Imūnās kontrolpunkta inhibitoru nefrotoksicitāte: nesamērīguma analīze no 2013. līdz 2020. gadam

Nefrotoksicitātedažkārt rodas ārstēšanas laikā arimūno kontrolpunktu inhibitori(ICI). Dažos saistītos pētījumos ir salīdzinātas atšķirības starp šīm zālēm. Šī pētījuma mērķis bija raksturotnefrotoksicitātepēc ICI uzsākšanas sistemātiski. Dati tika iegūti no ASV FDA nevēlamo notikumu ziņošanas sistēmas (FAERS) datu bāzes. Lai noteiktu ICI iespējamo nieru toksicitāti, tika veikta disproporcionalitātes analīze, tostarp informācijas komponenti (IC) un ziņošanas izredžu koeficienti (ROR). Kopumā FAERS datubāzē tika identificēti 7204 ziņojumi par nieru blakusparādībām (AE). visbiežāk tika ziņots par nivolumabu (46,84%). Spēcīgi signāli tika atklāti vīriešu kārtas pacientiem kopā ar ICI. Klīniski piemērojot ICI, uzmanība jāpievērš pacientiem, īpaši vīriešiem, kuriem irakūts nieru bojājums, nefrīts, autoimūns nefrītsun citas nefrotoksiskas blakusparādības. ICI lietošana var pasliktināt viņu stāvokli.

Atslēgvārdi:blakusparādības; Nevēlamo notikumu ziņošanas sistēma; nesamērīguma analīze;imūno kontrolpunktu inhibitori; nefrotoksicitāte

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU DABĪGU ORGANISKO CISTANŠES EKSTRAKTU AR 25% EHINAKOZĪDU UN 9% AKTEOZĪDU NIERU FUNKCIJAI

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Iegādājieties sīkāku informāciju par specifikācijām:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-veikals

Ievads

Imūnsistēmas kontrolpunkta inhibitori (ICI) ir jauna medikamentu klase vēža ārstēšanā. Viņi ir ātri ieguvuši popularitāti, pateicoties panākumiem, uzlabojot klīniskos rezultātus ļoti daudziem vēža veidiem (Wrangle et al. 2018). Imūnās kontrolpunktos ieprogrammētais šūnu nāves proteīna 1 ceļš (PD-1/PD-L1) un citotoksiskais T-limfocītiem saistītais proteīns 4 (CTLA-4) ​​darbojās kā imūnsistēmas funkcijas "bremzētājs" un ierosināja. ka imūnās kontrolpunkta inhibīcija var atkārtoti aktivizēt T šūnas un efektīvi likvidēt vēža šūnas (Ljunggren et al. 2018).

Uzkrājošie pierādījumi liecina, ka PD-1 inhibīcija veicina efektīvu imūnreakciju pret vēža šūnām (Messenheimer et al. 2017). Turklāt PD-L1 kontrolpunkta inhibitoru izstrāde ir mainījusi nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) terapijas ainavu, jo ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir apstiprinājusi divus PD-1 inhibitorus. otrās līnijas terapija (Sacher un Gandhi 2016). Runājot par CTLA-4 klīniskajām izpausmēm, pirmās izvēles terapija ar nivolumabu un ipilimumabu nodrošināja ilgāku kopējo dzīvildzi nekā ķīmijterapija pacientiem ar NSŠPV neatkarīgi no PD-L1 ekspresijas līmeņa (Hellmann et al. 2019). ).

Tomēr klīniskajā praksē uzmanību ir piesaistījis ICI blakusparādību (AE) risks.Nefrotoksicitāteir viens visuresošs AE. Tas var izraisīt nopietnus un letālus notikumus, ja ārsti to neatpazīst un nekavējoties neārstē. Ar nieru imūnsistēmu saistīti nevēlami notikumi ir reti sastopami, un saskaņā ar publicētajiem 2. un 3. fāzes pētījumiem, bet jaunākos pētījumos, tiek lēsts, ka biežums ir 2% ar anti-PD-1/PD-L1 un 5% ar kombinētu terapiju. ir ierosinājuši, ka saslimstība arakūts nieru bojājumsir augstāks nekā sākotnēji ziņots (Li et al. 2021).

Šajā pētījumā tika veikta nesamērīguma analīze, lai raksturotu un novērtētu nefrotoksicitāti, kas saistīta ar ICI shēmām, izmantojot AE datus FDA nevēlamo notikumu ziņošanas sistēmas (FAERS) datubāzē. Lai gan datiem FAERS datubāzē var nebūt detalizētas klīniskās informācijas, šī pieeja var palīdzēt atklāt iespējamās zāļu toksicitātes asociācijas.

Materiāli un metodes

Pētījuma dizains un datu avoti

Šis retrospektīvais farmakovigilances pētījums ir nesamērīguma analīze, kuras pamatā ir FAERS datubāze, patērētāju, veselības aprūpes pakalpojumu sniedzēju, zāļu ražotāju un citu ziņojumu apkopojums par nevēlamām blakusparādībām. Tas ļauj noteikt signālu un kvantitatīvi noteikt saistību starp zālēm un ziņojumiem par nevēlamām blakusparādībām (Min et al. 2018). Šī pētījuma ievades dati tika ņemti no FAERS datu bāzes publiskās izlaiduma, kas aptver laika posmu no 2013. gada pirmā ceturkšņa līdz 2020. gada otrajam ceturksnim.

Procedūra

Pētītās zāles ietvēraantivielasmērķauditorija ir PD-1 (nivolumabs un pembrolizumabs), PD-L1 (atezolizumabs, nivolumabs un durvalumabs) un CTLA-4 (ipilimumabs un tremelimumabs). Lai identificētu ar ICI saistītos ierakstus, tika izmantoti vispārīgi nosaukumi un zīmolu nosaukumi, jo nav vienotas medikamentu kodēšanas sistēmas.

Šajā pētījumā tika iekļauti visi nieru darbības traucējumi (izņemot nefropātijas) (Regulatīvo darbību medicīniskā vārdnīca (MedDRA) kods 10038430) un visas nefropātijas (MedDRA kods 10029149) saskaņā ar MedDRA versiju 23.0. FAERS datu bāzē katrs ziņojums tiek kodēts, izmantojot MedDRA vēlamos terminus (PT) — starptautisko medicīnas terminoloģiju, ko izstrādājusi Starptautiskā padome cilvēkiem paredzēto zāļu reģistrācijas tehnisko prasību saskaņošanai.

Statistiskā analīze

Neproporcionalitāte parādās, ja farmakovigilances pētījumos zāles ir saistītas ar konkrētu blakusparādību. Lai uzskaitītu AE ziņojumus par aizdomām par narkotikām un citām narkotikām, tika izmantotas neparedzētu gadījumu tabulas (1. tabula). Lai aprēķinātu nesamērīgumu, tika izmantotas divas datu ieguves metodes, ziņošanas koeficientu koeficienti (ROR) un informācijas komponentu (IC) Bajesa ticamības izplatīšanās neironu tīkli (BCPNN).

ROR var izteikt kā (Stricker un Tijssen 1992)

Standarta kļūdu ln (ROR) un 95% ticamības intervālu var aprēķināt ar

BCPNN un tā dispersiju var aprēķināt šādi (Weinstein et al. 2009)

un ij {0}}, i=1,=2, j=1 un=2; C ir kopējais ziņojumu skaits datu bāzē, Cij ir kombināciju skaits starp ICI zālēm (i) un nefrotoksicitātes reakciju (j), Ci ir kopējais ziņojumu skaits par ICI zālēm (i) datu bāzē un Cj ir kopējais ziņojumu skaits par nefrotoksicitātes reakciju (j) datubāzē. Signāls tika uzskatīts par nozīmīgu, ja 95% ticamības intervāla (ROR025) apakšējā robeža bija lielāka par 1 vai ja informācijas komponenta (IC025) 95% ticamības intervāla apakšējā robeža bija lielāka par 0. Tika veiktas visas analīzes. ar SAS versiju 9.4 un R versiju 3.6.3. Ētikas apstiprinājums un piekrišana dalībai nav piemērojami.

Rezultāti

Aprakstošā analīze

Šajā pētījumā kopumā tika iesaistīti 52 583 692 ieraksti no FAERS datu bāzes, un 7 204 ziņojumi bija nefrotoksicitātes AE pēc ārstēšanas ar ICI. Klīniskās īpašības pacientiem arnieru toksicitāte using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) bija lielāks nekā gados vecākiem cilvēkiem (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

2. tabulā parādītas klīniskās īpašības pacientiem ar nieru toksicitāti, kuri lieto ICI un citas zāles. Tiek parādīts skaitlis un procents. * FAERS datubāzē trūkst vērtības. AE, nevēlami notikumi; IC025, IC 95% ticamības intervāla apakšējais gals; ROR025, ROR 95% ticamības intervāla apakšējā robeža; tukšas šūnas; nav pietiekami daudz datu, lai aprēķinātu.

Tomēr visās ICI shēmās tika novērotas dažādu specifisku nefrotoksisku blakusparādību atšķirības. Starp visiem ziņojumiem par nevēlamām blakusparādībām par nefrotoksicitāti, akūtu nieru bojājumu (2404, 33,37%), nieru mazspēju (1128, 15,66%), nieru darbības traucējumiem (778, 10,8%), tubulointersticiālu nefrītu (617, 8,56%), nefrītu (350), nefrītu. 4.86%) un nieru darbības traucējumi (299, 4,15%) tika ziņots visbiežāk (5. tabula). Šie pārskati veido 77,47% no visiem ziņojumiem. Pārējie ziņojumi par nefrotoksicitātes blakusparādībām tiek uzskatīti par retiem.

Imūnterapijas shēmās nefrotoksicitātes AE spektrs atšķiras

Kopumā ICI gandrīz nebija saistītas ar nieru AE. Veicot turpmāku analīzi, tika konstatēta būtiska atšķirība starp blakusparādībām saistībā ar nefrotoksicitāti un atezolizumabu kopsummā (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), bet ne citi ICI (6. tabula). Vienpadsmit ieteicamie termini (PT) bija būtiski saistīti ar ārstēšanu ar atezolizumabu, sākot no pielonefrīta (ROR025=1.20, IC025=0.07) līdz hroniskam glomerulonefrītam (ROR025=51.95, IC{). {13}}.17). Nivolumabam bija visplašākais nieru AE spektrs ar 26 PT, kas tika konstatēti kā signāli, sākot no anūrijas (ROR025=1.02, IC025=−0.03) līdz autoimūnam nefrītam (ROR025=29.03). , IC025=3.46). Divdesmit viens PT bija nozīmīgi saistīts ar ārstēšanu ar pembrolizumabu, sākot no nieru tubulārās nekrozes (ROR025=1.06, IC025=0.04) līdz imūnmediētiem nieru darbības traucējumiem (ROR025=185.22). , IC025=1.69). Deviņi PT bija nozīmīgi saistīti ar ārstēšanu ar ipilimumabu, sākot no nefrotiskā sindroma (ROR025=1.08, IC025=–0,04) līdz autoimūnam nefrītam (ROR025=72.67, IC{{42}). }.77). Durvalumabam tika konstatēti 7 disproporcionalitātes signāli, sākot no biotiskas mikroangiopātijas (ROR025= 1.97, IC025=0.77) līdz autoimūnam nefrītam (ROR025=18.27, IC{{51). }}.72). Tika ziņots par dažiem citiem signāliem. Bet tika atrasti daži ļoti spēcīgi signāli. Avelumabs bija daudz spēcīgāk saistīts ar pielonefrītu (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimabs bija daudz spēcīgāk saistīts ar autoimūnu nefrītu (ROR025=375.35, IC025=0.83) un nieres transplantāta atgrūšanu (ROR025=13.22, IC025=0.20). . Tremelimumabs bija daudz spēcīgāk saistīts ar nefrītu (ROR025=27.90, IC025=2.83) utt. (1. un 2. attēls).