Deguna aerosoli COVID-19 ārstēšanai: zinātniska piezīme
Dec 04, 2023
Abstrakts
Covid{0}} klīniskā pārvaldība ir bijis biedējošs uzdevums. Specifiskas ārstēšanas trūkuma dēļ vakcīnas tika uzskatītas par pirmo aizsardzības līniju. Iedzimtas atbildes reakcijas un šūnu izraisīta sistēmiskā imunitāte, tostarp seruma antivielas, ir bijusi galvenā uzmanība praktiski visos pētījumos par imūnreakciju pret COVID-19. Tomēr, ņemot vērā grūtības, ar kurām saskaras tradicionālais ceļš, alternatīvi profilakses un terapijas ceļi kļuva par vajadzīgu stundu. Pirmā vieta, kur iebruka SARS-CoV-2, ir augšējie elpceļi. Deguna vakcīnas jau ir dažādās attīstības stadijās. Papildus profilaktiskiem nolūkiem gļotādas imunitāti var izmantot arī terapeitiskiem nolūkiem. Deguna ceļš zāļu ievadīšanai piedāvā daudzas priekšrocības salīdzinājumā ar parasto ceļu. Papildus piegādei bez adatas, tās var ievadīt arī paši. Tie rada mazāku loģistikas slogu, jo nav nepieciešama dzesēšana. Šajā rakstā galvenā uzmanība ir pievērsta dažādiem deguna aerosola aspektiem, lai novērstu COVID{7}}.
cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu
Atslēgvārdi
SARS-CoV-2 · Imunitāte · Deguna ceļš · Deguna vakcīna · Deguna aerosols · Klīniskie pētījumi · Ierīces
Ievads
2019. gada decembrī Uhaņā, Ķīnā, tika ziņots par nezināmas izcelsmes pneimonijas gadījumiem, un tika konstatēts, ka tas ir smags akūts respiratorā sindroma koronavīruss-2 (SARS CoV-2). Plašās SARS CoV-2 pārnešanas un tūkstošiem nāves gadījumu dēļ Pasaules Veselības organizācija (PVO) 2020. gada 12. martā to pasludināja par pandēmiju. SARS-CoV-2 vīrusa izraisītā slimība bija ar nosaukumu koronavīrusa slimība-2019 (COVID-19) [1, 2]. Līdz 2019. gada decembrim tika identificēti kopumā seši koronavīrusu (CoV) celmi, kas inficē cilvēkus, izraisot elpceļu slimības. CoV HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 un HKU1 parasti izraisīja nelielas augšējo elpceļu slimības ar sporādiskiem nozīmīgām infekcijām zīdaiņiem, jaunākiem bērniem un gados vecākiem cilvēkiem [3]. Tomēr SARS-CoV un Tuvo Austrumu respiratorā sindroma koronavīruss (MERS-CoV) inficē apakšējos elpceļus, izraisot nopietnas un dzīvībai bīstamas elpceļu slimības cilvēkiem. Ir zināms, ka SARS-CoV un MERS-CoV ir pārnesti no sikspārņiem uz palmu civetēm, dromedāriem kamieļiem un pēc tam uz cilvēkiem [4].
cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu
Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus
【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
CoV ātrās mutācijas un pārnešanas ātruma dēļ pieejamie medikamenti un vakcīnas ir pastāvīgi jāatjaunina, jo antivielu neitralizācijas efektivitāte dramatiski samazinās ar katru jaunu variantu. Ir zināms, ka RNS vīrusi mutē biežāk nekā DNS vīrusi. Pastāv pastāvīgi ziņojumi par vairākām mutācijām SARS CoV{0}} smaile (S) proteīna gēnā [5]. Vieglums, ar kādu SARS-CoV-2 var izplatīties no viena saimniekdatora uz otru, nodrošina tai turpmākas mutācijas iespējas. Zināšanas par sekvencēšanu palīdz atrast jaunizveidotās SARS-CoV{5}} variācijas un mutācijas, kas varētu būt saistītas ar vīrusu īpašību modifikācijām. Pašreizējā COVID-19 scenārijā visdaudzsološākā pieeja vīrusa izskaušanai ir novērst vīrusa pārnešanu, kopienā iegūstot imunitāti, ievadot COVID-19 vakcīnas [6]. Iniciatīva vakcīnu izstrādei COVID-19 pandēmijas fāzē ir bijusi izcila izmēra, tempa un izplatīšanas tīkla ziņā, salīdzinot ar tradicionālajām vakcīnām [7]. Covid-19 vakcīnu kategorijas ietilpst četrās kategorijās — veseli vīrusi, uz olbaltumvielām balstītas vakcīnas, vīrusu vektori un uz nukleīnskābēm balstītas vakcīnas [8]. Tomēr joprojām ir daudz neskaidrību saistībā ar pašreizējo, ātrāko Covid{16}} vakcīnas izstrādi. Covid{18}} vakcīnas ražošanas apjoma palielināšana ir bijusi sarežģīta. Īss glabāšanas laiks un īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi arī rada problēmas ar vakcīnām. Ir grūti ievērot ierobežoto aukstās ķēdes sistēmas kapacitāti vakcīnu uzglabāšanai [9]. Tādējādi, lai ierobežotu vakcīnas piegādi, var izmantot citus vakcinācijas rīkus, piemēram, adatas un šļirces. Devu skaits, ko var piedāvāt flakonā, ir atkarīgs no šļirces un adatas kombinācijas, vakcinētāju prasmēm utt. Neskaidrības par devu skaitu var radīt grūtības vakcinācijas kampaņu plānošanā. Pieprasījums pēc COVID-19 vakcīnām ir pārsniedzis piedāvājumu, tomēr pieprasījuma atšķirības var beigties ar vakcīnu devu izšķērdēšanu. Var minēt daudzus gadījumus, kad vakcīnas tiek izmestas, jo vakcīnu saņemšanai ieradās mazāk kandidātu, nekā paredzēts [8].
Vakcīnas nevēlēšanās ir viens no faktoriem, kas ietekmē pieprasījuma mainīgumu. Saskaņā ar Yigit et al. veikto aptauju, vilcināšanās pret vakcīnu var būt saistīta ar dažādiem sociāliem, politiskiem, ekonomiskiem, reliģiskiem un kultūras faktoriem. Pētījums arī atklāja dalībnieku tieksmi pret vietējām vakcīnām salīdzinājumā ar ārvalstu vakcīnām [10]. Kā redzams literatūrā, daži no vakcīnas nevēlēšanās iemesliem ir skepticisms pret vakcīnas ieguvumiem, neparedzētas nākotnes sekas, tieksme uz dabisko imunitāti utt. Bez nevēlēšanās vakcinācijas nogurums ir arī viens no iemesliem, jo vakcīnas tiek ievadītas vairākās devās. Vakcinācijas izmaksas ir vēl viens šķērslis, kas ierobežo pieprasījumu pēc vakcīnām. Saskaņā ar Tagoe un pētnieku aptauju COVID-19 vakcinācijas kampaņa (augstāku izmaksu dēļ) vairākos veidos ir ierobežota valstīs ar zemākiem vidējiem ienākumiem [11]. Koordinācijas trūkums, slikta telekomunikācija un interneta savienojamība vakcīnu izplatīšanā un uzraudzībā var radīt šķērsli vakcinācijas programmu sliktai uzraudzībai. Tā kā vakcīnas ir jāinjicē, ir nepieciešams apmācīts personāls, un tāpēc nepietiekams apmācītu veselības aprūpes sniedzēju skaits ir bijis vēl viens šķērslis vakcīnu piegādei [12]. Ņemot vērā problēmas ar injicējamām vakcīnām un lielāko SARS-CoV-2 vīrusu slodzi mutes dobumā, deguna vai perorālie aerosoli ir daudzsološa alternatīva, lai samazinātu infekciozo vīrusu slodzes pārnešanu [13]. Šeit mēs apskatām pašlaik tirgū esošo deguna aerosolu izmantošanu, kas var būt noderīgi SARS-CoV inaktivēšanai{10}}.
cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu
Deguna ceļš COVID-19 pārvaldībai
Deguna epitēlijs ir primārā SARS-CoV-2 infekcijas vieta, kas tālāk izplatās elpceļos, kur tiek konstatēta liela vīrusu slodze [14, 15]. Ožas neiroepitēlija deguna šūnas veido lielu daudzumu angiotenzīnu konvertējošā enzīma 2 (ACE2) proteīna, kas ir 200 līdz 700 reizes lielāks nekā citās deguna šūnās [16]. Deguna vakcinācija var nodrošināt imunitāti attālos gļotādas orgānos. Deguna vakcinācija novērš patogēnu iekļūšanu organismā, radot īpašu imūnreakciju gļotādas audos. Deguna dobuma gļotādas imunitāte tiek inducēta ar degunu saistītos limfoīdos audos [17], kas ir organizēta gļotādas imūnsistēma, kas sastāv no B un T limfocītiem un antigēnu prezentējošām šūnām [18]. Epitēlija slānis, kas satur atmiņas (M) šūnas, kurām ir izšķiroša nozīme antigēna norīšanas procesā no gļotādas, aizsargā šo gļotādas imūnsistēmu. Tas veicina ātru vakcīnas uzsūkšanos asinsrites sistēmā un uzlabo tās efektivitāti [19–21]. Cilvēka I un II fāzes klīniskajos pētījumos tika pierādīts, ka intravenozi ievadītas IgG1 izotipu neitralizējošās monoklonālās antivielas neefektīvi iekļūst gļotādas audos [22]. Antivielu titri plaušās bija 200–500 reizes zemāki nekā serumā [23]. IgG1 izotipu neitralizējošu monoklonālo antivielu intravenoza ievadīšana lielās devās arī nedeva efektīvu pretvīrusu iedarbību uz elpceļiem. Intravenoza zāļu ievadīšana izraisa zāļu koncentrācijas atšķaidīšanu plazmā [24]. Gļotādas vīrusu infekciju ārstēšanai gļotādas ievadīšana ir iespējama alternatīva intravenozai infūzijai. Intranazāli ievadītās antivielas galvenokārt ir vērstas uz elpošanas sistēmu, ilgstoši cirkulējot deguna dobumā un plaušās [14, 25]. Ļoti infekciozu slimību uzliesmojuma laikā sabiedrotie veselības aprūpes speciālisti, piemēram, farmaceiti vai medmāsas, var veikt masveida vakcinācijas, ja kā bezadatas vakcinācijas pieeja ir izvēlēti invazīvi gļotādas ceļi, piemēram, intranazāli. Vakcīnas šķidrumu un sauso pulveru veidā ir iespējams ievadīt intranazāli. Šādiem preparātiem nav transportēšanas un izšķērdēšanas problēmu, un tie saglabājas samērā stabili bez aukstās ķēdes prasībām. Deguna gļotādas membrānās atrodas daudzi mikrovilli, kas palielina virsmas laukumu un asins piegādi absorbcijai, kā rezultātā ātri sākas imūnā atbilde [26]. Labu pacienta atbilstību var panākt, pateicoties vienkāršai ievadīšanai, pieņemamām izmaksām un ērtai izmešanai. Ievadot intranazāli, vēlamo zāļu koncentrāciju var sasniegt centrālajā nervu sistēmā, izmantojot porainu cribriform plāksni, kas ir anatomiski porains kauls augšējā deguna dobumā. Turklāt, ievadot zāles cerebrospinālajā šķidrumā, zirnekļveida bārkstiņi, kas izplūst venozajā cirkulācijā, samazina zāļu koncentrāciju. Tādējādi zāļu intranazāla ievadīšana ir izdevīga COVID-19 neiroloģiskās izpausmēs. Vairāki citi piedāvātie ieguvumi ir bez sistēmiskām blakusparādībām, mērķtiecīgas zāļu ievadīšanas centrālajai nervu sistēmai, venozās drenāžas vai plazmas atšķaidīšanas, tādējādi samazinot devu, piegāde iztvaicētā veidā, lai sasniegtu poraino cribriform plāksni, saglabājot asins integritāti. – smadzeņu barjera [27].
Sekrēcijas IgA un IgG loma elpceļu sterilizācijā
Iekaisīgas elpceļu slimības patoģenēzes sākotnējo notikumu izraisa baktēriju IgA1 proteāzes palielināšanās, kas izjauc deguna gļotādas imūno barjeru noteiktā reģionā. [28, 29]. Sākotnēji tiek izdalītas lokālas polimēru IgA antivielas, kas bloķē patogēna saistīšanos ar deguna epitēlija receptoriem [21]. Vienlaikus ar antigēnu ielādētās dendritiskās šūnas (DC) kļūst nobriedušas un migrē uz folikulu B šūnu un starpfolikulu T šūnu apgabaliem. Šeit viņi pakļauj tuvumā esošās naivās T šūnas antigēniem, izraisot adaptīvās šūnu imunitātes rašanos [22]. Aktivētās T šūnas un B limfoblasti pārvietojas pa asinsriti un veicina sistēmisku imunitāti pēc antigēnu aktivizēšanas. Turklāt kopējā gļotādas imūnsistēma, kas savieno induktīvās gļotādas vietas ar efektora vietām, izplata gruntētas imūnās šūnas [30]. Vienā pētījumā IgG antivielas bija divreiz efektīvākas nekā plazmas IgA pret SARS-CoV-2 smaile proteīnu. Tomēr kā dominējošais antivielu veids nazofarneksā IgA dimēri bija 15 reizes efektīvāki pret to pašu mērķi nekā IgA monomēri. Tāpēc dimēriskais IgA var būt īpaši noderīgs vakcinācijas efektivitātei un profilaksei pret SARS-CoV-2 [31].
Epitēlija šūnu vīrusu infekcija deguna rīklē sākas kā S proteīna receptorus saistošā domēna mijiedarbība ar AKE-2 [32–35]. SARS-CoV-2 pārraida uz citām epitēlija šūnām, kas ekspresē AKE-2, īpaši zarnās un plaušās. Šie audi, kas tiek klasificēti kā nazofarneks, zarnas un ar bronhiem saistīti limfoīdie audi, ir blīvi pildīti ar limfoīdām šūnām. Šie limfoīdie audi ir īpaši vērsti uz inhalējamām vakcīnām, kas ir pierādījušas, ka tās ir efektīvākas SARS-CoV nogalināšanā-2 [36]. Gan augšējos, gan apakšējos elpceļos ir no plazmas iegūts IgG. IgG izraisa iekaisumu, inducējot komplementa sistēmu, fagocītus, piemēram, neitrofilus un makrofāgus, un dabiskās killer (NK) šūnas. Būtiska IgG funkcija apakšējos elpceļos ir tā īpašā darbība pret baktērijām vai antigēniem. IgG2 ir īpaši nozīmīgs kā rezervuārs antivielām pret daudzām izplatītām baktērijām, kas izraisa pneimoniju. IgG antivielu specifiskā aktivitāte vai afinitāte pret mikroorganismiem izraisa mikroorganisma opsonizāciju vai pārklājumu, kam seko mijiedarbība ar tā komplementa kaskādi. Tie noved pie līzes, kas var tieši nogalināt mikrobu vai izraisīt alveolu makrofāgu fagocitizāciju un iznīcināšanu šūnā. Komplementa proteīns C3b var darboties kā papildu opsonīns, kas uzlabo fagocītu adhēziju ar membrānas receptoru un tādējādi veicina antivielu uzņemšanu. Šī opsoniskā antiviela, ko aprij dažu šūnu fagocīti, var arī palīdzēt iznīcināt mikroorganismus intracelulāri. Mikroorganismu opsonizāciju var izraisīt antivielas, ko sauc par imūno opsonīnu, kā arī virsmaktīvās vielas un fibronektīna fragmenti, ko sauc par neimūnajiem opsonīniem [37–39]. Salīdzinot ar neopsonizētu vai nepārklātu baktēriju uzsūkšanos, dzīvotspējīgu baktēriju ar IgG antivielu apvalku fagocītu uzņemšana alveolārajos makrofāgos ir daudz lielāka [40].
Deguna cikls un deguna slimība
Deguna dobums ir pirmā aizsardzības līnija pret elpceļu infekcijām, kā arī elpceļu caurlaidības starpnieks. Deguna ejas ir simetriski un sastāv gan no kaulu, gan skrimšļu daļām. Deguna vārsts, mazākā deguna caurules daļa, uztur deguna gaisa plūsmas pretestību. Simpātiskā inervācija un tonuss venozajos sinusoīdos aktīvi regulē deguna dobuma platumu. Deguna cikls (NC) ir impulsīvi aizlikts un nenoslogots deguna gļotāda, kas rodas dienas laikā, ar aizliktu deguna gļotādu katrā pusē, kam seko nenoslogota deguna gļotāda pretējā pusē. NC var novērot tikai pacientiem ar novirzītu starpsienu un rinītu [41]. Venozie kavernozie audi, kas atrodas turbināta un starpsienas zemgļotādā, deguna cikla laikā paplašinās vai sašaurinās. Gaisa plūsma caur abām deguna ejām parasti ir nevienmērīga, ja deguns ir inficēts ar vīrusu infekciju un vienmēr, kad ķermenis atrodas guļus stāvoklī un asimetrija ir akcentēta [42]. Ir četri atšķirīgi klasisko NC modeļu veidi (savstarpējas sastrēgumu/atslodzes izmaiņas, nemainīgs kopējais apjoms); paralēli (sastrēgums/atslogotība, kas vienlaikus notiek deguna dobumos); neregulāra (savstarpējas izmaiņas deguna tilpumā bez noteikta modeļa un nemainīga kopējā deguna tilpuma); un aciklisks (kopējais deguna tilpums nāsīs neatšķiras) [43].
Deguna slimība
Deguna simptomi, tostarp šķaudīšana, nieze, rinoreja un aizlikts deguns, tiek saukti par rinītu. Dažādi veidi ir alerģisks rinīts, infekciozais rinīts un nealerģisks, neinfekciozs rinīts [44].
Infekciozais rinīts
Akūts vīrusu rinīts ir augšējo elpceļu infekcija, un to bieži izraisa rinovīrusi, koronavīrusi, adenovīrusi, gripa, paragripas, elpceļu sincitiālie vīrusi un enterovīrusi. Šie vīrusi spēj iznīcināt ciešos epitēlija šūnu savienojumus, pārraut to slāņus, iekļūt epitēlija šūnās un regulēt saimniekšūnas vielmaiņas aktivitāti, izmantojot to savai augšanai un izraisot saimniekšūnu nekrozi [44]. Kad cilvēks saskaras ar augšējo elpceļu infekciju (URTI), aizlikts deguns un spontānas un abpusējas izmaiņas deguna elpceļu pretestībā kļūst daudz acīmredzamākas. Vienpusēja deguna pretestība URTI pacientiem ir ievērojami izteiktāka nekā vienpusēja pretestība veseliem indivīdiem. Paaugstinātas maksimālās vienpusējās deguna elpceļu pretestības dēļ deguna ejas kļūst stipri noslogotas un bieži vien pilnībā vienpusēji aizvērtas [41].
Alerģisks rinīts
Alergēni ir olbaltumvielas, kas atrodamas gaisā esošās daļiņās, piemēram, ziedputekšņos, ērcēs, kukaiņu ekskrementos, dzīvnieku blaugznās un pelējuma sēnēs, kas izraisa alerģisku rinītu. Dažādi vides alergēni var izraisīt alerģisku rinītu, ko raksturo kā IgE izraisītu I tipa paaugstinātas jutības reakciju. Alerģiskā rinīta pazīmes ir rinoreja, aizlikts deguns, skrāpējams deguns un šķaudīšana, kas ilgst vairāk nekā stundu divas vai vairākas dienas pēc kārtas. Astma un konjunktivīts ir izplatītas slimības, kas saistītas ar alerģisku rinītu. Ir pierādīts, ka rinīts traucē NC ekspresiju. Deguna gļotādas iekaisums izraisa rezistenci pret asinsvadu vazodilatāciju un tādējādi palielina spiedienu sinusoīdos, izraisot deguna nosprostojumu. Periodisku savstarpēju izmaiņu biežums deguna elpceļos palielina vienpusēju deguna nosprostojumu; alerģiskā rinīta laikā palielinās rezistence [44].
Nealerģisks rinīts
Hronisku nealerģisku rinītu raksturo endonasālās infekcijas izzušana un sistēmiski alerģiska iekaisuma klīniskie simptomi. Iekaisusi deguna iekšējā odere izraisa tādus simptomus kā deguna nosprostojums, rinoreja (aizmugurē vai priekšpusē), šķaudīšana vai deguna nieze, ko sauc par hronisku rinītu. Pacientus, kas cieš no nealerģiska rinīta, var klasificēt kā zāļu izraisītu, hormonu izraisītu, senilu vai geriatrisku, garšas, profesionālo, idiopātisku un atrofisku rinītu [44].
cistanche augu paaugstinošā imūnsistēma
Deguna aerosols Covid-19 vakcinācijai
COVID{0}} pandēmijas laikā tika izstrādātas, apstiprinātas un ieviestas vairākas intramuskulāras vakcīnas. Tomēr tradicionālajām vakcīnām ir trūkumi, tostarp uzglabāšanas grūtības un nevēlēšanās izmantot adatas vakcinācijas ceļus. Deguns ir sākotnējā vīrusa replikācijas un pārnešanas vieta, tāpēc deguna inhalējamās vakcīnas var uzskatīt par daudzsološu alternatīvu imunitātes stimulēšanai. Salīdzinot ar parastajiem ceļiem, deguna ievadīšanas veids var izraisīt gan lokālu, gan sistēmisku imūnreakciju [45]. Turklāt tieša imunitātes stiprināšana degunā samazinātu vīrusa izplatīšanos uz citām personām. Deguna aerosola vakcīnas varētu uzskatīt par pieejamāku iespēju jaunattīstības valstīs [46].
Šķēršļi deguna vakcīnas izstrādei
Deguna vakcīnai jāsatur antigēni, lai izraisītu specifisku adaptīvu imūnreakciju, un imūnstimulatoriem, kas var aktivizēt iedzimto imūnsistēmu. Turklāt būtu nepieciešama ierīce efektīvai satura piegādei. Lai vakcīna uzsūktos caur gļotādas slāni, deguna vakcīnai ir jāpārvar deguna barjera, ti, lipīgā gļotāda un skropstas. Mukociliārais klīrenss samazina vakcīnas uzsūkšanos. Intranazāli ievadīta vakcīna, visticamāk, izraisīs Th17 imūnās atbildes reakcijas, kas var kavēt SARS-CoV-2 izvadīšanu no plaušām [45]. Vēl viens šķērslis ir prasība pēc unikālas ievadīšanas ierīces, kas var uzlikt finansiālas saistības, izstrādājot vakcīnas [47]. Turklāt vakcīnas saturam jābūt saderīgam ar dažādām intranazālajā vakcīnā izmantotajām palīgvielām [48]. Lai deguna vakcīna būtu veiksmīga, tai jāspēj risināt iepriekš minētās problēmas.
Palīgvielas un piegādes sistēmas
Vakcīnu preparāti satur dažādus līdzekļus, piemēram, stabilizatorus, krioprotektorus, antibiotikas utt., kas papildina vakcīnu imunogenitāti un efektivitāti. Nesen nanonesēji ir iekļauti arī atkarībā no preparāta veida. Ciktāl tas attiecas uz deguna vakcīnas stabilitāti, uzglabāšanas temperatūra un pH ir ļoti svarīgas. Stabilizatori palīdz uzlabot vakcīnas termostabilitāti. Plaši izmantotie deguna vakcīnu stabilizatori ir arginīns, hidrolizēts cūku želatīns, mononātrija glutamāts, želatīns, saharoze, sorbīts, L-alanīns un tricīns [49]. Daži no visbiežāk izmantotajiem gļotādas adjuvantiem, kas veicina gļotādas imunizāciju, īpaši intranazāli, ir karstumizturīgs enterotoksīns, a-galaktozilkeramīda (aGalCer) hitozāns un holēras toksīns. Nodevām līdzīgi receptoru agonisti ir pētīti kā gļotādas adjuvanti, tostarp monofosforillipīds A, makrofāgu aktivējošs lipopeptīds un citozīna-fosfāta-guanīns [50].
Deguna vakcīnas
Lactobacillus, probiotiķis, ko parasti izmanto jogurta fermentācijā, ir izmantots kā antigēna piegādes veids deguna aerosola vakcīnām. Šī metode izraisa lokālas imūnās atbildes, samazinot vīrusa iekļūšanu un replikāciju [51]. Vairākas deguna aerosola vakcīnas ir apkopotas 1. tabulā [52].
Deguna aerosols COVID-19 ārstēšanai
Neskatoties uz pieaugošo vakcinācijas līmeni visā pasaulē, šķiet, ka vīrusa izplatība nav palēninājusies, kā paredzēts. Pat pēc parenterālas vakcinācijas deguns, visticamāk, turpinās būt infekcijas vīrusu pārnešanas avots. Turklāt augstie vīrusu mutāciju rādītāji padara profilaksi sarežģītu. Kopā ar profilaksi ārstēšana ir vienlīdz nozīmīga, kas ir ierobežota [53]. Pašlaik tiek izmantoti pretvīrusu līdzekļi, piemēram, hidroksihlorokvīns, remdesivirs, lopinavirs un palīgvielas, piemēram, kortikosteroīdi un askorbīnskābe. Šīs zāles lieto iekšķīgi vai intravenozi. Sakarā ar to, ka deguns ir pirmā vīrusa invāzijas vieta, pievilcīga izvēle ir zāļu ievadīšanas plaušu ceļu izpēte, lai pārvaldītu COVID{1}} infekciju. Primārās infekcijas vieta (augšējie elpceļi un centrālie plaušu elpceļi, saskaroties ar virsmu vai ieelpotu pilienu nogulsnēšanos), COVID-19 attīstība un plaušu elpceļu bioloģija atspoguļo ticamāku ārstniecības stratēģiju COVID-19 [54]. Pateicoties tiešās ievadīšanas līdzekļa priekšrocībām primārās slimības vietā, pēdējā laikā liela uzmanība ir pievērsta medikamentu ievadīšanai caur degunu (1. un 2. att.).
Gadu desmitiem ir zināma slāpekļa oksīda (NO) farmakoloģija, toksicitāte, kā arī dati par drošību cilvēkiem. NO ir saistīts ar iedzimtu imunitāti, brūču dzīšanu, vazodilatāciju, neirotransmisiju un angioģenēzi. NO tiek uzskatīts par potenciālu kandidātu pret SARS-CoV-2, kā parādīts 3. attēlā [55], un ir veikti vairāki pētījumi, lai noteiktu tā efektivitāti kā deguna aerosolu. Tika konstatēts, ka uzņēmuma SaNOTize ražotais slāpekļa oksīda deguna aerosols (NONS) samazina COVID-19 vīrusu slodzi līdz nozīmīgam līmenim [56, 57]. Visinteresantāk tika atzīmēts, ka NO nomāca SARS-CoV replikāciju, izmantojot divus dažādus darbības veidus. NO vai tā atvasinājumi samazināja topošā izteiktā smaile (S) proteīna palmitoilāciju, kas ietekmēja S proteīna saplūšanu ar tā radniecīgo receptoru ACE2. Otrkārt, tas samazināja vīrusa RNS veidošanos vīrusa replikācijas sākumposmā, kas varētu būt saistīts ar ietekmi uz vienu vai abām cisteīna proteāzēm, kas kodētas SARS-CoV Orf1a [58]. Inhalējamā NO un plaušu vazodilatācijas efektu daļēji veicina paaugstināts šūnu cikliskā guanidīna monofosfāta GMP (cGMP). cGMP izraisa kalcija kanālu fosforilēšanos, tādējādi palielinot Ca2+ uzņemšanu. Tas izraisa vazodilatāciju un palielinātu skābekļa uzņemšanu plaušās [59]. Apvienotajā Karalistē SaNOTize kopā ar Ashford and St Peter's Hospitals NHS Foundation Trust un Berkshire and Surrey Pathology Services parādīja, ka cilvēku II fāzes klīniskajos pētījumos SaNOTize deguna aerosols bija efektīva pretvīrusu terapija, kas samazināja COVID.{15 }} izplatījās, samazināja tā ilgumu, kā arī simptomu smagumu. Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā II fāzes pētījumā 79 apstiprinātos COVID{19}} gadījumos SaNOTize agrīnā terapija ievērojami samazināja SARS-Cov{21}} titrus [60]. Pacienti, kuri saņēma ārstēšanu ar deguna aerosolu, pirmo 24 stundu laikā kopumā samazināja vīrusu skaitu par 1,362, kas atbilst samazinājumam par 95%. Pirmo 72 stundu laikā vīrusu slodze samazinājās par vairāk nekā 99 procentiem. Dažādos pētījumos, kuros piedalījās 7000 dalībnieku, kuri pētīja pašapkalpošanās medikamentus, netika ziņots par nevēlamām blakusparādībām. Smidzinātājs var samazināt inficētspēju — pārnešanas līmeni no inficēta indivīda uz neinficētu personu, kā arī nodrošināt pretvīrusu aprūpi sākotnējās infekcijas fāzēs, kā arī citiem, kas vēl jāvakcinē [61].
cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu
Hidroksipropilmetilcelulozes deguna aerosols
Vēl viens kandidāts, kas tiek pētīts lietošanai kā deguna aerosols, ir celulozes atvasinājums-hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), kas pazīstama arī kā hipromeloze, kas veido mukoadhezīvu želeju. Kad HPMC nokļūst gar deguna gļotādu, tas absorbē šķidrumus un veido mikrona izmēra želeju, pārklājot deguna šūnas, tādējādi neļaujot vīrusiem mijiedarboties ar receptoriem, kas ir atbildīgi par vīrusa iekļūšanu šūnās. Sadarbībā ar Izraēlas Veselības ministriju un Sheba medicīnas centru Tel Hashomer slimnīcā Nasus Pharma parādīja, ka viņu Tafx aerosols (satur HPMC) pilnībā kavē divu SARS-CoV-2 alfa un beta variantu pārnešanu [62]. Tafx veido arī lokālu skābu (pH 3,5) mikrovidi uz gļotādas virsmām, kas saglabājas stabila līdz 5 stundām, tādējādi izrādoties kaitīga vīrusa izdzīvošanai, un saimniekam ir nelielas blakusparādības. Regulēti klīniskie pētījumi varētu būt noderīgi, lai noteiktu precīzākas mērķa grupas un metodes, lai veicinātu ievērošanu. Ņemot vērā Tafx lielisko drošības profilu un ievērojamo efektivitāti infekcijas novēršanā pēc tā dēvētā augsta riska infekcijas notikuma, šķiet, ka šim papildu aizsardzības slānim varētu būt nozīme infekcijas riska samazināšanā. Saskaņā ar ražotāja sniegto informāciju 83 pielūdzēji izmantoja aerosolu pirms lūgšanām un pēc tam nākamo 2 nedēļu laikā. Tika pierādīts, ka tikai divi saslimuši ar vīrusu, veicot zāļu reālo novērtējumu. Saskaņā ar pētījuma aptauju datiem tie, kas ar to nokļuva, nelietoja aerosolu atbilstoši norādījumiem vai arī neizmantoja aerosolu. Turklāt 2022. gada aprīlī Chulalongkorn Universitātes sponsorētā pētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika pārbaudīts uz HPMC balstīts deguna aerosola šķīdums, kas satur cilvēka IgG1 anti-SARS-CoV-2 antivielu kokteili. Tika veikts 1. fāzes dubultmaskēts randomizēts klīniskais pētījums ar lielisku drošības profilu [63].
1. tabula Deguna aerosola vakcīnas COVID-19 ārstēšanai
1. att. Antivielu izraisītas slimības pastiprināšanās makrofāgu tropu vīrusos: neitralizējošas vai subneitralizējošas antivielas pastiprina monocītu vai makrofāgu vīrusu infekciju ar Fc RIIa izraisītu endocitozi, pastiprinot slimību (attēls izveidots ar biorender.com)
2. att. Antivielu izraisītas slimības pastiprināšanās elpceļu vīrusos – imūnkompleksi veidojas starp neitralizējošām antivielām un vīrusu antigēniem elpceļu audos, izraisot tādus notikumus kā pro-iekaisuma citokīnu sekrēcija, imūno šūnu piesaiste un imūnsistēmas aktivizēšana. komplementa kaskāde plaušu audos. Iegūtais iekaisums smagos gadījumos var izraisīt elpceļu obstrukciju un akūtu respiratorā distresa sindromu. (Attēls izveidots ar biorender.com)
3. att. Slāpekļa oksīda fizioloģiskā loma. Dažādām slāpekļa oksīda darbībām var būt nozīme SARS CoV pārvaldībā-2 (attēls izveidots, izmantojot biorender.com)
Deguna aerosols uz polisaharīdu bāzes
Ir pierādīts, ka kompleksie strukturālie sulfētie polisaharīdi, kas lielā daudzumā atrodas daudzās jūras aļģu sugās, var novērst apvalku vīrusu replikāciju. Sarkano aļģu savienojumi, piemēram, fikokoloīda karagināns, kā arī sulfētie polisaharīdi, kas iegūti no brūnajām un zaļajām aļģēm, tika uzskatīti par potenciāliem pretvīrusu līdzekļiem pret SARS-COV-2 [64]. Saskaņā ar Bansal et al., deguna aerosols uz jota karagināna bāzes var nomākt SARS-CoV-2 in vitro līdz pat 6 ug/ml. [65]. Grovers et al. izstrādāja deguna aerosolu, kas satur gelānu un λ-karaginānu. Pārbaudot gan profilakses, gan izplatīšanās novēršanas nolūkos, izsmidzināšanas sistēmas uzrādīja ārkārtīgi spēcīgas pretvīrusu spējas, kas pilnībā inhibēja vīrusu [66]. Marino Med Biotech izstrādāja jota karaginānu deguna aerosola formulu, lai nomāktu koronavīrusu-2. Ir pierādīts, ka tas deaktivizē jaunus, strauji izplatošus variantus. In vitro testēšana parādīja, ka savienojums veiksmīgi cīnās pret SARS-CoV-2 savvaļas tipu un trim variantiem, kas identificēti kā Lielbritānijas, Dienvidāfrikas un Brazīlijas šķirnes. Karageloze, sulfāts polimērs, kas iegūts no sarkanajām jūraszālēm, uzņēmuma nesenais atklājums darbojas, lai izveidotu slāni uz gļotādas, kas pārklāj invazīvos vīrusus, padarot tos neaktīvus [67]. Antivielu ievadīšana degunā Gļotādas antivielas IgM un IgA kalpo kā pirmā aizsardzības līnija pret infekcijām, kas ietekmē gļotādu. Turklāt IgM un IgA1 var izsmidzināt un ieelpot, lai tie iekļūtu elpceļu audos. Ku et al. izstrādāja sešas IgM antivielas, kuru pamatā ir CR3022 monoklonālās antivielas un piecas IgG1 monoklonālās antivielas, lai cīnītos pret rezistenci, ko piedzīvo imūnglobulīna G (IgG) terapija. Rūpīgi pētījumi par IgM CoV2-14 (IgM-14) atzīmēja, ka IgM-14 pārsniedza IgG-14 saistīšanās, neitralizācijas un ACE2 bloķēšanas ziņā. In vivo bioloģiskās izkliedes pētījumi parādīja, ka IgM-14 galvenokārt tika nogulsnēts deguna dobumā ilgāk nekā 4 dienas pēc vienas intranazālas devas ievadīšanas. Rezultāti arī parādīja, ka nazāli ievadīts IgM-14 nodrošināja ilgu uzturēšanās laiku un galvenokārt bija vērsts uz elpceļiem, tādējādi ievērojami samazinot vīrusu slodzi [14]. Uzņēmums IGM Biosciences, izstrādājot inženierijas IgM antivielas, veica 1. fāzes klīnisko izpēti ar cilvēkiem ASV un Dienvidāfrikā ar vienu vai diviem devu režīmiem ar ziņojumiem par drošības profiliem. [68]. Tiziana Life Sciences plc, biotehnoloģiju uzņēmums, kas atrodas Apvienotajā Karalistē, ir pabeidzis Foralumaba (cilvēka monoklonālās antivielas deguna anti-CD3) klīnisko izpēti (1. fāze) viegliem līdz vidēji simptomātiskiem COVID-19 pacientiem Brazīlijā. . Tā kā Foralumabs spēj nodrošināt sistēmisku imunitāti caur elpceļu vai zarnu epitēliju, tas ir pionieris monoklonālās antivielas, ko var ievadīt caur degunu vai perorāli. Deguna zāļu drošums tika noteikts pētījumā, kas tika veikts kopuzņēmumā ar pētniekiem no Hārvardas Medicīnas skolas, un izmēģinājumos [69].
Neurimmune, Šveices antivielu eksperts un Ethris, Vācijas RNS biotehnoloģijas uzņēmums, ir izstrādājuši inhalējamās messenger RNS (mRNS) antivielas, kas var cīnīties pret COVID postošajām elpošanas ceļu sekām-19 [70]. Neurimmune AG pēta imūnglobulīnu sekvences atveseļotiem COVID-19 pacientiem, savukārt Ethris koncentrējas uz jauna plaušu terapeitiskā ieroča izmantošanu, lai nodrošinātu to pašu. Ethris ražotā plaušu SNIM®RNA tehnoloģija palīdzēs ievadīt mRNS kodētas, neitralizējošas anti-SARS-CoV-2 antivielas tieši pacientu plaušās, tādējādi nodrošinot ātru vēlamo plaušu antivielu titru sasniegšanu. Sadarbība paātrinās šīs novatoriskās zāles attīstību, lai veiksmīgi apkarotu pandēmiju. Medicīniskā mRNS tiks injicēta tieši simptomātisku pacientu plaušās, izmantojot nanodaļiņu aerosolus, ko ievada ar smidzinātāju, izraisot plaušās augsta līmeņa vietējo antivielu izdalīšanos, kas neitralizē SARS-CoV-2 [71].
Deguna aerosols, kas satur glikokortikoīdus
Glikokortikoīdu, ciklezonīdu lieto astmas uzturēšanai pieaugušajiem, kā arī nepilngadīgiem pacientiem vecumā no 12 gadiem ar zīmolu Alvesco (Covis Pharma, Luksemburga) spiediena mērītās devas inhalatora veidā (80 līdz 320 g ciklezonīda/iedarbināšana). Saskaņā ar Matsuyama et al., ciklezonīds var novērst SARS-CoV-2 genoma RNS replikāciju, nomācot vīrusa endonukleāzi NSP15 [72]. Saskaņā ar Iwabuchi et al., ciklezonīda inhalācijas bija veiksmīgas trīs COVID-19 pneimonijas gadījumu ārstēšanā. USFDA nesen pieņēma jaunu pētniecisko zāļu priekšlikumu 3. fāzes klīniskā pētījuma veikšanai, lai novērtētu Alvesco (ciklesonīdu) nehospitalizētu, simptomātisku COVID{10}} pacientu (12 gadus un vecāku) ārstēšanai [73]. Līdzīgi izmēģinājumi ar ciklezonīdu tiek veikti COVID-19 ārstēšanai dažādās valstīs, tostarp Zviedrijā, Dienvidkorejā, Austrālijā, Apvienotajā Karalistē, ASV un Japānā [74]. Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 400 pacienti, tika atklāts, ka dalībnieki, kuri saņēma ciklezonīdu, redzēja mazāk neatliekamās palīdzības nodaļu apmeklējumu vai hospitalizāciju ar Covid{18}}saistītu slimību dēļ [75].
Ivermektīna deguna aerosols
Ivermektīns (makrolīdu laktons) ir izmantots tropu slimību, tostarp helmintozes un kašķa, ārstēšanai. Eksperimentāli zāles ir pierādījušas arī pretmalārijas, pretvīrusu un antibakteriālu darbību. Caly et al. parādīja, ka augstas Ivermektīna koncentrācijas 2,5–5 M diapazonā inhibē SARS-CoV-2 vairošanos in vitro [76]. Ivermektīns inhibē SARS-CoV-2 replikāciju in vitro un uzrāda SARS-CoV-2 vīrusa RNS samazināšanos 5000-kārtīgi 2 dienu laikā. Tas arī piestiprinās SARS-Co2-ACE2 kompleksa smailes leicīna 91 un histidīna 378 apgabalā, kavējot saistīšanos ar cilvēka šūnu membrānu [77]. Turklāt pašlaik ir pieejami dati no randomizēta klīniskā pētījuma par tā pretvīrusu efektivitāti ar SARS-CoV{20}inficētiem indivīdiem. Kā tāds, Erreclade et al. veiktajā pētījumā tika atzīmēts, ka ivermektīns lielās koncentrācijās var nomākt SARS-CoV-2 replikāciju. Tika ziņots, ka, ievadot deguna aerosola veidā, ivermektīns var sasniegt augstu koncentrāciju nazofaringijas audos [78]. Cūku modelī tika pierādīts, ka aerosols ir drošs, kā arī labi panesams, bez ievērojamas nelabvēlīgas ietekmes [79].
Astodrimer nātrija 1% deguna aerosols
Astodrimēra nātrijs, ļoti sazarots dendrimērs, uzrāda ievērojamu pretvīrusu, kā arī virucīdisku aktivitāti in vitro pret dažādiem SARS-CoV-2 celmiem. Pols et al. ziņoja, ka Astodrimer nātrija deguna aerosols kavē vai samazina SARS-CoV-2 replikāciju un tās sekas K18-hACE2 pelēm. [56].
Mometasone Furoate deguna aerosols
Viens no COVID{0}} izplatītākajiem un agrīnākajiem simptomiem ir ožas traucējumi [80]. Mometazona furoāta deguna aerosolu pētīja Kasiri et al., 80 pacientiem ar smagu mikrosomiju vai anosmiju. lai noteiktu, cik efektīvi tas palīdzēja pacientiem atveseļoties no smagas mikrosomijas vai anosmijas, ko izraisīja COVID-19 [81]. Rezultāti liecināja, ka smaga hroniska anosmija, ko noteica COVID{5}}, uzlabojās ātrāk, ja Mometasone Furoate deguna aerosolu kombinēja ar ožas treniņu. Vēl vienā pētījumā tika pierādīts, ka anosmijas biežums ir samazināts par 22,9%, salīdzinot ar kontroles grupu [82].
Hlorfeniramīna maleāta deguna aerosols
Hlorfeniramīns ir spēcīgs pretvīrusu antihistamīns, kas ir gan drošs, gan efektīvs pret dažādiem A/B gripas celmiem. Saskaņā ar pierādījumiem intranazālai ievadīšanai ir augsta efektivitāte un nav blakusparādību. Hlorfeniramīna maleāta virucīdās īpašības deguna aerosola sastāvā pētīja Xu et al. [83]. Tā virucīdā aktivitāte tika pārbaudīta, izmantojot SARS-CoV-2 vīrusu krājumus (USA-WA1/2020 celms) Vero 76 inficētajās šūnās. Pētījumā atklājās, ka deguna aerosolam ir spēcīga virucīda iedarbība pret SARS-CoV-2 [122]. Lietu sērijā, ko sniedz Torres et al. [84], tika pierādīts, ka pacientiem ar zemu vai vidēju COVID{11}} saslimstības un mirstības risku, lietojot hlorfeniramīna deguna aerosolu, simptomi ievērojami uzlabojās un klīniskā gaita samazinājās par 50%.
PH94B deguna aerosols
PH94B ir sintētisks pētāms neirosteroīds, ko ražo no purīniem. VistaGen Therapeutics, Inc. ASV izstrādāja neiroaktīvo deguna aerosolu. PH94B pieķeras deguna ķīmijsensoriem receptoriem, tādējādi izraisot sinaptiskos ceļus centrālajā nervu sistēmā, kas mazina trauksmi, kas saistīta ar ikdienas sociālo vidi un citām atkārtotām situācijām [85]. 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos tika noteikta PH94B deguna aerosola (8 g) efektivitāte sociālās trauksmes ārkārtas pārvaldībā. Pamatojoties uz to, VistaGen Therapeutics, Inc. uzsāka PH94B deguna aerosola 2.a fāzes pārskatīšanu COVID{9}}saistītas trauksmes ārstēšanai [86]. Tika konstatēts, ka aerosols ir efektīvs bez jebkādām blakusparādībām [87]. Deguna aerosoli SARS-CoV-2 ārstēšanai ir apkopoti 2. tabulā.
2. tabula Deguna aerosoli SARS-CoV ārstēšanai-2
Deguna platforma bērnu Covid-19 ārstēšanai
SARS-CoV-2 epidemioloģija un klīniskais attēlojums bērnu populācijā norāda uz atšķirīgu ietekmi, salīdzinot ar pieaugušajiem. Lai gan šķiet, ka COVID{2}} reti ietekmē bērnus ar vieglām sekām, taču var izraisīt nopietnas komplikācijas, tostarp bērnu iekaisuma daudzsistēmu sindromu (PIMS-TS) [94]. Viens no iemesliem mazajam saslimšanas biežumam bērniem varētu būt spēcīgāka imunitāte, ko izraisījusi pagātnes saskare ar citām koronavīrusu infekcijām vai citiem elpceļu vīrusu patogēniem [95]. Pašlaik bērniem nav pieejamas pierādītas slimības specifiskas ārstēšanas metodes. Tomēr ASV Pārtikas un zāļu pārvalde ir devusi atļauju ārkārtas lietošanai divām vakcīnām. Bez tam vairākas citas vakcīnas tiek novērtētas vai tiek pārbaudītas III fāzes klīniskajā pārbaudē [96]. Intravenoza piekļuve varētu būt sarežģīta bērnu vilcināšanās dēļ [97]. Bezadatas piegādi varētu uzskatīt par labāku alternatīvu bērniem. Deguna ceļu var izmantot bērnu slimību ārstēšanai. Pretsāpju līdzekļu, anksiolītisko līdzekļu un pretkrampju līdzekļu intranazāla ievadīšana bērniem ir efektīva. Nav ziņots par daudzām deguna zāļu blakusparādībām [98]. Saskaņā ar Nacionālā alerģiju un infekcijas slimību institūta ziņojumiem pētnieki ir izstrādājuši Covid{11}} vakcīnas kandidātu zīdaiņiem un maziem bērniem, kuriem nepieciešama tikai viena deva, izmantojot deguna aerosolu.
Drošības un ētiskie apsvērumi
Deguna ceļā var būt augstāka mala salīdzinājumā ar tradicionālajām ievadīšanas metodēm, tomēr ir jāapkopo pietiekami daudz klīnisko datu, lai praktiski izmantotu deguna aerosolus. Jāizveido atbilstošs drošības profils, lai realizētu iespējamos ieguvumus no deguna aerosola masveida populācijā. Lai nodrošinātu labāku pārklājumu, ir jāievieš atbilstošas stratēģijas. Ir ļoti svarīgi noteikt, kā profilaktiskie vai terapeitiskie līdzekļi un palīgvielas mijiedarbojas, lai ietekmētu imūnreakciju [48]. Tāpat kā ar tradicionālajām vakcīnām, vakcīnas izraisītas slimības pastiprināšanās risks pastāv arī deguna vakcīnām. Ilgtermiņa uzraudzības dati ir svarīgi, lai nodrošinātu, ka pēc deguna aerosola lietošanas var novērst neparastas parādības vai blakusparādības [99]. Produktiem, kuri ir saņēmuši ārkārtas lietošanas atļaujas, ir nepieciešama stingra uzraudzība, lai atklātu retus notikumus, ja tādi ir. Jāizveido atbilstoša pārraudzības sistēma arī licencēto produktu drošības profila novērtēšanai. Nezināšana un drošības protokolu neievērošana var palielināt inficēšanās risku darba vietā. Nepareiza apstrāde vai kontakts starp deguna ievadīšanas ierīces galu un pacienta deguna dobumu var izraisīt piesārņojuma izplatīšanos deguna aerosola galā, tādējādi apdraudot drošību [100]. Ievadot inhalācijas terapiju, nopietnas bažas rada veselības aprūpes darbinieku pakļaušana pacienta izelpotajiem aerosoliem [46]. Deguna preparātos tiek izmantotas dažādas palīgvielas, piemēram, absorbcijas veicinātāji un konservanti. Tomēr ir zināms, ka dažas palīgvielas ir kaitīgas deguna epitēlijam. Tie var ietekmēt ciliāru funkciju un mukociliāro klīrensu. Tādējādi ir jāapkopo atbilstoši drošības dati par preparātā lietojamajām palīgvielām [101]. Notiekošajos klīniskajos pētījumos var netikt risināti vairāki būtiski jautājumi, tostarp terapijas nelabvēlīgā ietekme un ietekme uz vīrusa pārnešanu uz veselības aprūpes speciālistiem [102]. Bērniem un topošajām māmiņām, izstrādājot drošības profilu, jāpievērš papildu uzmanība. Noteikumi aicina ieviest pastiprinātus aizsardzības standartus bērniem, kas piedalās klīniskajos pētījumos [103].
Deguna vakcīnu efektivitātes novērtējums
Vakcīnu efektivitāte tiek novērtēta klīnisko pētījumu 3. fāzē. Vakcīnas efektivitātes novērtēšanai no inficētās personas ņem asins vai deguna paraugus pēc 14–28 ievadīšanas dienām. Efektīva zāļu ievadīšana deguna dobumā ir atkarīga no pietiekamas devas, kas tiek uzklāta uz deguna gļotādas, un tās spējas palikt lokalizētai darbības vietā. Frenks u.c. pētīja deguna aerosola virucīdo aktivitāti, izmantojot povidonjodu kā aktīvu medikamentu pret SARS-CoV-2 vīrusu. Ar tik zemu kā 1,25% povidona joda koncentrāciju viņš novēroja efektīvu vīrusu inaktivāciju 15 sekunžu laikā pēc saskares. Smidzinātājs veido aizsargbarjeru līdz 4 stundām, vienlaikus pazeminot vīrusu titrus un palielinot vīrusa klīrensu [104, 105]. Novērtēja 5. tipa adenovīrusa vektorizētās vakcīnas efektivitāti pret SARS-CoV-2 pelēm un ziņoja, ka vienai deguna aerosola devai bija nozīmīga sistēmiska un vietai specifiska imūnreakcija. Tika novērota nozīmīga reakcija uz vienlaicīgu serumu neitralizējošu antivielu, gļotādas antivielu (IgA), kā arī CD4+ un CD8+T šūnu izdalīšanos. Sun et al. novērtēja Ņūkāslas slimības vīrusa, uz vīrusu vektoru balstītas vakcīnas pret SARS-CoV-2 pelēm un kāmjiem, imunogenitāti, drošību un efektivitāti. Tika pierādīts, ka pēc intranazālas ievadīšanas tika ierosināts augsts anti-SARS-CoV-2 specifisko IgA un IgG2a antivielu līmenis, kā arī T šūnu mediētā imunitāte [106].
Neliela mēroga klīniskā eksperimentā Lins un pētnieki pētīja 35B5-bāzēta deguna aerosola efektivitāti, aizsargājot pret SARS-CoV-2 variantiem. Tika pierādīts, ka deguna gļotādas paraugi, kas savākti 24 stundu laikā pēc deguna aerosola lietošanas, veiksmīgi neitralizēja SARS-CoV-2 variantus (tostarp Delta un Omicron). 48 un 72 stundas pēc deguna aerosola aizsardzības efektivitāte bija attiecīgi 60% un 20%. Viņi secināja, ka 35B5 sastāva deguna aerosols nodrošina lielisku 24-stundu aizsardzību pret SARS-CoV{16}} variācijām, piemēram, alfa, beta, delta vai omikronu formām [107].
Deguna un asinsvadu vakcinācijas salīdzinājums
Covid{0}} intranazālās vakcīnas ir pierādījušas spēju radīt nozīmīgu antivielu mediētu imunitāti kā šūnu mediētu imunitāti. Turklāt tie var izraisīt gļotādas imunitāti. Intranazālā SARS-CoV-2 vakcīna, inducējot IgA antivielu atbildes reakciju, īpaši deguna dobumā, novērš vīrusu invāziju, vairošanos, izplatīšanos, kā arī slimību izplatīšanos un vīrusu pārnešanu. Intramuskulārās vakcīnas, kurām ir ievērojama vaskularitāte muskuļos, ātri nokļūst sistēmiskā cirkulācijā. Asinsvadu vakcīnas izraisa sistēmisku imunitāti. Tomēr vakcīnas pārdale un transfekcija audos ārpus injekcijas vietas var izraisīt retas blakusparādības, tostarp autoimūnas reakcijas. Nesen tika norādīts, ka vakcīnas ievadīšana intramuskulāri un izplatīšana caur sistēmisku cirkulāciju var izraisīt trombocītu un adenovīrusa vektora mijiedarbību, trombocītu konglomerāciju un aktivāciju. Intranazālās vakcīnas nodrošina mazāku devu, salīdzinot ar intramuskulāru ievadīšanu. Intranazālām vakcīnām būtu priekšroka, nevis asinsvadu vakcīnām, īpaši jaunākiem cilvēkiem. Intranazālās vakcinācijas var veikt pašam, tādējādi samazinot imunizācijas programmu slogu. Atšķirībā no intravenoziem ceļiem, tiem nav nepieciešami sterilizēti iestatījumi. Intranazālās vakcīnas var būt paredzētas uzglabāšanai istabas temperatūrā, kas nav iespējams asinsvadu vakcīnām [108].
cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu
Zāļu produktu piegāde un ierīču izstrāde
Neraugoties uz acīmredzamajām zāļu intranazālās ievadīšanas priekšrocībām, deguna dobums var kļūt par upuri tādiem ierobežojumiem kā noteiktu zāļu, tostarp hidrofilo molekulu, peptīdu, proteīnu un nukleotīdu, zema caurlaidība, paātrināts mukociliārais klīrenss un biodegradācija [109]. Zāļu piegāde un ierīču izstrāde ir būtiska, lai izstrādātu efektīvus un uzticamus intranazālos medikamentus. Sadarbojas trīs atslēgas, kas regulē zāļu piegādi pa deguna ceļu, kas ir: zāles, piegādes līdzeklis un ievadīšanas rīks, ti, ierīce. Zāles ar zemu molekulmasu (zem 300 Da) var viegli iziet cauri deguna membrānas ūdens kanāliem, savukārt lielmolekulārām zālēm caurlaidības ātrums ir ievērojams, kas ir saistīts ar zāļu fizikāli ķīmisko raksturu. Tā kā deguna gļotāda ir lipofīla, tā nodrošina labāku lipofīlo zāļu caurlaidību. Hidrofilās zāles var ievadīt priekšzāļu veidā [110]. Pasīvā difūzija absorbē deguna sekrēciju, kas ir ūdeņainas, hidrofilas zāles, savukārt lipofīlās zāles mēdz uzsūkties aktīvās absorbcijas ceļā. Hiralitāte var ietekmēt zāļu uzsūkšanos caur deguna gļotādu; tāpēc, izvēloties izomēru, jāņem vērā [111]. Peptīdi un proteīni var tikt pakļauti enzīmu sadalīšanai, šķērsojot epitēlija slāni, tādējādi radot zemu biopieejamību. No fermentatīvās degradācijas var izvairīties, izmantojot aizsargapvalkus, piemēram, micellas un liposomas, vai izmantojot enzīmu inhibitorus [112]. Viskozs ievadīšanas līdzeklis pagarina zāļu saskares laiku ar deguna gļotādu, kas palielina caurlaidības laiku. Lai izvairītos no deguna kairinājuma, preparāta pH jānoregulē starp 4,5 un 6,5. Arī pie skāba pH tiek aktivizēti lizocīmi, kas iznīcina baktērijas [88]. Hidrofilu vai lielas molekulmasas medikamentu degunā izkliedēšanai būtu nepieciešams deguns absorbcijas pastiprinātājs, lai zāles varētu iziet cauri deguna membrānai terapeitiskai lietošanai atbilstošā daudzumā. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM un CriticalSorbTM ir piemēri absorbcijas pastiprinātājam un modulatoram, ko pašlaik komerciāli izstrādā dažādām zālēm CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd. un Critical. Pharmaceuticals Ltd, attiecīgi [113]. Novatoriskas stratēģijas, lai izveidotu efektīvas deguna ievadīšanas sistēmas konkrētām aktīvajām sastāvdaļām, pašlaik atrodas dažādās pētniecības un izstrādes fāzēs. Dažas no tām ir jaunas, uzlabotas deguna ievadīšanas tehnoloģijas, transportlīdzekļi, kas izgatavoti, lai novērstu zāļu katabolismu ar gļotādas enzīmu palīdzību, un modulācija.
Ierīce zāļu piegādei
Ir pieejamas daudzas ierīces deguna zāļu ievadīšanai. Ierīcei jāspēj ievadīt dažādas zāļu formas, jo ievadāmā formula var būt pulvera, šķidruma vai aerosola formā [114]. Deguna zāļu ievadīšanas sistēmas vislabāk darbojas, ja tiek ņemtas vērā izsmidzināšanas īpašības, mukocilārais klīrenss, nogulsnēšanās, šķīdināšana un uzsūkšanās. Zāļu ievadīšanas ierīces var ietekmēt šos parametrus. Ierīcēm jābūt vienkāršām, lai ierobežotu atteices režīmus, taču priekšrocībām, piemēram, palielinātai absorbcijai, pielāgotai nogulsnēšanai utt., izšķiroša nozīme kļūst progresīvām tehnoloģijām [112]. Deguna ievadīšanas ierīces un to mehānismi ir jāizkārto tā, lai aizsargātu plaušas un deguna ceļus no dažādām bīstamām ietekmēm [115]. Dažas ierīces un to raksturlielumi ir parādīti 3. tabulā.
3. tabula Zāļu piegādes ierīces
Deguna piegādes koncepciju nākotne
Līdz šim ir izstrādāti pulveri, aerosoli, pilieni, želejas un citi ievadīšanas veidi deguna dobumā. Jaunie preparāti ietver mukoadhezīvus šķīdumus, mikrodaļiņas, liposomas, deguna ieliktņus, termosensitīvus un pH jutīgus deguna želejas, micellas utt. Galvenie deguna zāļu ievadīšanas sistēmu mērķi ir uzlabot deguna epitēlija caurlaidību un kontakta periodu uzsūkšanās vietā. Lai uzlabotu intranazālo uzsūkšanos, tiek izmantotas vairākas metodes, tostarp izmaiņas gļotu slānī, cieši savienojumi, apgriezta micellu ražošana, ekstrakcija ar komicelizāciju un virsmaktīvo vielu un enzīmu inhibitoru izmantošanu. Nesen bioloģiskās līmes ir plaši izmantotas, lai pagarinātu saskares laiku absorbcijas vietā. Ir pētīta arī daudzslāņu micellu un liposomu micellu preparātu efektivitāte. Deguna ieliktņus veido liofilizācijas vai gazifikācijas ceļā. Viņi var kontrolētā veidā atbrīvot aktīvo vielu. Ir dažādas ievadīšanas ierīces intranazālai ievadīšanai. Ir pieejami dozējamie inhalatori, smidzinātāji utt. Sistēmiskām zālēm un vakcīnām Norvēģijas uzņēmums izstrādāja unikālu piegādes koncepciju. Lai novērstu mazu daļiņu nogulsnēšanos plaušās, viņi izstrādāja divvirzienu ievadīšanas ierīci [121].
Noslēguma piezīme
Covid{0}} pandēmija ir skārusi cilvēkus gandrīz visos pasaules reģionos. Dažādas pētniecības organizācijas un veselības aģentūras ir strādājušas pie vakcinācijas un specifiskas ārstēšanas izstrādes pret SARS-CoV-2. Neskatoties uz to, ka vairākas vakcīnas tagad ir apstiprinātas lietošanai pret COVID-19, tās cieš no tādiem trūkumiem kā indivīdu nevēlēšanās pret vakcīnām, devu izšķērdēšana to īsā glabāšanas laika dēļ un pareizas izplatīšanas sistēmas trūkums. Prasība pēc vakcīnu žāvēšanas liofilizācijā rada loģistikas izaicinājumu. Atkal, intramuskulārais ceļš, kas ir invazīvs paņēmiens, indivīdu vidū tiek novērota vilcināšanās. Turklāt nav pietiekami daudz datu, lai noteiktu drošību grūtniecēm un maziem bērniem. Kas attiecas uz ārstēšanu, joprojām trūkst specifiskas ārstēšanas. Imunizācija un ārstēšana parenterāli un perorāli var radīt tikai sistēmisku iedarbību. Ņemot to vērā, ja tiek ņemti vērā deguna aerosoli, tie var cīnīties ar vīrusu pašā ievades punktā, ievērojami samazinot pārnešanu uz dziļākām vietām. Ievadīšana bez adatas var mazināt bērnu vilcināšanos. Klīniskajos pētījumos tiek veiktas vairākas deguna vakcīnas, kā arī deguna aerosoli ārstēšanai. Deguna aerosolus var uzskatīt par daudzsološu alternatīvu COVID ierobežošanai-19. Nākotnes perspektīvās ietilpst in vivo datu integrēšana ar klīniskajiem rezultātiem. Pasākumi šajā virzienā jau ir uzsākti, par ko liecina fakts, ka vairāki deguna aerosoli tiek klīniski pārbaudīti, un daži no tiem ir saņēmuši ārkārtas lietošanas atļauju. Daudzās pašreizējās iniciatīvas noteikti pavērs iespēju alternatīvām pieejām COVID profilaksei un ārstēšanai-19. Parenterāla vakcinācija kopā ar deguna terapiju varētu palīdzēt sasniegt galīgo mērķi - iznīcināt vīrusu.
Atsauces
1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Covid-19 pandēmija. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020;57:365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.{12}}.
2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Koronavīrusi un sars-cov-2. Turcijas medicīnas zinātņu žurnāls. 2020;50:549–56.
3. Peiris JSM. Koronavīrusi. Medicīniskā mikrobioloģija 2012:587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.
4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. Pārskats par to replikāciju un patoģenēzi; genoma organizācija. Metodes Mol Biol. 2015;1282:1–23.
5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S u.c. SARS-CoV-2 mutāciju ietekme uz vīrusu inficētspēju un antigenitāti. Šūna. 2020; 182:1284–94.
6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. Ievads COVID-19. Artif Intell Cor uzliesmojums. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.
7. Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. Covid-19 vakcīnas: strauja attīstība, sekas, izaicinājumi un nākotnes perspektīvas. Hum Cell. 2021; 34:711–33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.
8. Dai T, Dziesma JS. Covid-19 vakcīnu pārveide par vakcināciju: izaicinājumi un iespējas vadības zinātniekiem. Health Care Manag Sci. 2021;24:455–9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.
9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. Izaicinājumi veiksmīgai Covid{1}} vakcinācijas programmai Āfrikā. Dīgļi 2021:427–40.
10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. Covid{2}} vakcīnas atteikuma novērtējums vecākiem. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134–6. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003042.
11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L u.c. Vakcinācija pret COVID-19 valstīs ar zemākiem ienākumiem: valstu ieinteresēto personu viedokļi par problēmām, šķēršļiem un iespējamiem risinājumiem. Front Sabiedrības veselība. 2021. gads. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.
12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. COVID{2}} vakcīnu piegādes ķēdes izaicinājumi: ietekme uz ilgtspējīgas attīstības mērķiem. Int J Prod Econ. 2021. gads. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.
13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH u.c. Deguna aerosolu virucīdā aktivitāte pret smagu akūtu respiratorā sindroma koronavīrusu-2. J Hosp Infect. 2022; 120:9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.
14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE u.c. IgM ievadīšana caur degunu nodrošina plašu aizsardzību pret SARS-CoV-2 variantiem. Daba. 2021;595:718–23.
15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A u.c. SARS-CoV-2 vīrusu slodze paredz COVID-19 mirstību. Lancet Respir Med. 2020;8: e70.
16. Pilicheva B, Boyuklieva R. Vai deguna dobums var palīdzēt cīnīties ar COVID{1}}? Farmācija. 2021; 13:1612.
17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Ar degunu saistīti limfoīdie audi ir gļotādas induktīva vieta vīrusam specifiskām humorālām un šūnu imūnreakcijām. J Immunol. 2002;168:1796–803.
18. Kiyono H, Fukuyama S. NALT-pret Peyer's-plāksteris mediētā gļotādas imunitāte. Nat Rev Immunol. 2004; 4:699–710.
19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. M-šūnas: izcelsme, morfoloģija un loma gļotādas imunitātē un mikrobu patoģenēzē. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;52:2–12.
20. Fujimura Y. Pierādījumi par M šūnām kā antigēnu ieejas portāliem cilvēku nazofaringeālajos limfoīdos audos. Virchows Arch. 2000;436:560–6.
21. Sumans JD. Deguna zāļu ievadīšana. Eksperta atzinums Biol Ther. 2003; 3:519–23.
22. Iwasaki A. Gļotādas imunitātes izmantošana pretvīrusu vakcīnām. Annu Rev Immunol. 2016;34:575–608.
23. DeFrancesco L. COVID-19 antivielas izmēģinājumā. Nat Biotechnol. 2020; 38:1242–52.
24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R u.c. REGN-COV2, neitralizējošais antivielu kokteilis, ambulatorajiem pacientiem ar Covid-19. N Engl J Med. 2021; 384:238–51.
25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III u.c. SARS-CoV-2 reversā ģenētika atklāj mainīgu infekcijas gradientu elpceļos. Šūna. 2020; 182:429–46.
26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Intranazālās vakcinācijas priekšrocības un ierīces izvēles apsvērumi. Indijas J Pharm Sci. 2009; 71:729.
27. Siddiqui R, Khan NA. Ierosinātais intranazālais zāļu ievadīšanas veids COVID centrālās nervu sistēmas izpausmju ārstēšanai-19. ACS Chem Neurosci. 2020; 11:1523–4.
28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Deguna gļotādas funkcionālā nobriešana: sekrēcijas imūnglobulīna A (SIgA) loma. Multidiscip Respir Med. 2013;8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.
29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Gļotādas imūnās aizsardzības mehānismu perturbācija ar baktēriju IgA proteāzēm. Bull Eur Physiopathol Respir. 1983;19:99–104.
30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Secretory IgA un baktēriju pieķeršanās deguna gļotādas šūnām. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989;98:273–7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.
31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C u.c. Uzlabota SARS-CoV-2 neitralizācija ar dimēru IgA. Sci Translat Med. 2021;13:1555.
32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S u.c. SARS-CoV-2 iekļūšana šūnās ir atkarīga no ACE2 un TMPRSS2, un to bloķē klīniski pierādīts proteāzes inhibitors. Šūna. 2020; 181:271–80.
33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H u.c. 2019. gada jaunā koronavīrusa genoma raksturojums un epidemioloģija: ietekme uz vīrusa izcelsmi un receptoru saistīšanos. Lancete. 2020; 395:565–74.
34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O u.c. Prefūzijas konformācijas 2019-nCoV smaile krio-EM struktūra. Zinātne. 2020; 367:1260–3.
35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S u.c. Ar ACE2 receptoru saistītā SARS-CoV-2 smaile receptoru saistošā domēna struktūra. Daba. 2020;581:215–20.
36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB u.c. Vienas devas intranazāla ChAd vakcīna aizsargā augšējos un apakšējos elpceļus pret SARS-CoV-2. Šūna. 2020; 183:169–84.
37. Czop JK, McGowan SE, Center DM. Opsonīna neatkarīga fagocitoze, ko veic cilvēka alveolāri makrofāgi: cilvēka plazmas fibronektīna palielināšana. Esmu Rev Respir Dis. 1982;125:607–9.
38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Cilvēka alveolu oderes materiāls un antibakteriāla aizsardzība. Esmu Rev Respir Dis. 1986;133:136–40.
39. Kūnrods JD. Ekstracelulāro baktericīdu faktoru loma plaušu saimnieka aizsardzībā. Semin Respir Infect. 1986;1:118–29.
40. Reinolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Opsonisko antivielu specifika, lai uzlabotu cilvēka alveolāro makrofāgu Pseudomonas aeruginosa fagocitozi. J Clin izmeklēšana. 1975;56:376–85.
41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Deguna cikls veselībā un slimībās. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000;25:461–7.
42. Mygind N, Dahl R. Deguna dobumu anatomija, fizioloģija un funkcija veselībā un slimībās. Adv Drug Deliv Rev. 1998;29:3–12.
43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Deguna cikls: visaptverošs pārskats. Rhinol Onl. 2018;1:67–76.
44. Papadopoulos NG, Guibas GV. Rinīta apakštipi, endotipi un definīcijas. Immunol Aller klīnikas. 2016;36:215–33.
45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Intranazālās vakcīnas pret SARS-CoV-2: no izaicinājumiem līdz potenciālam COVID-19 pārvaldībā. Narkotiku atklāšana šodien. 2021;26:2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.
46. Xi J, Lei LR, Zouzas W, aprīlis SX. Nazāli inhalējamie līdzekļi un vakcinācija pret COVID-19: attīstība un izaicinājumi. MedComm. 2021; 2:569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.
47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Skābju-bāzes līdzsvars abinieku kuņģa gļotādā. Am J Physiol. 1975;229:721–30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.
48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Koronāro asinsvadu un miokarda reakcija uz karotīdu ķermeņa stimulāciju suņiem. Am J Physiol. 1975; 229:754–60. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.
49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: daudzsološs drošs un imunitāti uzlabojošs adjuvants intranazālām vakcīnām. Hum Vaccin Immunother. 2014; 10:797–807. https://doi.org/10.4161/ hv.27449.
50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Adjuvanti: klasifikācija, darbības veids un licencēšana. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.
51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J u.c. Lactobacillus gasseri PA3 ietekme uz zarnu mikrobiotu in vitro resnās zarnas simulācijā. Food Sci Nutr. 2019; 7:3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.
52. Covid-19 Vaccine Tracker: jaunākie atjauninājumi — The New York Times un https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/ coronavirus-vaccine-tracker.html (piekļuve 2022. gada 29. oktobrī).
53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P u.c. Astodrimer nātrija pretvīrusu deguna aerosols elpceļu infekciju mazināšanai ir drošs un labi panesams randomizētā kontrolētā pētījumā. Sci Rep. 2022;12:10210. https://doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.
54. Durbina RP. Burts: skābes sekrēcija caur kuņģa gļotādu. Am J Physiol. 1975; 229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.
55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Slāpekļa oksīda fizioloģiskā iedarbība un potenciāls kā terapeitisks līdzeklis pret COVID-19. J Breath Res. 2020. gads. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.
56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Autodroma nātrija 1% deguna aerosola preparāta aizsargājoša iedarbība pret SARS-CoV-2 degunu K18- hACE2 pelēm. Vīrusi. 2021; 13:1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.
57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I u.c. Starptautiskās sabiedrības steidzams aicinājums par aerosoliem medicīnā (ISAM) COVID laikā-19: klīnisko lēmumu pieņēmējiem un valsts aģentūrām ir jāapsver ievadīšanas veids ieelpojot: ISAM regulatīvo un standartizācijas jautājumu tīkla grupas paziņojums. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020;33:235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020. 1622.
58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Slāpekļa oksīda dubultā ietekme uz SARS-CoV replikāciju: tiek ietekmēta vīrusa RNS ražošana un S proteīna palmitoilēšana. Virusoloģija. 2009;395:1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.
59. Mekler LB. Par audzēju vīrusu onkogēna problēmu. Acta Virol. 1975;19:501–8.
60. Apvienotās Karalistes klīniskais pētījums apstiprina, ka uzņēmums SaNOTize ir izrāviens Covid ārstēšanai-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOTize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (aplūkots 29. oktobrī , 2022).
61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. Gāzveida slāpekļa oksīds samazina gripas inficētspēju in vitro. Slāpekļa oksīds. 2013;31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.
62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Zema pH hipromelozes (Tafx) deguna pulvera aerosols varētu samazināt SARS-CoV-2 infekcijas biežumu pēc masu pulcēšanās ļoti endēmiskā kopienā: perspektīvs novērojums atklātā lietotāju aptauja. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19:1325–30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.
63. Čulalongkornas universitāte. I fāzes dubultmaskēts, nejaušināts, placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu uz hipromelozes bāzes veidota deguna aerosola šķīduma drošumu, kas satur cilvēka IgG1 anti-SARS-CoV-2 antivielu kokteiļus veseliem brīvprātīgajiem. kliinilisi pētījumi.gov; 2022. gads.
64. Pereira L, Kričlija, AT. COVID-19 jaunā koronavīrusa pandēmija 2020: jūraszāles glābj? Kāpēc šķiet, ka šajos izmisīgajos laikos farmācijas sabiedrība neatzīst nozīmīgus, atbalstošus pētījumus par jūras aļģu polisaharīdu pretvīrusu īpašībām? J Appl Physiol. 2020;32:1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-g.
65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C u.c. Jota-karagināns un ksilīts inhibē SARS CoV-2 Vero šūnu kultūrā. PLoS ONE. 2021. gads. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.
66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Kompozīta deguna aerosola formula, kas nodrošina uzlabotu virsmas pārklājumu un SARS-COV profilaksi-2. Adv Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.
67. Eva Priešla-Grasauere. Deguna aerosols darbojas pret COVID-19 variantiem. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/ article/nasal-spray-works-against-covid{10}}varianti? (Piekļuve 2021. gada 25. aprīlī).
68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. SARS-CoV-2 neitralizējošās cilvēka antivielas intranazālā ievadīšana novērš infekciju pelēm. Bioinženierija. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.
69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC u.c. Labojums: anti-CD3 monoklonālo antivielu (priekškājas) ievadīšana degunā samazina plaušu iekaisumu un asins iekaisuma biomarķierus vieglas vai vidēji smagas COVID-19 pacientiem: izmēģinājuma pētījums. Front Immunol. 2022. https:// doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.
70. Dr. Fabians Bullers. Neurimmune un Ethris paraksta sadarbības līgumu, lai ātri izstrādātu inhalējamo mRNS balstītu antivielu terapiju Covid ārstēšanai-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrna based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (aplūkots 2021. gada 25. aprīlī).
71. Chakraverty A. Šveices un Vācijas komanda, lai izstrādātu inhalējamo mRNS koronavīrusa ārstēšanu. LabiotechEu 2020. https://www. labiotech. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (aplūkots 2022. gada 29. oktobrī).
72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W u.c. Inhalējamais steroīdu ciklezonīds bloķē SARS-CoV-2 RNS replikāciju, mērķējot uz vīrusa replikācijas-transkripcijas kompleksu kultivētās šūnās. Dž Virols. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.{10}}.
73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Ciklesonīda inhalācijas terapeitiskais potenciāls COVID-19 pneimonijas gadījumā: ziņojums par trim gadījumiem. J Inficēt ķīmijterapiju. 2020;26:625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.
74. Covis Pharma. Covis Pharma BV uzsāk Alvesco (Ciclesonide) inhalatora 3. fāzes klīnisko izpēti COVID ārstēšanai-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- Covid-19}}. html (apskatīts 2021. gada 25. aprīlī).
75. Covis Pharma S.à.rl 3. fāze, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu ciklesonīda dozētās devas inhalatora drošību un efektivitāti 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar simptomātiskiem pacientiem, kuri nav hospitalizēti. COVID-19 infekcija. kliinilisi pētījumi.gov; 2022. gads.
76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. FDA apstiprinātais medikaments ivermektīns inhibē SARS CoV-2 replikāciju in vitro. Pretvīrusu Res. 2020. gads. https://doi.org/10.1016/j. pretvīrusu.2020.104787.
77. Lērers S, Reinšteins, PH. Ivermektīns pievienojas SARS-CoV-2 smaile receptoru saistošajam domēnam, kas pievienots ACE2. In Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.
78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M u.c. Jauna ivermektīna deguna aerosola preparāta drošības un farmakokinētiskie novērtējumi cūku modelī. J Pharm Sci. 2021;110:2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.
79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Ectoderm to mesoderm transfer by down-regulation of actomyosin contractility. PLoS Biol. 2021. gads. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.
80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC u.c. COVID-19 un parastās saaukstēšanās ķīmiskās sensorās disfunkcijas salīdzinājums. Rhin. 2020;58:623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.
81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Mometazona furoāta deguna aerosols, ārstējot pacientus ar COVID-19 ožas disfunkciju: randomizēts, dubultmaskēts klīniskais pētījums. Int Immunopharmacol. 2021. gads. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.
82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A u.c. Intranazāla kortikosteroīdu terapija ilgstošas COVID izraisītas ožas disfunkcijas atveseļošanai-19. Laringoskops. 2022;132:2209–16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.
83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L u.c. Antihistamīna līdzekļiem karbinoksamīna maleātam un hlorfeniramīna maleātam ir spēcīga pretvīrusu iedarbība pret plašu gripas vīrusu spektru. Priekšējais mikrobiols. 2018; 9:2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.
84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Chlorpheniramine maleate deguna aerosols COVID-19 pacientiem: gadījumu sērija. 2021. gada pārskatā https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-138252/v1.
85. Maikls R. Lībovics, Estere Salmane, Humberto Nikolīni, NR. Akūtas intranazālas PH94B aerosola devas ietekme uz sociālo un darbības trauksmi sievietēm ar sociālās trauksmes traucējumiem. Am J Psychiatry 2014;171.
86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B pielāgošanās traucējumu ar trauksmi ārstēšanā. 27. maijs, 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (aplūkots 2021. gada 25. aprīlī).
87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. PH94B akūtas intranazālas aerosola devas ietekme uz sociālo un veiktspējas trauksmi sievietēm ar sociālās trauksmes traucējumiem. AJP. 2014; 171:675–82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.
88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Slāpekļa oksīda deguna aerosola (NONS) klīniskā efektivitāte vieglas COVID{1}} infekcijas ārstēšanai. J Inficēt. 2021;83:237–79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.009.
