Neirodeģeneratīvās slimības – vāciņi: uz kapsulu tīklu balstīta agrīnas skrīninga sistēma neirodeģeneratīvo slimību klasifikācijai

a b s t r a c t

Garas nekodējošas RNS (lncRNS) ir neolbaltumvielas vai ar zemu olbaltumvielu saturu kodējoši transkripti, kas satur vairāk nekā 200 nukleotīdus. Tie veido lielu daļu no šūnas transkripcijas produkcijas un demonstrē funkcionālos atribūtus, proti. audiem specifiska ekspresija, šūnu likteņa noteikšana, kontrolēta ekspresija, RNS apstrāde un rediģēšana, devas kompensācija, genoma iespiedums, konservētas evolūcijas pazīmes utt. Šie ilgi nekodētie varianti ir labi saistīti ar dažādu slimību, tostarp neiroloģisku traucējumu, piemēram, Alcheimera slimības, patogenitāti, šizofrēnija, Hantingtona slimība, Parkinsona slimība utt. Neiroloģiski traucējumi ir plaši izplatīti, un to pamatā esošo mehānismu pārzināšana kļūst ļoti svarīga. LncRNS piedalās patoģenēzē, izmantojot daudzus mehānismus, piemēram, mānekļus, sastatnes, mi-RNS sekvestratorus, histona modifikatorus un transkripcijas traucējumus. Detalizētas zināšanas par lncRNS lomu var palīdzēt tās tālāk izmantot kā jaunus biomarķierus terapeitiskiem aspektiem. Šeit, šajā pārskatā, mēs apspriežam lncRNS regulējumu un funkcionālās lomas astoņās neiroloģiskās slimībās un psihiskos traucējumos, kā arī mehānismus, ar kuriem tās darbojas. Ar tiem mēs cenšamies noteikt viņu lomu kā potenciālos marķierus un dzīvotspējīgus diagnostikas rīkus šajos traucējumos.

Cistanche tubulosa priekšrocībasPret Alcheimera slimību

1. Ievads

Tagad ir pierādīts, ka gandrīz 90 procenti cilvēka genoma tiek pārrakstīti RNS molekulās [1], un tikai 1,2 procenti no šiem transkriptiem tiek pārvērsti olbaltumvielu molekulās [2]. Agrāk tika uzskatīts, ka šie nekodējošie transkripti ir RNS apstrādes iekārtu degradēti produkti [3]. Tomēr ENCODE konsorciji ir atkārtoti konstatējuši, ka (galvenokārt nekodējošie) transkripti aptver 62–75 procentus no cilvēka genoma [4,5]. Kad cilvēka genoma projekts bija pabeigts, sākās šo milzīgo nekodējošu RNS (ncRNS) daudzuma bioloģijas izpēte, un tas noveda pie tā, ka tie kalpo kā nozīmīgi vairāku fizioloģisko un šūnu funkciju regulatori. Pamatojoties uz to garumu, ncRNS tiek klasificētas mazos nekodējošos transkriptos, piemēram, miRNS, snRNS, piwi RNS un garās nekodējošās RNS (lncRNS) (transkriptos, kas garāki par 200 nukleotīdiem) [6]. Daudzi pētījumi ir parādījuši mazu ncRNS, piemēram, mikroRNS (miRNS) iesaistīšanos dažādās sarežģītās slimībās [1]. Vienlaikus ir sākusi izpausties lncRNS kā būtisku regulatoru nozīme vielmaiņas slimību attīstībā, progresēšanā un izpausmēs. LncRNS tiek klasificētas dažādās kategorijās, pamatojoties uz transkripta garumu, saistību ar anotētiem proteīnus kodējošiem gēniem, saistību ar citiem DNS elementiem ar zināmu funkciju, proteīnu kodējošās RNS līdzības, saistību ar atkārtojumiem, saistību ar bioķīmisko ceļu vai stabilitāti, secības un struktūras saglabāšanos. , ekspresija dažādos bioloģiskos stāvokļos, saistība ar subcelulārām struktūrām, genoma atrašanās vieta un konteksts, funkcionēšana un mērķēšanas mehānisms [7,8]. Dažas no galvenajām lncRNS iezīmēm ietver sliktu secību saglabāšanu visā hierarhijā un sekvences ar mazāku eksonu skaitu. LncRNS var būt vai nebūt poliadenilētas, un šo molekulu funkcija lielākoties ir atkarīga no to sekundārās struktūras, un lncRNS ekspresijas modeļi ir specifiski audiem [9]. Līdzīgi kā mRNS, lncRNS tiek transkribētas ar RNS polimerāzi II, tās ir pārklātas 5 galos, savienotas un tām ir promotora reģioni. Lielākā daļa no tām ir arī poliadenilētas 3. galā [10].

Cistanche tubulosa priekšrocības - pret Alcheimera slimību

Šo lncRNS funkcionālās lomas var plaši iedalīt kategorijās: māneklis, sastatnes, mi-RNS sekvestrators, histona modifikatori un transkripcijas traucējumi [11, 12]. Tie var būt vai nu cis-, vai trans-darbība, pamatojoties uz to klusēšanu vai gēnu ekspresijas aktivāciju tajā pašā vai citā hromosomā [9]. LncRNS ir ļoti neviendabīgas un uzrāda daudzšķautņainas bioloģiskas funkcijas, un tās mijiedarbojas ar dažādām citām olbaltumvielām [11]. Atkarībā no to subcelulārās lokalizācijas kodolā vai citoplazmā, lncRNS var traucēt daudzus transkripcijas un pēctranskripcijas gēnu regulējumus, piesaistot vai inhibējot transkripcijas faktorus [13,14], alternatīvu splicēšanu 15], kā arī mRNS translāciju [5,11, 16]. Kodoltranskripti, piemēram, var būt starpnieks epiģenētiskās gēnu modifikācijās [17, 18] vai transkripcijas aktivizēšanā un klusināšanā, turpretī citoplazmas lncRNS bieži mijiedarbojas ar miRNS, lai pēc transkripcijas regulētu gēnu ekspresiju vai darbotos kā RNS-olbaltumvielu kompleksu molekulārie pamati [15, 19]. ,20]. Dažādi lncRNS funkcionēšanas veidi ir parādīti 1. attēlā. Pēdējā desmitgadē ir izveidots liels skaits funkcionālu pētījumu, un tagad ir pierādīts, ka šiem transkriptiem ir regulējoša loma dažādu bioloģisko procesu precizēšanā. Neirodeģeneratīvo traucējumu izplatība visā pasaulē padara to par ārkārtīgi svarīgu. Alcheimera slimība (AD) izraisa vairāk nekā 60 procentus no visiem 50 miljoniem demences pacientu visā pasaulē [21], savukārt vairāk nekā desmit miljoni cilvēku dzīvo ar Parkinsona slimību (PD) [22]. Balstoties uz 13 pētījumu metaanalīzi [23], tika lēsts, ka Hantingtona slimības (HD) sastopamība visā pasaulē ir 2,71 uz vienu 100 000 (95 procenti TI: 1,55–4,72). Motoru neironu slimību, piemēram, amiotrofās laterālās sklerozes (ALS) sastopamības biežums Eiropas populācijā ir 2,2 gadījumi uz 100 000 persongadu (py), ko aplēsis Eiropas reģistra konsorcijs EURALS, 0,89 uz 100 000 py. Austrumāzijā un 0,79 uz 100 000 py Dienvidāzijā [24]. Saskaņā ar PVO datiem pasaulē viens no 160 bērniem cieš no autisma spektra traucējumiem (ASD) [25], savukārt vairāk nekā 264 miljoni cilvēku visā pasaulē cieš no depresijas [26]. LncRNS ir iesaistītas arī neiroloģiskos traucējumos. Šeit mēs apkopojam lncRNS iesaistīšanos astoņos neiroloģiskos traucējumos un psihiskos traucējumos, proti, AD, šizofrēnijā, HD, PD, ASD, ALS, lielos depresijas traucējumos, smadzeņu traumās un neiroimunoloģiskos traucējumos.

Cistanche papildinājums netālu no manis-Uzlabo atmiņu

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Improve Memory produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. LncRNS loma neiroloģiskos traucējumos

2.1. LncRNS loma AD

AD galvenokārt raksturo beta amiloīda (A) plāksnīšu uzkrāšanās smadzeņu audos, un tā sniedz smalku ieguldījumu to slimību patoģenēzē, kas izraisa demenci [27]. Ar membrānu saistīts asparagīnskābes b-vietnes APP šķelšanas enzīms 1 (BACE1) ir atbildīgs par amiloīda prekursoru proteīna (APP) šķelšanās katalizēšanu un A plāksnīšu veidošanos. Konservēts BACE1, b-vietas APP šķeļ enzīma 1 antisense virknes (BACE1- AS) antisensa transkripts Alcheimera slimības pacientu smadzenēs [28,29]. BACE1-AS saistās ar BACE1 transkriptiem un stabilizē tos, tādējādi palielinot BACE1 enzīma un secīgi A plāksnīšu sintēzi [28]. Ir ziņots, ka mikroRNS miR- 485–5p inhibē BACE1 ekspresiju, konkurējoši saistoties ar BACE1-AS [30]. LncRNS antisense pret smadzenēs iegūto neirotrofisko faktoru (BDNF-AS) ir BDNF antisense transkripts un negatīvi regulē BDNF līmeni gan in vivo, gan in vitro [31], kas vēl vairāk samazina tūlītējas agrīnas gēnu, kas ir iesaistīts sinaptoģenēzē un sinaptiskajā plastiskumā. sauc par aktivitāti regulētu citoskeletu asociēto proteīnu (ARC) [32]. Ārstēšana ar A PC12 šūnās samazina BDNF koncentrāciju, bet palielina BDNF-AS līmeni. BDNF-AS apspiešana palielina BDNF līmeni, kas veicina šūnu dzīvotspēju [33]. Agrīnais B šūnu faktors 3 (EBF3) (pazīstams arī kā olf), DNS saistošs transkripcijas faktors, tiek ekspresēts ožas receptoru neironos un to prekursoros [34] un ir iesaistīts neiroģenēzē, šūnu cikla apstādināšanā un apoptozē [35,36]. . Ir konstatēts, ka AD peļu hipokampā ir paaugstināts EBF3 līmenis. LncRNA EBF3-AS tiek transkribēts no pretējās EBF3 virknes un tiek regulēts APP/PS1 peļu hipokampā. Cilvēka SH-SY5Y šūnās EBF3-AS deficīts samazina EBF3 līmeni un inhibē okadaīnskābes (OA) vai A izraisītu apoptozi, parādot tā kā AD biomarķiera un terapeitiskā mērķa nozīmi [37]. LncRNS garā nukleolārā nekodējošā RNS (LoNA) saistās ar nukleolīnu un samazina tā aktivitāti, tādējādi regulējot rRNS transkripciju. Tas arī mijiedarbojas ar fibrilīnu un regulē rRNS metilēšanu. Proteīna translācijai, kas notiek neironu somā, ir izšķiroša nozīme sinaptiskajā attīstībā un plastiskumā. Tulkošanas līmenī LoNA ir regulējoša aktivitāte, modulējot ribosomu komponentus un to montāžu [38–40]. LoNA koncentrācija ir ievērojami paaugstināta AD peļu hipokampā kopā ar samazinātu rDNS līmeni. rDNS klusēšana ir atbildīga par AD saistītu ribosomu deficītu un nomāc rRNS 28 S/18 S attiecību [41]. LoNA notriekšana ir parādījusi rRNS līmeņa atjaunošanos un kognitīvo deficītu uzlabošanos AD pelēm [42]. Peles lncRNS lincRNA-Cox2 ir dažādas imūngēnu inducēšanas un nomākšanas funkcijas, jo tā mijiedarbojas ar neviendabīgiem kodola ribonukleoproteīnu A/B un A2/B1, kas nepieciešami mērķa gēna inhibēšanai [43]. Otra peles lncRNS antisense UchL1 daļēji pārklājas ar UchL1 mRNS un aktivizē polisomas tās translācijai [44]. Divas citas peles lncRNS MIAT un Pnky ir iesaistītas embrionālo un pēcdzemdību neironu cilmes šūnu populāciju neirogēnās saistībās un neiroģenēzes regulēšanā. Disregulēta MIAT izraisa defektīvu Wnt7b splicēšanu, un tai ir pleiotropiska ietekme uz smadzeņu attīstību [45], savukārt embrionālo un pēcdzemdību neironu cilmes šūnu populāciju Pnky mediētā neiroģenēzes regulēšana notiek, mijiedarbojoties ar splicēšanas faktoru PTBP1 [46]. lncRNS PVT1 mediē autofagiju un aizsargā hipokampu neironus no traucētas sinaptiskās plastiskuma [47], savukārt lncRNS Evf2 kontrolē Dlx5, Dlx6 un Gad1 ekspresiju, pieņemot darbā transkripcijas faktorus DLX un MECP2 Dlx5/6 intergēnajā reģionā [48]. Cita lncRNS smadzeņu citoplazmas (BC)-200 RNS (BCYRN1) ir iesaistīta AD patoģenēzē, saistoties ar poli(A) saistošo proteīnu 1 (PABP1), translācijas iniciācijas regulatoru pēc transportēšanas kā ribonukleoproteīna daļiņas uz dendrītu. procesi. Tādējādi, regulējot tulkošanas procesu, tas modulē gēnu ekspresiju [49]. Ir arī konstatēts, ka tas ir saistīts ar patoloģisku olbaltumvielu lokalizāciju, mijiedarbojoties ar RNS saistošiem proteīniem [50]. Sinaptiskā vai dendritiskā deģenerācija var notikt, pārmērīgi ekspresējot BC-200, jo tā pieņem grupētu perikariālu lokalizāciju stresa kompensācijas mehānismā, ko veicina dendrītu dīgšana un remodelēšana [50]. BC-200 līmenis arī ir konstatēts augstāks AD skartajā smadzeņu reģionā Brodmana 9. zonā Alcheimera slimniekiem, salīdzinot ar veseliem indivīdiem [50]. Papildu detalizēts pētījums var sniegt ieskatu par BC-200 lomu AD patoģenēzē [51].

Cistanche tubulosa priekšrocības - uzlabo atmiņu

BC-200 homologs pelēm, ko sauc par BC1, saistās ar trauslā X sindroma proteīnu (FMRP) un inducē APP translāciju [52]. Alcheimera slimības pelēm tiek kavēta A plāksnes agregācija, samazinot BC1 vai BC1-FMRP kompleksu. Tas arī uzlabo mācīšanos un atmiņu pelēm [52]. LncRNS-17A izraisa pārmērīgu A ražošanu, ja tā tiek pārmērīgi ekspresēta. Tas arī alternatīvi savieno GABA receptoru B (GABAB) un rada tā izoformas variantu, virzot G-proteīnu saistītu receptoru 51 (GPR51). GABA receptoru izoforma A nevar saistīties ar šo izoformas variantu un nevar radīt funkcionālus heterodimērus receptorus [53]. Vēl viena lncRNS, SNHG1 (mazs nukleolārais RNS saimniekgēns 1) mediē miR-137 sūkli, kas izraisa A mediētās iedarbības pavājināšanos, selektīvi mērķējot uz raksturīgā proapoptotiskā transmembrānas receptora kringle, kas satur transmembrānas proteīnu 1 (KREMEN1), netulkoto reģionu. . Ārstēšana inducē SNHG1 ekspresiju, savukārt tā apspiešana A apstrādātajās šūnās samazina A ietekmi uz mitohondriju membrānas potenciālu un šūnu dzīvotspēju [54–56]. SH-SY5Y un cilvēka primāro neironu šūnās tas notiek ar SNHG1-mediētu miR-137 sūkli, kas selektīvi vēršas pret transmembrānas receptora netulkoto reģionu ar raksturīgu proapoptotisku aktivitāti, ko sauc par mērķēšanu KREMEN1 [56]. ]. SNHG1 mijiedarbojas arī ar saviem proteīna partneriem MATR3, Ezh2 [56]. LncRNS NAT-Rad18 tiek pastiprināti regulēts Alcheimera slimībā un pēc transkripcijas regulē Rad-18 proteīnu, kas ir iesaistīts proliferējošā šūnu kodolantigēna (PCNA) ubikvitinācijā, DNS labošanā un nervu ievainojumos, kā arī palielina jutību pret neironu apoptozi un šūnām. nāve [57]. Tāpat lncRNS 51A, kas iegūta no šķirošanas proteīnu saistītā receptora 1 (SORL1) gēna 1. introna, palīdz A 42 uzkrāšanai, mainot SORL1 mRNS savienoto formu [58]. LncRNS – GDNFOS (no glia šūnu līnijas iegūta neirotrofiskā faktora antisense) pārklājas ar GDNF (no glia šūnu līnijas iegūts neirotrofiskais faktors) 5 –UTR un negatīvi regulē GDNF ekspresiju un veicina AD patoģenēzi. AD pacientu nobriedušā temporālā spārna gadījumā GDNF peptīds ir samazināts, parādot GDNF mediētās neiroprotektīvās iedarbības apstāšanos [59, 60]. LncRNS LRP1-AS samazina LRP1 ekspresiju gan proteīna, gan RNS līmenī; LRP1-AS samazina LRP1 transkripcijas transkripciju, samazinot LRP1 promotora aktivitāti, ko izraisa transkripcijas komplekss, kas sastāv no transkripcijas faktora Srebp1, kas regulē LRP1 transkripciju un tā mijiedarbības partneri Hmgb2 [61]. Attīstošās peles smadzeņu garozā Sox2OT saistās ar proteīniem FUS un YY1 un veicina neiroģenēzi un neironu diferenciāciju, nomācot Sox2 [62]. Sox2OT ir arī atšķirīgi izteikts agrīnās un vēlīnās slimības stadijās AD modeļa pelei, kas liecina par tās potenciālo lomu kā AD biomarķieris [63]. Neiroblastomas diferenciācijas marķieris 29 (NDM29), ko transkribē RNS polimerāze III, izraisa Ab sekrēciju un APP sintēzi AD gadījumā [64]. LncRNS H19 veicina HDAC1-atkarīgo M1 mikroglia polarizāciju un izraisa neiroiekaisumu [65]. Ir pierādīts, ka Lethe, lncRNS pelēm regulē iekaisuma signālu pārraidi. Lethe-RelA (NF-B apakšvienības RelA) mijiedarbība kavē RelA saistīšanos ar DNS un tādējādi kavē mērķa gēnu ekspresiju [66]. LncRNS Dali ir iesaistīts neironu diferenciācijas regulēšanā, regulējot ar CpG salu saistīto promotoru DNS metilēšanu, mijiedarbojoties ar DNMT1 DNS metiltransferāzi trans [67]. Vēl viens lncRNS RMST ir nepieciešams neirogēno transkripcijas faktoru promotoru reģionu saistīšanai ar Sox2 un ir iesaistīts nervu cilmes šūnu likteņa regulēšanā [68]. LncRNS kodola paraspeckle montāžas transkripts 1 (NEAT1) saistās ar NONO, SFPQ, PSF un Ezh2 un pārvieto SFPQ no IL8 promotora uz paraspeckles, kas izraisa pretvīrusu citokīnu, piemēram, IL8, transkripcijas aktivāciju [69–73]. LncRNA MALAT1 ir iesaistīts gan imūnās atbildes reakcijā, gan sinaptiskā blīvuma regulēšanā. Tas veicina glikozes izraisītas iekaisuma citokīnu IL-6 un TNF-alfa regulēšanu, aktivizējot SAA3 ekspresiju [74], un regulē sinaptisko blīvumu, modulējot serīnu/arginīnu bagātas (SR) ģimenes piesaisti. pre-mRNS-splicing faktori (SRSF1, SFPQ) transkripcijas vietā [75–77]. Polimorfisms lncRNS TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 gēnā pie rs7990916 (T > C) 2. att. — dažādas lncRNS lomas Alcheimera slimībā. Alcheimera slimniekiem ir atšķirīgi, salīdzinot ar veseliem indivīdiem [78]. Džou et al. ir atklājuši galvenokārt starpgēnas 84 pazemināti regulētas un 24 paaugstināti regulētas lncRNS AD pacientiem, viena no šīm samazināti regulētajām lncRNS, n341006, parāda saistību ar proteīnu ubikvitinācijas ceļu, savukārt cita paaugstināti regulēta lncRNS, n336934, ir saistīta ar holesterīna homeostāzi pēc gēna. komplekta bagātināšanas analīze (GSEA) [79]. Džans et al. ir atklājuši 114 ievērojami pazeminātu regulējumu un 97 ievērojami paaugstināti regulētus lncRNS transkriptus no SAMP8 (novecošanās paātrināta peles tendence 8) un SAMR1 (novecošanās paātrināta peles rezistenta 1) modeļa. Šie transkripti ir iesaistīti mitogēna aktivētā proteīnkināzes signalizācijas ceļā, nervu augšanas faktora terminā un AD ceļā [80]. 1. tabulā un 2. attēlā ir apkopoti dažādi lncRNS regulējošie mehānismi AD.

1. att. – dažādi lncRNS funkcionēšanas veidi. I. LncRNS var regulēt transkripcijas procesus, darbojoties kā hromatīna pārveidotājs vai modificējot histona proteīnus. Tas var darboties arī kā proteīnu vai hromatīnu sastatnes. II. LncRNS var būt arī pēc transkripcijas regulējošas funkcijas. Tas var modulēt splicēšanu, palīdzēt mRNS deģenerācijai vai kavēt translāciju. Dažas lncRNS var arī radīt endo siRNS. III. Tulkošanas līmenī tas var darboties kā proteīna aktivitātes modulators, sastatnes, māneklis vai kā miRNS sūklis.

2. attēls. Dažādas lncRNS lomas Alcheimera slimībā.

2.2. LncRNS loma HD

HD ir iedzimts neirodeģeneratīvs traucējums, kam raksturīgi psihiski traucējumi, progresējoša diskinēzija, horeja un demence, un to izraisa CAG trinukleotīda patoloģiska izplešanās huntingtīna gēna pirmajā eksonā. Htt gēna antisense transkriptam, ko sauc par lncRNA HttAS_v1, ir zemāks ekspresijas līmenis HD pacientu frontālajā garozā, kas izraisa augstāku Htt mRNS ekspresiju un HD patoģenēzi [95]. Htt darbojas kā transkripcijas repressora RE1 klusējošā transkripcijas faktora/neironus ierobežojošā klusinātāja faktora (REST/NRSF) kodoltranslokācijas modulators. Htt mutācija izraisa REST/NRSF patoloģisku kodolcitoplazmas transportu, izraisot REST mērķa gēnu patoloģisku ekspresiju [96,97]. Vēl viens lncRNS antisense pret smadzenēs iegūto neirotrofisko faktoru (BDNF-OS), paaugstina BDNF koncentrāciju un aizsargā neironus, tādējādi uzlabojot Hantingtona slimības fenotipu [98]. NEAT1 koncentrācija ir konstatēta augstāka R6/2 pelēm un HD pacientiem [99]. Tas ir arī būtiski, lai ražotu un uzturētu subnukleāros ķermeņus, kas atrodami zīdītāju šūnās, ko sauc par paraspeckles [100].

1. tabula. LncRNS loma Alcheimera slimībā.

2. tabula. LncRNS loma Hantingtona slimībā

LncRNS HAR1F un HAR1R, antisense pret HAR1 (cilvēka paātrinātais reģions 1) gēns ir iesaistīti sinaptiskā plastiskumā, atmiņas struktūrā un neirotransmisijā nobriedušajās smadzenēs, un, kā ziņots, cilvēka HD smadzeņu striatumā tie tiek regulēti [101]. Ir konstatēts, ka HD striatumā pārmērīga REST kodol-citoplazmas apmaiņa efektīvi nomāc HAR1 transkripcijas veidā [102]. Vēl viens lncRNS DGCR5 (DiGeorge kritiskais reģions 5) satur genoma saistīšanās vietu REST un ir pazemināts HD regulējumā, tādējādi spēlējot izšķirošu lomu HD patofizioloģijā [103]. Ir arī konstatēts, ka REST kavē lncRNS MEG3 (mātes ekspresēts gēns 3) pazemināšanos, kas citādi tiek samazināts HD smadzeņu audos [104]. Jaunākajos pētījumos ir atklāts, ka lncRNS Abhd11os (ABHD11-AS1 cilvēkiem) gēna izslēgšana HD peles modelī rada neirotoksicitāti, bet Abhd11os pārmērīgai ekspresijai ir neiroprotektīvs efekts un neitralizē Htt mRNS toksicitāti HD peļu modeļi [105]. Vēl viens lncRNS TUG1, kas tiek regulēts HD, mijiedarbojas ar PRC2 pēc tam, kad to aktivizē p53, un regulē pakārtotos gēnus [104, 106]. LncRNS TUNZIS ir ļoti izteikts talāmā un striatumā. hTUNA atcelšana astes kodolā var būt saistīta ar HD patofizioloģiju [107]. 2. tabulā un 3. attēlā parādīta lncRNS loma Hantingtona slimībā.

2.3. LncRNS loma PD

PD ir neirodeģeneratīvs traucējums, ko izraisa dopamīnu izdalošo neironu izsīkums, kas izraisa motorisko spēju traucējumus. LncRNS ir izšķiroša loma un mainīts ekspresijas profils PD patoģenēzē [108]. Ir konstatēts, ka lncRNS antisense ubikvitīna karboksi-terminālā hidrolāze L1 (AS-UchL1) palielina UchL1 proteīna ekspresiju, kas ir cieši saistīta ar smadzeņu darbību un neirodeģeneratīvām slimībām, pēctranskripcijas līmenī atkarībā no 5r pārklāšanās secības un iegultā apgrieztā SINB2 secība [67]. Kā Nurr-1-atkarīgā gēnu tīkla sastāvdaļa, pazemināti regulētais ASUch1 izraisa samazinātu UchL1 proteīna translāciju PD neiroķīmiskajos modeļos. Tas noved pie ubikvitīna-proteasomu sistēmas inhibīcijas [109] (5. att.). Pavājināta motora funkcija vai patoloģiska dopamīna izdalīšanās ir saistīta ar anomālijām PTEN inducētās kināzes 1 (PINK1) ekspresijā [110]. Ir konstatēts, ka cilvēkam specifiska nekodējoša RNS NaPINK1 stabilizē PINK1, tādējādi palielinot tā ekspresiju [111]. Ar lncRNS metastāzēm saistītais plaušu adenokarcinomas transkripts 1 (MALAT1) (saukts arī par NEAT2) ir ļoti izteikts neironos un pārregulē -sinukleīna ražošanu, ja tas ir pārmērīgi ekspresēts [75, 98]. Mērķauditorijas atlase MALAT1 ar -asaronu samazina tā līmeni un tāpēc var kalpot par potenciālu PD terapeitisko mērķi [112]. Vēl viena plaši pazīstama 22-kb gara lncRNA HOTAIR (Hox transkripta antisense intergēna RNS) tiek pastiprināti regulēta peļu Parkinsona modelī pēc MPTP intraperitoneālas injekcijas un stabilizē ar leicīnu bagāto atkārtoto kināzi 2 (LRRK{43}). }) iesaistīts PD ierosināšanā un attīstībā [113]. Tas vēl vairāk izraisa neironu apoptozi [114]. Dažas lncRNS H19 augšpus konservētas 1 un 2 (Huc1 un Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 un TncRNS ir atšķirīgi izteiktas PD, kas liecina par to iesaistīšanos slimības patoģenēzē, kas vēl nav atklāta [115]. Jaunākie pētījumi liecina, ka neironu SH-SY5Y šūnās lncRNS AL049437 un SNGH1 veicina MPP citotoksicitāti [116–118]. LncRNS MAPT-AS1 (ar mikrotubuliem saistītais proteīns tau antisense 1) tiek pazemināti regulēts PD pacientu smadzenēs un darbojas kā MAPT ekspresijas epiģenētiskais regulators, kam ir patogēna loma PD [119]. SH-SY5Y šūnās, kas apstrādātas ar MPP, un substantia nigra PD pacientiem NEAT1 ir ievērojami paaugstināts. Tas veicina autofagiju, un tam ir aizsargājoša loma pret oksidatīvo stresu un neironu bojājumiem [120–122]. Ir konstatēts, ka MPP inducētās SH-SY5Y šūnās LncRNA-p21 regulē neironu bojājumus, izmantojot miR-626-TRMP2 asi [123]. lncRNA BACE1-AS samazina slāpekļa oksīda sintāzi un novērš oksidatīvo stresu, paaugstinot mikroRNS-34b-5p regulēšanu PD žurku modelī [124]. LncRNA HAGLROS tiek pastiprināti regulēts SH-SY5Y šūnās un PD peles modelī, un tas ir saistīts ar apoptozes un autofagijas inhibīciju, aktivizējot PI3K/Akt/mTOR ceļu un regulējot miR-100/ATG10 asi [125]. Peļu PD modeļos tika konstatēts, ka lncRNS H19, par kuru iepriekš ziņots vairāku vēža un sirds slimību gadījumos, aizsargā pret apoptozi un dopamīnerģisko neironu zudumu, regulējot miR- 301b-3p un miR{ {96}}–3p [126,127]. Atkal, PD peļu modeļos ir konstatēts, ka lncRNS GAS5 veicina mikroglia iekaisumu, regulējot NLRP3 ceļu, izsmidzinot miR{102}}–3p [128]. Ar MPP ārstētās PD slimības modeļa SH-SY5Y šūnās NORAD tika konstatēts, ka tas ir pazemināts. Tam ir aizsargājoša loma pret MPP izraisītu citotoksicitāti [129]. LncRNA UCA1 pārregulē SNCA un veicina PD attīstību [130]. Ir konstatēts, ka lncRNA LINC-PINT ir palielināta ekspresija PD pacientu melnajā substantiā. Šīs lncRNS RNAi izraisītā samazināšanās liecina par palielinātu kultivēto N2A un SHSY5Y šūnu nāvi oksidatīvā stresa apstākļos, tādējādi liekot domāt par LINC-PINT neiro-aizsardzības funkciju PD patofizioloģijā [131]. AK021630 iznīcināšanas rezultātā samazinājās mitohondriju masa, mitohondriju transmembrānas potenciāls (ψm), šūnu dzīvotspēja un tirozīna hidroksilāzes (TyrH) sekrēcija cilvēka neiroblastomas SH-SY5Y šūnu līnijā, kas liecina par AK021630 aizsargājošo lomu PD[109, 13lnc], NR_030777 ir pierādījis aizsargājošu lomu parakvāta izraisītā neirotoksicitātē, regulējot Zfp326 un Cpne5 [133]. Parakvāta un MPTP inducētā peles modeļa Nrf2-substantia nigra lncRNS ir iesaistītas oksidatīvajā stresā [134]. Anti-NGF AD11 transgēnām pelēm lncRNS Sox2OT ir iesaistīta līdztranskribētā Sox2 gēna ekspresijas regulēšanā līdz neiroģenēzei [135]. Ir ziņots par lncRNS UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL PD pacientiem Ungārijas populācijā. Tie ir iesaistīti transkripcijas faktoru, piemēram, HNF4A, saistīšanās afinitātes traucēšanā, potenciāli izraisot mērķa gēnu, piemēram, BCYRN1, patoloģisku ekspresiju [136]. PD iesaistītie lncRNS regulējošie mehānismi ir uzskaitīti 3. tabulā un 4. attēlā.

3. attēls. LncRNS regulēšanas mehānismi HD

4. attēls. Tīkla skatījums uz lncRNS PD un to iesaiste dažādās bioloģiskās funkcijās, piemēram, autofagija, apoptoze, oksidatīvais stress, neiroiekaisumi un proteīnu ubikvitinācija.

2.4. LncRNS loma šizofrēnijā

3. tabula. LncRNS loma Parkinsona slimībā.

Šizofrēnija ir garīga slimība, ko raksturo neirokognitīvi traucējumi. Šizofrēnijas patofizioloģiju izraisa gan ģenētiski, gan vides faktori, tostarp lncRNS [137–139]. Vairākas lncRNS ir mainījušas ekspresiju gan perifērijā, gan centrālajā nervu sistēmā pacientiem ar šizofrēniju [138, 140–142]. Pētījumi ir parādījuši, ka lncRNS MIAT (atrodas hromosomā 22q12.1, netālu no šizofrēnijas kandidātreģiona, hromosoma 22q11.2) ir samazināta šizofrēnijas pacientu regulēšana [143]. G līdz T polimorfisms MIAT SNP rs18944720 ir saistīts arī ar uzņēmību pret paranoidālo šizofrēniju [144]. MIAT regulē alternatīvu splicēšanu šizofrēnijas gadījumā, saistoties ar splicēšanas faktoriem SF1, QKI, SRSF1 un CELF [143,145,146], un tiek izteikta neironu populācijās CNS, kur nobriedušie transkripti ir lokalizēti kodolā [147,148]. Pēc neironu aktivācijas lncRNS MIAT (saukta arī par Gomafu [143] vai RNCR2) šizofrēnijas gadījumā tiek samazināta [149] un darbojas kā konkurējoša endogēna RNS (ceRNS) miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p vai miR-150, tādējādi inducē šūnu proliferāciju, apoptozi, MIAT var arī saistīties ar splicing regulator quaking homolog (QKI) un SF1 un var mainīt gēnu ekspresiju neironā ( 6. att.). DISC1 (traucēts 1. šizofrēnijas gadījumā), ERBB4 (v-erb-a eritroblastiskās leikēmijas vīrusa onkogēna homologs 4) un to alternatīvi savienotie varianti ir pazemināti regulēti, jo šizofrēnijas pacientiem ir paaugstināts MIAT regulējums [150. smadzeņu hipokampa reģions. 152], jo tas darbojas kā sastatnes, lai ietekmētu šo ar šizofrēniju saistīto gēnu alternatīvu savienošanu, kā aprakstīts iepriekš [153, 154, 149]. Jauna lncRNS EU358092 hromosomā 1p21.3, kas izteikta CNS, ir saistīta ar šizofrēniju, izmantojot bioinformātikas analīzi un GWAS [155]. EU358092 arī uzrādīja izmainītu ekspresiju cilvēka SHSY5Y neironu šūnās, reaģējot uz psihoaktīvajām zālēm [155], tādējādi parādot potenciālu saistību ar šizofrēnijas patoloģiju.

5. attēls. HOTAIR un As-UchL1 regulējošā loma PD.

6. attēls. MIAT regulējošā loma šizofrēnijas gadījumā.

2.5. LncRNS loma ASD

Neviendabīgu neiroloģiskās attīstības traucējumu grupa, kam raksturīga traucēta savstarpēja sociālā mijiedarbība, komunikācija un atkārtota stereotipiska uzvedība, tiek definēta kā ASD [156]. Kopumā ASD ir identificētas 222 atšķirīgi izteiktas lncRNS. Ir pierādīts, ka vairākas atšķirīgi ekspresētas lncRNS ir augstākas kontroles indivīdiem, salīdzinot ar autisma paraugiem [157]. Daudzas no atšķirīgi izteiktām lncRNS ir saistītas ar neiroloģiskās attīstības un psihiskām slimībām. Piemēram, UBE3A (ubikvitīna proteīna ligāze E3A) ir iesaistīts Angelmana sindromā, kam ir kopīgas iezīmes ar ASD. 3,9 kb lncRNS MSNP1AS, ko kodē moesīna pseidogēna 1 (MSNP1) antisense virkne, ir identificēta ASD genoma mēroga asociācijas pētījumos (GWAS). Tas regulē moesīna proteīna līmeni un ir iesaistīts neironu arhitektūrā un imūnās reakcijās. Pēcnāves ASD temporālajā garozā MSNP1AS ir ievērojami paaugstināts regulējums [158, 159].

2.6. LncRNS loma ALS

Neirodeģeneratīvo slimību ALS raksturo progresējoša ekstremitāšu un muskuļu paralīze un spontāno motoro neironu deģenerācija, kas izraisa runas rīšanas un elpošanas grūtības. Pirmā identificētā ALS un frontālās temporālās demences izraisītāja mutācija bija atkārtota sešu nukleotīdu motīva (GGGGCC) amplifikācija proteīnu kodējošā gēnā C9ORF72 (9. hromosoma ORF 72) [160,161]. Divvirzienu transkripcija C9ORF72 lokusā, kas ražo gan sensoro, gan antisensu RNS, [162] ir lokalizēta kodolā [163], un abi ir paaugstināti ALS pacientiem, un antisense lncRNS var inhibēt C9ORF72 mRNS ekspresiju. Lai gan ir konstatēts, ka koriģētais ar slimību saistītais gēns fibroblastos nevar izārstēt slimību [163]. Divi kodolos lokalizēti RNS saistošie proteīni, proti, TDP43 (TAR DNS saistošais domēna proteīns 43) un FUS/TLS (kausēts sarkomā/tulkots liposarkomā) uzkrājas neparasti citozolā un izraisa wtSOD1 (savvaļas tipa Cu/Zn superoksīda) nepareizu salocīšanu. dismutāze) SALS (sporādisks ALS) un ne-SOD1 FALS (ģimenes ALS) gadījumā, tādējādi veicinot ALS patofizioloģiju [164]. Ir konstatēts, ka LncRNS piesaista FUS/TLS ciklīna D1 genoma lokusā, lai apspiestu ciklīna D1 transkripciju [165, 166]. (7. att.)

2.7. LncRNS loma psihiskos traucējumos

Bieži sastopams psihisks traucējums, smagi depresīvi traucējumi (MDD) ir saistīti ar ievērojami augstāku saslimstības, invaliditātes un mirstības līmeni [167]. Trīs lncRNS pozīcijās chr10: 874 695–874 794, chr10: 75 873 456– 75 873 642 un chr3: 47 048 304–47 048 512 [Major6 traucējumos un kooperatīvajos traucējumos ir identificēti]. Cui et al. ir pierādījuši, ka sešas lncRNS (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 un NONHSAT142707) MDD pacientiem ir samazinātas [193]. Šīs lncRNS arī uzrādīja pazeminātu ekspresiju ģeneralizēta trauksmes traucējuma (GAD) gadījumā [194]. Citā pētījumā Li et al. parādīja 9 lncRNS (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, NST000000591189, ENST000000591189, ENST000000591189, NHSON, NHSON17577 (P < 0,05) PBMC ir ievērojami pazemināti MDD pacienti [195]. Izmantojot mikromatricas genoma mēroga ekspresijas analīzi un lncRNS-mRNS koekspresijas tīkla analīzi, Liu et al. ir parādījuši, ka lncRNS, kas atrodas chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–43, 43, 47, 40, 6,8 47 048 512 var būt izšķiroša nozīme mRNS ekspresijas regulēšanā MDD [196].

2.8. LncRNS loma smadzeņu ievainojumos

Insults ir otrs izplatītākais nāves cēlonis pasaulē, un to izraisa hemorāģiski bojājumi vai smadzeņu išēmija smadzenēs [169,170]. Specifiski lncRNS laika un telpiskās ekspresijas modeļi ir atrasti smadzeņu išēmijas ievainojumos, kā arī smadzeņu bojājumos, ko izraisa hipoksiska išēmija [171–175]. Pēcišēmisko patofizioloģiju var modulēt lncRNS hromatīnu modificējošu proteīnu (CMP) aktivitātes. Pēc fokālās išēmijas tika konstatēts, ka žurkām lncRNS ir disregulētas ar vidējās smadzeņu artērijas oklūziju [171]. Šīs lncRNS bija homologas proteīnus kodējošiem gēniem [171]. Turklāt tika pierādīts, ka pēc smadzeņu išēmijas 177 no 2497 lncRNS, kas ekspresētas žurku smadzeņu garozā, uzrādīja spēcīgu saistīšanos ar pāra amfipātiskās spirāles proteīna Sin3A (Sin3A) vai RE-1 klusējošā transkripcijas faktora korepresoriem (pareizi) [172]. ]. Nesen tika atklāts, ka išēmiskas reperfūzijas traumas in vitro modelī miR- 377 kopā ar lncRNS var modulēt Ncam1 un Negr1 mRNS, lai saglabātu neironu struktūru un funkcijas neironu attīstības laikā [173]. Žurku hipoksiski išēmiskajās smadzenēs tika atklāts, ka kopumā 322 lncRNS, kas ietver lncRNS BC088414 (kas saistītas ar apoptozē iesaistītajiem gēniem), ir atšķirīgi ekspresētas [175]. Izņemot šos, pēc išēmiska insulta ir konstatēts, ka endotēlija selektīvie lncRNS darbojas kā jaunu galveno regulatoru klase cerebrovaskulāro endotēlija patoloģiju gadījumā [174].

7. attēls. LncRNS regulējošā loma ALS gadījumā

4. tabula. LncRNS loma šizofrēnijā, autisma spektra traucējumos, psihiskos traucējumos un citos neiroimunoloģiskos traucējumos.

2.9. LncRNS loma neiroimunoloģiskos traucējumos

LncRNS ir saistītas arī ar neiroimunoloģiskiem traucējumiem [176, 177]. Ir atrasts lncRNS, kas iegūts no peles T agrīnā (TEA) promotora, regulējot pakārtotā promotora lietošanu [178]. Diferenciācijas procesā ir dinamiski jāizpaužas lielam skaitam lncRNS, kas ir ligzdotas IL2RA gēna intronos, lncRNS M21981 T-šūnu aktivācijas laikā tiek ievērojami pārregulēta, kas daļēji liecina par tās regulējošo lomu neiroimunoloģisko traucējumu patoģenēzē. . LncRNS ir parādījušas nozīmīgas regulējošas attiecības multiplās sklerozes, sarežģītas autoimūnas slimības gadījumā. Pacientu ar multiplo sklerozi perifēro asiņu mononukleārajās šūnās kopumā ir identificētas 2353 paaugstināti regulētas lncRNS un 389 pazeminātas lncRNS [179]. Ir konstatēts, ka trīs lncRNS, proti, 7SK mazā kodola (RN7SK RNS), taurīna regulētā 1 (TUG1) un NEAT1, ir pastiprināti regulētas recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes pacientiem, salīdzinot ar veselām kontrolēm [180]. LncRNS linc-MAF-4, kas regulē Th1/Th2 diferenciāciju, ir konstatēts multiplās sklerozes patoģenēzē, izmantojot MAF mērķēšanas procesu [181]. 4. tabulā ir apkopota lncRNS loma četrās neiroloģiskās slimībās, proti, šizofrēnijā, ASD, psihiskos traucējumos un neiroimunoloģiskos traucējumos.

8. attēls. Dažādu lncRNS regulējošā loma pret neiroloģiskiem un psihiskiem traucējumiem.

3. Iespējamie klīniskie un terapeitiskie aspekti

Pēdējās dienās LncRNS parādās kā jauni mērķi dažādu cilvēku slimību diagnosticēšanai un ārstēšanai [197–200], īpaši pret virkni neiroloģisku traucējumu (8. att.). LncRNS transkriptu līmeņus un to pēctranskripcijas modifikācijas var noteikt, izmantojot PCR, RNS sekvencēšanu, mikroarray un vienas šūnas analīzes metodes, piemēram, scRNS sekvencēšanu. LncRNS intracelulāro apriti var izmērīt pēc mikro vezikulu satura asinīs un cerebrospinālajā šķidrumā [201]. Oligonukleotīdu molekulārās bākas un kvantu punktu nanodaļiņas, kas kalpo kā jaunas molekulārās attēlveidošanas zondes, tiek izmantotas lncRNS vizualizēšanai ar potenciālu turpmākai izmantošanai reāllaikā in vivo attēlveidošanā. To var izmantot klīniskajā pieejā, izmantojot lncRNS kā molekulāros marķierus. Piemēram, Kam et al. ziņoja par FIT-PTA molekulārajām bākugunīm lncRNS CCAT1 noteikšanai gan dzīvās šūnās, gan cilvēka adenokarcinomas resnās zarnas audu paraugos [202]. Kā terapeitiska stratēģija rekombinantā cinka pirksta nukleāze (ZFN) ar RNS destabilizējošu elementu ieviešanu ir parādījusi daudzsološus rezultātus lncRNS NEAT2 apklusināšanā [203]. Sākotnējās in vitro stratēģijas, piemēram, uz ZFN balstītas terapijas izmantošana neiroloģiskiem traucējumiem, kas ietver uz T šūnām orientētu glioblastomas stratēģiju (NCT01082926), parāda ceļu uz turpmāku daudzsološu terapeitisko potenciālu. Epiģenētisko enzīmu noteikšana, jo šiem enzīmiem ir regulējoša loma slimības kontekstā, ir parādījusi skaidrus pierādījumus par izmainītu lncRNS ekspresiju [204]. Kopumā bija pierādījumi par lncRNS izmantošanu kā potenciāliem terapeitiskiem mērķiem, kas turpmāk tiks pētīti.

Cistanche papildinājums netālu no manis — Atmiņas uzlabošana

4. Secinājums

Metabolisma traucējumi ir dažādi sarežģīti, un tos nosaka sarežģīti tīkli un savstarpējās sarunas starp vairākām šūnu un audu līmeņa vienībām. LncRNS spēlē lomu šūnu metabolisma precizēšanā. Viņu atklājums ir devis jaunu paradigmas maiņu, lai izprastu šūnu procesu precizēšanu. Vienkārša pieejamība un metožu parādīšanās, lai identificētu lncRNS ar ļoti zemu kopiju skaitu, ir devusi jaunas iespējas tos noteikt kā marķierus. LncRNS ir arī daudzšķautņainas intracelulāras regulējošas funkcijas un spējas mainīt starpšūnu komunikāciju un mijiedarbību [182]. Šo RNS molekulu pussabrukšanas periods ir salīdzinoši īsāks nekā proteīnus kodējošiem transkriptiem. Bet to saistība ar RNS saistošajiem proteīniem un locīšana sekundārajā struktūrā nodrošina tiem lielāku stabilitāti un izturību pret RNāžu izraisītu degradāciju. Pateicoties savai sekundārajai struktūrai un poli-A asti, lncRNS spēj izdzīvot ķermeņa šķidrumos [183]. Ir pierādīts, ka lncRNS var noteikt plašā ārpusšūnu ķermeņa šķidrumu klāstā, piemēram, asinīs, plazmā, serumā, urīnā, siekalās, kuņģa sulā un uzrāda dinamiskas izmaiņas slimību gadījumā [11, 184–186]. LncRNS var arī iekļūt asinsritē, iekapsulētas eksosomās [187] un ārpusšūnu pūslīšos vai var tikt atbrīvotas no apoptotiskajiem ķermeņiem [188]. Tāpēc ar šīm īpašībām lncRNS ir īpaši interesanti transkripti, lai tie kalpotu kā jauna neinvazīvu prognostisku un diagnostisko marķieru/biomarķieru klase [184,189,190], un tie ir labi pierādīti dažādu neiroloģisku traucējumu gadījumā [191,192]. Šeit mēs esam mēģinājuši izpētīt dažādus lncRNS aspektus un to lomu dažādu neiroloģisko slimību, tostarp neirodeģeneratīvo traucējumu, regulējumā. Šajā pārskatā mēs mēģinājām izpētīt dažādu lncRNS potenciālu izmantot kā terapeitiskus mērķus un diagnostikas marķierus plašā dažādu neiroloģisko un neirodeģeneratīvo slimību diapazonā.

atsauces

[1] Pertea M. Cilvēka transkripts: nepabeigts stāsts. Genes 2012;3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. LncRNS vēsture, atklāšana un klasifikācija. AdvExp Med Biol 2017; 1008:1–46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Ilgas nekodējošās RNS loma galvenajās cilvēka slimībās. BioorgChem 2019;92:103214.

[4] Barrs AJ. Slimības bioķīmiskais pamats. Esejas Biochem 2018;62(5):619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR u.c. Daudzas cilvēka lielas starpgēnas nekodējošas RNS asociējas ar hromatīnu modificējošiem kompleksiem un ietekmē gēnu ekspresiju. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. Par garu nekodējošu RNS klasifikāciju. RNA Biol 2013;10(6):925–33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A u.c. Transkripcijas ainava cilvēka šūnās. Daba 2012;489(7414):101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. The Landscape of long noncoding RNA classification. Trends Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Gēnu regulēšana ar ilgstošas ​​nekodējošas RNS transkripcijas aktu. BMC Biol 2013;11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Ilgu nekodējošu RNS loma gēnu ekspresijas regulēšanā. In: Vlachakis D, redaktors. Gēnu ekspresijas profilēšana vēža gadījumā. Londona, Lielbritānija: Intech Open; 2019. lpp. 1.–17. [11] Quiat D, Olson EN. MikroRNS sirds un asinsvadu slimībās: no patoģenēzes līdz profilaksei un ārstēšanai. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Ilgas nekodējošas RNS funkcijas daudzdimensionālie mehānismi. Genome Biol 2017;18(1):206.

[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. Nekodējošas RNS kā transkripcijas regulatori eikariotos. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Kā lncRNS regulē transkripciju? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Posttranskripcijas gēnu regulēšana ar ilgu nekodējošu RNS. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE u.c. Cilvēka transkribēto secību globālā identificēšana ar genoma flīžu masīviem. Zinātne 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Hromatīna cilpas un cēloņsakarības cilpas: RNS ietekme uz telpisko kodola arhitektūru. Chromosoma 2017;126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J u.c. LncRNS strukturālās īpašības epiģenētiskajā regulējumā. Int J Mol Sci 2017; 18(12): 2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Funkcionālā mijiedarbība starp mikroRNS un ilgi nekodētajām RNS. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Garas nekodējošas RNS citoplazmā. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.

[21] Pieejams vietnē https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia.

[22] Pieejams no: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Vairāk procenti 20 nekā procenti 2010 procenti 20 miljoni procenti 20 cilvēku, ir procenti 20 Parkinsona slimība 20 procenti 20 vīrieši . 2021. gads

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Hantingtona slimības sastopamība un izplatība: sistemātisks pārskats un metaanalīze. MovDisord 2012;27(9):1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Amiotrofiskās laterālās sklerozes aprakstošā epidemioloģija: ģeogrāfisko atšķirību izcelsme. Neiroepidemioloģija 2019;52(1–2):93–103.

[25] Pieejams: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemioloģija, skaitļi procenti 20, ka procenti 20 ir procenti 20 būtiski. par 20 procentiem augstāks. 2021. gads

[26] Pieejams no: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] Hārdijs J, Selkoe dīdžejs. Alcheimera slimības amiloīda hipotēze: progress un problēmas ceļā uz terapiju. Zinātne 2002;297:353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE u.c. Nekodējošās RNS ekspresija ir paaugstināta Alcheimera slimības gadījumā un veicina ātru beta-sekretāzes regulēšanu. Nat Med 2008;14:723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. BACE1-AS nekodējošā stenogramma nojaukšana modulē ar beta-amiloīdu saistīto hipokampu neiroģenēzi. Int J Alzheimer's Dis 2011:929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA u.c. Pierādījumi par dabisko antisense transkripta izraisītu mikroRNS funkcijas inhibīciju. Genome Biol 2010;11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP u.c. Dabisko antisensu transkriptu inhibīcija in vivo izraisa gēnu specifisku transkripcijas regulēšanu. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC u.c. LncRNS BDNF-AS ir epiģenētisks regulators cilvēka amigdalā agrīnu alkohola lietošanas traucējumu gadījumā. Transl Psychiatry 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. LncRNS BDNF-AS klusēšana samazina A 25-35- izraisīto neirotoksicitāti PC12 šūnās, nomācot šūnu apoptozi un oksidatīvo stresu. Neurol Res 2018;40(9):795–804.

[34] Vangs MM, Rīds RR. Ožas neironu transkripcijas faktora Olf-1 molekulārā klonēšana ar ģenētisko selekciju raugā. Nature 1993;364(6433):121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ u.c. Sindromisks neiroloģiskās attīstības traucējums, ko izraisa De Novo varianti EBF3. Am J Hum Genet 2017; 100(1): 128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD u.c. EBF3-mediēta transkripcijas programma, kas izraisa šūnu cikla apstāšanos un apoptozi. Cancer Res 2006;66(19):9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y u.c. Ilgi nekodējoša RNS EBF3-AS veicina neironu apoptozi Alcheimera slimības gadījumā. DNS Cell Biol 2018;37(3):220–6.

[38] Richter JD, Klann E. Sinaptiskās plastiskuma un atmiņas saglabāšana: translācijas regulēšanas mehānismi. Gene Dev 2009;23(1):1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Olbaltumvielu sintēzes rādītāji un ribosomu aizņemtība atklāj translācijas pagarinājuma ātruma noteicošos faktorus. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. mRNS lokalizācija: gēnu ekspresija telpiskajā dimensijā. Cell 2009;136(4):719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Nukleolāro rRNS gēnu epiģenētiskā klusēšana Alcheimera slimībā. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H u.c. No aktivitātes atkarīga LoNA regulē translāciju, koordinējot rRNS transkripciju un metilēšanu. Nat Commun 2018;9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Gara nekodējoša RNS Malat1 veicina neirīta izaugšanu, aktivizējot ERK/MAPK signalizācijas ceļu N2a šūnās. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Mainīti mikroRNS profili cerebrospinālā šķidruma eksosomā Parkinsona slimības un Alcheimera slimības gadījumā. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E u.c. Transkripta sekvencēšana peles smadzeņu attīstības laikā identificē garas nekodējošas RNS, kas funkcionāli iesaistītas neirogēnās saistībās. EMBO J 2013;32(24):3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Alcheimera slimība un hipokampu pieaugušo neiroģenēze; Kopīgo mehānismu izpēte. Front Neurosci 2016;10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Pieaugušo neiroģenēze: no prekursoriem līdz tīklam un fizioloģijai. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD u.c. Apvienotā pieaugušo neiroģenēze un BDNF atdarina vingrinājumu ietekmi uz izziņu Alcheimera peles modelī. Zinātne 2018;361(6406):1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J u.c. Poli(A) saistošais proteīns ir saistīts ar neironu BC1 un BC200 ribonukleoproteīna daļiņām. J MolBiol 2002;321(3):433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 RNS novecošanās un Alcheimera slimības gadījumā. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Paplašinošais RNS polimerāzes III transkripts. Trends Genet 2007;23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X u.c. BC1 ekspresija pasliktina telpisko mācīšanos un atmiņu Alcheimera slimībā, izmantojot APP tulkošanu. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R u.c. 17A, jauna nekodējoša RNS, regulē GABA B alternatīvu savienošanu un signalizāciju, reaģējot uz iekaisuma stimuliem un Alcheimera slimību. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC u.c. RNS saistošā proteomika atklāj MATR3, kas mijiedarbojas ar lncRNS SNHG1, lai uzlabotu neiroblastomas progresēšanu. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B u.c. Garā nekodētā RNS SNHG1 regulē kolorektālā vēža šūnu augšanu, mijiedarbojoties ar EZH2 un miR-154-5p. Mol Cancer 2018;17(1):141.

[56] Van H, Lu B, Chen J. LncRNS SNHG1 notriekšana mazināja A 25-35-inducētu neironu bojājumu, regulējot KREMEN1, darbojoties kā miR-137 ceRNS neironu šūnās. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Dabisks antisensu transkripts pret Rad18, kas īpaši izteikts neironos un pārregulēts beta-amiloīda izraisītas apoptozes laikā. Eur J Neurosci 2007;26:2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. Nekodējošās RNS galvenā loma smadzenēs. Int Rev Neurobiol 2014; 116:153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Jaunu GDNF izoformu un cis-antisense GDNFOS gēna identificēšana un to regulēšana cilvēka Alcheimera slimības vidējā temporālajā garā. J Biol Chem 2011;286:45093–102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Garu nekodējošu RNS loma neirodeģeneratīvās slimībās. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Antisense RNS kontrolē LRP1 sensora transkripta ekspresiju, mijiedarbojoties ar hromatīnu saistītu proteīnu HMGB2. Cell Rep 2015;11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T u.c. Ilgi nekodējoša RNS Sox2ot un transkripcijas faktors YY1 līdzregulē kortikālo neironu priekšteču diferenciāciju, nomācot Sox2. Cell Death Dis 2018;9(8):799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G u.c. Gēnu ekspresijas biomarķieri Alcheimera slimības peles modeļa smadzenēs: mikromasīvu datu ieguve, izmantojot loģisko klasifikāciju un funkciju izvēli. J Alzheimer's Dis 2011;24(4):721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C u.c. NDM29, no RNS polimerāzes III atkarīga nekodējoša RNS, veicina APP amiloidogēno apstrādi un amiloīda b sekrēciju. Biochim Biophys Acta 2012;1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z u.c. Ilgi nekodējoša RNS H19 veicina neiroiekaisumu išēmiskā insulta gadījumā, virzot histona dezacetilāzes 1-atkarīgo M1 mikroglia polarizāciju. Insults 2017;48:2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Ilgas nekodējošas RNS centrālās nervu sistēmas attīstībā un slimībās. Trends Genet 2013;29:461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S u.c. Gara nekodējoša antisense RNS kontrolē UchL1 translāciju, izmantojot iegulto SINEB2 atkārtojumu. Daba 2012;491:454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Pieaugušo grauzēju neirogēnie reģioni: ventrikulārā subependima satur nervu cilmes šūnas, bet dentate gyrus satur ierobežotus priekštečus. J Neurosci 2002;22(5):1784–93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. Garā nekodētā RNS RMST mijiedarbojas ar SOX2, lai regulētu neiroģenēzi. Mol Cell 2013;51:349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH u.c. NEAT1 arhitektūras lncRNS funkcionālie domēni inducē paraspeckle montāžu, izmantojot fāžu atdalīšanu. Mol Cell 2018;70(6):1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B u.c. NEAT1 sastatnes ar RNS saistošiem proteīniem un mikroprocesoru, lai globāli uzlabotu pri-miRNS apstrādi. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y u.c. Ilgi nekodējoša RNS Neat1 modulē mioģenēzi, pieņemot darbā Ezh2. Cell Death Dis 2019;10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Rho GTPāzes loma neironu attīstībā. Genes Dev 2005;19(1):1–49.

[74] Bernards D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z u.c. Gara kodolā saglabāta nekodējoša RNS regulē sinaptoģenēzi, modulējot gēnu ekspresiju. EMBO J 2010;29:3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M u.c. Gara nekodējoša RNS MALAT1 inhibē neironu apoptozi un neiroiekaisumus, vienlaikus stimulē neirīta izaugšanu un tās korelāciju ar MiR-125b mediē PTGS2, CDK5 un FOXQ1 Alcheimera slimībā. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT u.c. Kodolā saglabātā nekodējošā RNS MALAT1 regulē alternatīvu splicēšanu, modulējot SR splicēšanas faktora fosforilāciju. Mol Cell 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q u.c. Cilvēka SNP genoma mēroga analīze garām starpgēnām nekodējošām RNS. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Ar Alcheimera slimību saistīto garo nekodējošo RNS identificēšana. Neurobiol Aging 2015;36(11):2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W u.c. Sistemātiska garu nekodējošu RNS analīze novecošanās paātrinātās peles smadzenēs, izmantojot RNS sekvencēšanu. MolTher Nucl Acids 2016;5:e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Neirobioloģijas centrālās dogmas beigas: cilmes šūnas un neiroģenēze pieaugušo CNS. NeurolSci 2006;27(4):266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Asinsvadu endotēlija augšanas faktors (VEGF) stimulē neiroģenēzi in vitro un in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G u.c. Pēcnāves Alcheimera slimības smadzeņu paraugos tiek regulēts no introniskā RNS atkarīga SORL1 ekspresijas regulēšana, kas ietekmē Abeta veidošanos. Dis Model Mech 2013;6(2):424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G u.c. Genoma mēroga pieeju integrācija identificē pieaugušo nervu cilmes šūnu un to pēcnācēju lncRNS in vivo. Cell Stem Cell 2013;12(5):616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Jauni gēnu ekspresijas cauruļvadi izplūst lncRNS. Genome Biol 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Abeta apstrāde. Cell Rep 2014;7(5):1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Kailas neirālās BC1 RNS vai BC200 RNS inhibējošo iedarbību uz eikariotu in vitro translācijas sistēmām novērš poli(A) saistīšanās proteīns (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88-103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Ilgas nekodējošas RNS BC200 bioloģiskās ietekmes identificēšana Alcheimera slimībā. Neuroreport 2018;29(13):1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Nekodējošo RNS jaunās lomas smadzeņu evolūcijā, attīstībā, plastiskumā un slimībās. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Alcheimera A 42 un A 40 peptīdi veido savstarpēji savienotas amiloīda fibrillas. J Neurochem 2013;126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C u.c. NDM29, no RNS polimerāzes III atkarīga nekodējoša RNS, veicina APP amiloidogēno apstrādi un amiloīda beta sekrēciju. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H u.c. Jaunā garās nekodējošās RNS SOX2OT loma SOX2 regulēšanā krūts vēža gadījumā. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X u.c. PABPC1-inducētā BDNF-AS stabilizācija kavē glioblastomas šūnu ļaundabīgo progresēšanu ar STAU1-mediētu sabrukšanu. Cell Death Dis 2020;11(2):1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Ieskats lncRNS Alcheimera slimības mehānismos. RNA Biol 2020;18(1):47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Dabisks antisense transkripts Hantingtona slimības atkārtošanās lokusā regulē HTT ekspresiju. Hum. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtin regulē RE1-klusējošā transkripcijas faktora/neironus ierobežojošā klusinātāja faktora (REST/NRSF) kodolenerģijas apriti netieši, izmantojot kompleksu ar REST/NRSF mijiedarbojošo LIM domēna proteīnu (RILP) un dinaktinu p150 Glued. J Biol Chem 2008;283(50):34880–6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L u.c. Huntingtin mijiedarbojas ar REST / NRSF, lai modulētu NRSE kontrolēto neironu gēnu transkripciju. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H u.c. No aktivitātes atkarīgi cilvēka smadzeņu kodējošie/nekodējošie gēnu regulējošie tīkli. Genetics 2012;192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH u.c. Mainīta garās nekodējošās RNS NEAT1 ekspresija Hantingtona slimībā. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A u.c. Arhitektūras loma kodolenerģijas nekodējošai RNS: NEAT1 RNS ir būtiska paraspeckles struktūrai. Mol Cell 2009;33(6):717–26.