru slimība Ķīnā: šķērsgriezuma apsekojums. Lancete. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita un CP Wen: Hroniska nieru slimība un kardiovaskulārais risks: epidemioloģija, mehānismi un profilakse. Lancete. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura un AM Gotto, Jr.: Lipīdu un lipoproteīnu anomālijas nieru slimībās. Perspektīva nefrola hipertensija. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman un P. Alaupovičs: Hiperlipidēmijas patoģenēze nefrotiskā sindroma gadījumā. Esmu J Nefrols. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Bakster, HC Goodman un RJ Havel: Seruma lipīdu un lipoproteīnu izmaiņas nefrozes gadījumā. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Hroniskas nieru mazspējas dislipidēmija: būtība, mehānismi un iespējamās sekas. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Hroniskas nieru mazspējas dislipidēmijas mehānismi. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10,1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: jauns ieskats lipīdu metabolismā hroniskas nieru slimības gadījumā. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017.

11. D. O'Nīls, P. Lī, B. Mērfijs un Dž. Best: Zema blīvuma lipoproteīnu daļiņu izmēra sadalījums nieru slimības beigu stadijā, kas ārstētas ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi. Esmu J Nieres Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall un DC Wheeler: Zema blīvuma lipoproteīnu subfrakcijas profili hroniskas nieru mazspējas gadījumā. Nephrol Dial transplantācija. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenbergs, E. Kūens, E. Rics, R. Junkers, P. Konigs, G. Krāts, K. Lhota, JF Manns, GA Mullers, U. Neiers, V. Rīgels, P. Reiglers, V. Švengers un A. fon Ekardšteins: Lipoproteīnu (a) koncentrācija serumā un apolipoproteīna (a) fenotipi vieglas un vidēji smagas nieru mazspējas gadījumā. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)