Neiroglija novecošanās, -sinukleinopātija un senolītisko līdzekļu terapeitiskais potenciāls Parkinsona slimības gadījumā 1. daļa

IEVADS

Parkinsona slimība (PD) ir visizplatītākā neirodeģeneratīvā slimība, kas galvenokārt ir saistīta ar kustību funkciju zudumu. Tā ir arī otrā visizplatītākā neirodeģeneratīvā slimība, izņemot Alcheimera slimību.

Pēdējos gados pētījumi ir parādījuši nesaraujamu saistību starp vingrinājumiem un atmiņu. Paātrinoties cilvēku ikdienas dzīves ritmam un atrodoties intensīvas darba un mācību vidēs, daudzi cilvēki pamazām ignorē sporta nozīmi. Turklāt sporta trūkums ietekmē ne tikai fizisko veselību, bet arī atmiņu.

Pirmkārt, aplūkosim attiecības starp vingrinājumiem un smadzeņu un atmiņas veselību. Parasti cilvēka smadzenes ražo neironus, kas ir šūnas, kas pārraida signālus visā ķermenī. Savienojumi starp neironiem veido mūsu atmiņas sistēmu. Tā kā atmiņas tiek glabātas savienojumos un sakaros starp daudziem neironiem, smadzenes ir sarežģītas, un jebkurš faktors, kas ietekmē neironus, tostarp dzīvesveids, uzturs, miegs un fiziskās aktivitātes, var ietekmēt mūsu smadzeņu darbību.

Otrkārt, no fizioloģiskā viedokļa vingrošana palīdz uzturēt cilvēka organisma veselību un veicina asinsriti. Slodzes laikā ar asinīm smadzenēs tiek transportēts liels daudzums skābekļa un barības vielu, kas ir ļoti labvēlīgi smadzeņu veselībai. Tajā pašā laikā vingrinājumi var atbrīvot organismā endorfīnus, kas ir neirotransmiters, kas var uzlabot garastāvokli un mazināt trauksmi, kas ir ļoti izdevīgi, lai uzlabotu cilvēku atmiņu, koncentrēšanos un radošumu.

Visbeidzot, liela mēroga pētījums atklāja, ka, ja jūs vingrojat vismaz 150 minūtes nedēļā, jūs varat efektīvi uzlabot atmiņu un mācīšanās efektivitāti. Turklāt dažādi sporta veidi, piemēram, peldēšana, skriešana, kāpšana kalnos, riteņbraukšana, dejošana u.c., var stimulēt cilvēka smadzenes un ir ļoti noderīgi atmiņas uzlabošanai.

Tāpēc mums ir stingri jātic brīnišķīgajām attiecībām starp vingrinājumiem un atmiņu, jāpievērš uzmanība vingrinājumu pozitīvajai ietekmei uz smadzenēm un aktīvi jāiesaista un jāpraktizē veselīgs dzīvesveids, lai panāktu ķermeņa un smadzeņu duālo veselību. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls, kam ir daudz unikālu efektu, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche deserticola iedarbīgumu nodrošina vairākas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību, izmantojot dažādus ceļus.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Lai gan PD galvenokārt tiek uzskatīts par kustību traucējumiem, tas var izpausties ar smagiem nemotoriskiem simptomiem, piemēram, urīnpūšļa kontroles traucējumiem, miega traucējumiem, emocionāliem traucējumiem un aizcietējumiem.

PD risks palielinās līdz ar vecumu, vīriešu dzimumu, pesticīdu iedarbību un melanomu (Chen et al., 2017; Delamarre and Meissner, 2017; Ye et al., 2020). Savukārt PD riskam ir apgriezta saistība ar nikotīna un kofeīna lietošanu uzņemšana un urātu līmenis (Chen et al., 2013; Bakshi et al., 2015; Delamarre and Meissner, 2017; Marras et al., 2019).

Vairākas gēnu mutācijas ir saistītas ar paaugstinātu risku. Ģimenes PD ir saistīta ar tādiem gēniem kā SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, FBX07, PLA2G6 un citiem (Blauwendraat et al., 2020). Sporādiskie PD gadījumi ir saistīti ar ģenētiskām mutācijām gēnos, piemēram, GBA, ACMSD, STK39, NMD3, STBD1, GPNMB, FGF20, MMP16, STX1B, ITGA8 un citos (Chai un Lim, 2013).

PD pamatā esošā patofizioloģija ir saistīta ar oksidatīvo stresu un iekaisumu (Hald un Lotharius, 2005; Chen et al., 2018). Nesenās un pārliecinošās diskusijas ir arī uzsvērušas lipidopātijas lomu PD patoloģijā (Fanning et al., 2020). Tomēr proteīnopātija ir slimības patoloģiska pazīme, tāpat kā daudzās neirodeģeneratīvās slimībās.

Neirodeģeneratīvās patofizioloģijas galvenā uzmanība vēsturiski ir bijusi vērsta uz nepareizi salocītu patoģenētisko proteīnu lomu. Piemēram, amiloid-beta peptīdi ir saistīti ar Alcheimera slimību, TAR DNS saistošais proteīns 43 ir saistīts ar amiotrofisku laterālo sklerozi un frontotemporallobāru deģenerāciju, huntingtīna proteīns ir saistīts ar Hantingtona slimību, un -sinukleīns ir saistīts ar PD201Arrasate, Hallibe2. et al., 2012; Blokhuis et al., 2013;

Turklāt daudzas neirodeģeneratīvas slimības ir saistītas ar tetau proteīna agregāciju, tostarp Alcheimera slimību, amiotrofisko laterālosklerozi, frontotemporālo daivas deģenerāciju un PD (Spillantiniand Goedert, 2013; Eftekharzadeh et al., 2018).

Novecošana ir lielākais riska faktors PD attīstībai (Reeveet al., 2014). Deviņas klasiskās šūnu novecošanas pazīmes ir genoma nestabilitāte, telomēru nodilums, epiģenētiskas izmaiņas, proteostāzes zudums, deregulēta barības vielu jutība, mitohondriju disfunkcija, šūnu novecošanās, cilmes šūnu izsīkums un, visbeidzot, izmainīta starpšūnu komunikācija, kas ir saistīta ar hronisku iekaisumu (Lótínpez al-O ., 2013).

The Geroscience hipotēze identificē šādus septiņus "novecošanās pīlārus": makromolekulārie bojājumi, epigenētika, iekaisums, adaptācija stresam, proteostāze, cilmes šūnas un reģenerācija un vielmaiņa (Kennedy et al., 2014).

Novecojošās šūnas ir cieši saistītas ar novecošanas procesu. Ar novecošanos saistītais sekrēcijas fenotips (SASP) novecojošo šūnu atbrīvo pro-iekaisuma citokīnus un kemokīnus, kā arī veicina iekaisumu (Coppé et al., 2008). Nesen izstrādātā vienotā fundamentālo novecošanas mehānismu teorija apraksta novecošanās šūnu aspektus kā tik cieši savstarpēji saistītus, ka viena aspekta, piemēram, šūnu novecošanās, terapeitiskā mērķēšana var mazināt daudzus vai visus citus (Tchkonia et al., 2021).

Turklāt vienotā fundamentālo novecošanas mehānisma teorija identificē vairākas citas papildu ar novecošanu saistītas pazīmes, piemēram, palielinātu fibrozi, palielinātu CD38, samazinātu NAD+ un nepareizi salocītu un agregētu proteīnu uzkrāšanos (Tchkonia et al., 2021). Darbojas saskaņā ar vienoto fundamentālo teoriju. Novecošanas mehānismi, starp novecojošām šūnām un proteīnopātiju vajadzētu pastāvēt tiešai saistībai.

Tā kā lielākā daļa pētījumu, kas veikti, kad šūnas ir novecojušas, ir vērstas uz perifērajiem audiem, īpaši interesanti ir izpētīt saistību starp novecojošām šūnām un proteinopātiju centrālajā nervu sistēmā (CNS) (Baker and Petersen, 2018). Šeit mēs pētām attiecības starp sinukleinopātiju, novecojošiem astrocītiem un novecojošu mikrogliju inPD. Turklāt tiks apspriests analītikas potenciāls PD terapijai.

-SINUKLEINOPĀTIJA PARKINSONA SLIMĪBAS gadījumā

Olbaltumviela-sinukleīns ir mazs (14 kDa), šķīstošs, pēc būtības nestrukturēts un kodē SNCA gēns (Uversky, 2003). Monomēra sinukleīna būtībā nesakārtotais raksturs ir stabils un konservēts visos zīdītāju šūnu tipos (Theillet et al., 2016). -sinukleīns atrodas visuresoši CNSpresinaptiskajos terminālos (Jakes et al., 1994).

Lai gan -sinukleīna normālā funkcija nav labi saprotama, ir zināms, ka tas ir iesaistīts dažās regulējošās lomās, piemēram, neirotransmiteru izdalīšanā un sinaptiskajā plastiskumā, dopamīna metabolismā, membrānas pārveidošanā un DNS labošanā (Bendor et al., 2013; McCannet al., 2014; Schaser et al., 2019). Visizplatītākā cilvēkiem sastopamā sinukleinoforma ir 140 aminoskābes gara (Jakes et al., 1994; Goedert et al., 2017).

Normālos fizioloģiskos apstākļos -sinukleīna struktūra pretojas agregācijai. N-gala apgabals ir izamfipātisks, tam ir bāzisks pH, tas saistās ar membrānām un mainās no nesakārtotas struktūras uz spirālveida struktūru, kad tas ir saistīts ar lipīdiem (Bartels et al., 2010, 2011; Theillet et al., 2016). N-gala reģions aptver pirmos 60 sinukleīna atlikumus un ir trīs ģimenes PD mutāciju atrašanās vieta: A30P, E46K un A53T (Ono, 2017).

N-gala reģionālā daļa ietver arī septiņu nepilnīgu "KTEKEGV" atkārtojumu posma sākumu (Dettmer et al., 2015). N-gala acetilēšana destabilizē -sinukleīnu, paaugstina -sinukleīna līmeni un pastiprina -sinukleīna toksicitāti (Vinueza-Gavilanes et al., 2020). Centrālais kodols aptver no 61. līdz 95. atlikumiem un sastāv no hidrofobām aminoskābēm.

Centrālais reģions tiek saukts arī par ne-amiloīda komponentu (NAC), un tā ir vieta, kas ir būtiska nepareizai salocīšanai un agregācijai (Ono, 2017). Savvaļas tipa sinukleīnā NAC ir aizsargāts no citoplazmas iedarbības, pateicoties liela attāluma mijiedarbībai starp N-galu un C-galu, kas darbojas, lai novērstu agregāciju (Bertoncini et al., 2005; Theillet et al., 2016).

Turklāt ir zināms, ka šaperoni saistās ar N-galu ap tyru39, kas vēl vairāk palīdz novērst agregāciju (Burmannet al., 2020). Ir pierādīts, ka mutācijas N-galā izjauc mijiedarbību starp N-galu un C-terminālu, lai veicinātu patoloģisku funkcijas palielināšanas sinukleīna agregāciju (Bertoncini et al., 2005).

Atlikušie nepilnīgie "KTEKEGV" atkārtotie motīvi ir atrodami NAD reģionā. C-gals ir pēc būtības nesakārtots un ļoti skābs (Suzuki et al., 2018). 1. attēlā attēlotā -synucleinis struktūra.

SNCA gēnam cilvēkiem ir hromosomu atrašanās vieta 4q22.1, garums ir 114 226 bāzes pāri, un tas satur sešeksonus (Touchman et al., 2001). SNCA transkripciju regulē beta-2-adrenoreceptors (B2AR), ko var antagonizēt, lai palielinātu PD risku, vai aktivizēt, lai samazinātu PD risku (Mittal et al., 2017).

Dažādu SNCA transkriptu daudzumu šūnu izplatības modeļi starp cilvēkiem un pelēm ir parādīti 2. attēlā. Pirmā ģenētiskā mutācija, kas identificēta, kas saistīta ar PD, ir G-to-A pāreja 209. nukleotīdā, kā rezultātā rodas SNCAgēna A53T mutācija, kas atrodas starp KTEKEGV 4. un 5. atkārtojums (Goedert, 1997; Polymeropoulos et al., 1997; Stefanis, 2012).

Ģimenes un ļoti penetrējošā A53T mutācija tiek mantota anautosomāli dominējošā veidā un ir saistīta ar noguruma sākumu PD (Puschmann et al., 2009).

Ir pierādīts, ka žurku dopamīnerģiskajās PC12 šūnās A53T mutācija izraisa ar sinukleīnu saistītu šūnu nāvi samazinātas proteasomu aktivitātes, palielinātas reaktīvo skābekļa sugu (ROS), palielinātas mitohondriju caurlaidības un disfunkcijas, citohroma C izdalīšanās, palielinātas kaspāzes3, kaspāzes aktivitātes dēļ{4. }}, un kaspāzes-12, un, visbeidzot, endoplazmatiskā tīkla (ER) stress, ko izraisa -sinukleīna uzkrāšanās ER (Tanakaet al., 2001; Smith et al., 2005; Colla, 2019). Sekvences mutācijas Ir zināms, ka SNCA gēns, piemēram, A53T, palielina -sinukleīna agregācijas ātrumu un apjomu Pēc intrašūnu -sinukleīna agregācijas dopamīns uzkrājas citoplazmā, sm un palielinās dopamīnerģiskā toksicitāte (Tabrizi et al., 2000).

Savvaļas tipa SNCAares dublēšanās vai trīskāršošanās ir saistīta arī ar PD patoloģiju, PD ar demenci, demenci ar Lūija ķermeņiem un vairāku sistēmu atrofiju (Book et al., 2018).

SNCA trīskāršošana ir saistīta ar agrīnu autosomāli dominējošu ģimenes PD un ar PD saistītu demenci, kā to pierāda Spellman-Muenterkindred, zviedru-amerikāņu ģimene, ģimene no Itālijas un vairākas citas (Singleton et al., 2003; Farrer et al., 2004). Olgiatiet al., 2015; Zafar et al., 2018). Cilvēka SNCA trīskāršās mutācijas nesējiem asinīs un smadzeņu audos bija divreiz augstāks -sinukleīna RNS kontroles līmenis (Miller et al., 2004).

Šķīstošā-sinukleīna proteīna līmenis tika dubultots arī trīskāršu SNCA nesēju asinīs, savukārt SNCA genoma trīskāršošanās izraisīja lielāku nešķīstošā-sinukleīna agregātu līmeni smadzenēs (Miller et al., 2004).

DA neironiem, kas diferencēti no cilvēka inducētajām pluripotentajām cilmes šūnām (hiPSC) no aPARK4 pacienta, kuram bija arī SNCA trīskāršošana, bija paaugstināts -sinukleīna līmenis, salīdzinot ar kontroles hiPSC iegūtajiem DAneironiem (Fukusumi et al., 2021).

SNCA genoma dublēšanās arī palielina -sinukleīna līmeni un ir cēlonis ģimenes PD (Chartier-Harlin et al., 2004; Ibáñez et al., 2004). Pastāv labi izveidota tieša saikne starp SNCA kopiju skaitu, -sinukleīna pārpilnību un PD fenotipa smagumu (Singletonand Gwinn-Hardy, 2004). Atšķirībā no trīskāršošanas, SNCA dublēšanās gadījumi atgādina idiopātisku PD ar novēlotu sākumu un lēnu progresēšanu, un tie ir pasargāti no demences (Chartier-Harlinet al., 2004; Ibáñez et al., 2004).

Tomēr nesen ir aprakstīts atsevišķs gadījums, kad vīrietis ar SNCA dublēšanos attīstīja agrīnu PD ar agresīvu progresēšanu un strauju kognitīvo samazināšanos (Kielb et al., 2021). un ir noteicošā -sinukleinopātijas histopatoloģiskā pazīme.

Trīs galvenās sinukleinopātijas slimības ietver PD, Lūija ķermeņa demenci (LBD) un multiplā sistemātrofiju (MSA) (McCann et al., 2014). Visizplatītākā sinukleinopātijas slimība ir PD (Grazia un Goedert, 2000).

Lewyneurites pārsvarā ir ar gaitu, tievu un iegarenu izskatu (Braak et al., 1999). Tie atrodas citoplazmā, un to skaits ir lielāks nekā Lūija ķermeņi, īpaši striatuma un amigdalā (Volpicelli-Daley et al., 2014). Tie ir arī ļoti izplatīti mugurējā vagālā kodolā, CA2/3 hipokampusa reģionā un Meynerta kodolā (Kon et al., 2020).

Ir pierādīts, ka Lewy neirīti pasliktina autofagosomu un endosomu, kas satur Rab7 un TrkBreceptorus, aksonālo transportu (Volpicelli-Daley et al., 2014). Lewy ķermeņi ir labi definēti, sfēriski proteīnu konglomerāti, kas sastāv no nepareizi salocīta -sinukleīna un citiem komponentiem. Tie ir sastopami PD pacientiem, izņemot dažus unikālus ģimenes gadījumus (Johansen et al., 2018).

Lewy ķermeņi atrodas neironu citoplazmā un ir atrodami sadalīti pa smadzeņu stumbru, limbiskajām zonām un neokortikālajiem smadzeņu reģioniem (Rezaie et al., 1996; Spillantini and Goedert, 2000). Lewy ķermeņa uzkrāšanās korelē ar novecošanu un Pthethe d severityof demences smagumu (Saito et al., 2004). Tāpat -sinukleīns Lewybodies ir fosforilēts un nitrēts, norādot uz oksidatīvo stresu, kas ir raksturīgs to veidošanās procesam (Giasson et al., 2000; Fouldset al., 2011; McCormack et al., 2012; Wang et al., Kellieet al., 2012; 2014).

Lai gan plaši atzīts, ka tas veicina neirodeģenerāciju, pastāv diskusijas par to, vai Lewybodies pilda aizsargājošu lomu šūnā, vai Lūija ķermeņa veidošanās process veicina neirodeģenerāciju, vai arī pats Levija ķermenis veicina neirodeģenerāciju (Ono, 2017; Iqbal et al., 2020). Mahul-Mellier et al., 2020). Visas trīs šīs hipotēzes, iespējams, ir daļēji patiesas.

Turklāt Lewybody kompozīcija nesen ir saņēmusi jaunu uzmanību, kur tiek atkārtoti novērtēta gan -sinukleīna, gan -sinukleīna komponentu loma. Daži interesējošie sinoklīnkomponenti ir ubikvitīns, bojāti organoīdi, piemēram, sadrumstaloti mitohondriji, un lipīdi (Nakamura et al., 2011; Lashuel, 2020).

Ir svarīgi atzīmēt, ka ir pierādījumi, kas liecina, ka -sinukleīns nav visizplatītākā Lūija ķermeņu sastāvdaļa, pretēji filamentcentriskajai dogmai (Lashuel, 2020). Ir pierādīts, ka nepareizi salocīti proteīni neirodeģeneratīvās slimībās pastāv gan intracelulāri, gan ārpusšūnu līmenī (Peng et al. al., 2020). PD gadījumā -sinukleīna agregācijas tiek novērotas agrākās slimības progresēšanas laikā, un tās atrodas desmitā galvaskausa nerva ožas spuldzē un muguras motorajā kodolā (Peng et al., 2020; Wakabayashi, 2020).

Patoloģiskais -sinukleīns pēc tam izplatās rostrāli caur smadzeņu stumbru, vidussmadzenēm, priekšējām smadzenēm un galu galā garozā (Braak and Del Tredici, 2017). Ir pierādīts, ka sinuklīns iziet starp neironiem, no neironiem uz mikrogliju, no neironiem uz astrocītiem, starp astrocītiem un pāri hematoencefālisko barjerai (BBB) ​​(Fellner et al., 2013; Loriaet al., 2017; Rostami et al., 2017 Bogale et al., 2021).

Mikroglial - Sinukleinopātija Parkinsona slimībā

Mikroglijas ir CNS pastāvīgie imūno makrofāgi, kas uzrauga homeostatiskus draudus un vajadzības gadījumā iejaucas. Kopā ar citām glia populācijām mikroglijas ir ļoti dažādas, pamatojoties uz to neiroanatomisko atrašanās vietu un funkcionālo plastiskumu, kas liecina, ka tās ietekmē vietējās vides norādes (Olah et al., 2011; Bachiller et al., 2018; Liand Barres, 2018; Kam et al., 2020).

Piemēram, mikrogliaina veseliem peles bazālo gangliju reģioniem bija reģionam raksturīga morfoloģija, šūnu blīvums un skaits, lizosomu saturs un sadalījums, membrānas atpūtas potenciāls un transkripti (De Biase et al., 2017; Costa et al., 2021).

Turklāt mikrogliju pieredze mainīja intracelulāro-sinukleīna līmeni, pamatojoties uz to vidi, piemēram, reaģējot uz citokīniem vai cerebrospinālo šķidrumu (CSF) no PD pacientiem (Bick et al., 2008; Schiess et al., 2010).

Substantia nigra pars compacta (SNpc) mikroglija atšķiras no mikroglijām ventrālajā tegmentālajā zonā (VTA) (Shaerzadehet al., 2020). Iespējams, reģionālās mikroglia atšķirības varētu daļēji izskaidrot ar PD saistīto dopamīnerģisko neironu zudumu SNpc, nevis VTA. Šīs dopamīnerģiskā neironu zuduma reģionālās selektivitātes iemesli vēl nav pilnībā izprasti (Krashia et al., 2019; Shaerzadeh et al., 2020).

Tomēr šķiet, ka ir pamatota hipotēze, ka mikroglia aktivācijai ir sava loma. Piemēram, pelēm, kas CNS pārmērīgi ekspresē savvaļas cilvēka sinukleīnu, bija paaugstināts aktivēto mikrogliju un TNF-alfa līmenis striatumos jau 1 mēneša vecumā un pēc tam nigras substantia jau 5 mēnešu vecumā, bet ne citos smadzeņu apgabalos (Watsonet al. , 2012).

Reģionam specifiskā aktivētā mikroglia reakcija uz paaugstinātu -sinukleīna līmeni saglabājās tik ilgi, kamēr notika monitorings, vairāk nekā 14 mēnešus (Watson et al., 2012). Cilvēka PD pacientiem PET attēlveidošana un pēcnāves smadzeņu analīze parādīja reģionāli aktivizētas mikroglia šūnas smadzeņu vidusdaļā, frontālajā garozā un temporālajā garozā (Gerhard et al., 2006; Garcia-Esparcia et al., 2014).

Gan 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridīna (MPTP), gan -sinukleīna pārmērīgas PD ekspresijas modeļi pērtiķiem arī uzrādīja reģionam specifiskus un ilgtermiņa mikroglia aktivācija SNpc (Kanaan et al., 2008; Barkholt et al., 2012).

Tāpēc paaugstināts -sinukleīna līmenis izraisa mikrogliju ātru un pastāvīgu aktivizēšanos, kas izraisa palielinātu neiro-iekaisuma sekrēciju no mikroglia.

Starp PD in vitro un in vivo modeļiem -sinukleīns izraisa mikrogliju ātru aktivizēšanos, migrāciju uz -sinukleīna avotu un pēc tam palielina fagocītisko un proinflammatorisko aktivitāti (Zhang et al., 2005; Su et al., 2008; Wang et al. , 2015; Mavroeidi un Xilouri, 2021).

Ekstracelulārais sinuklīns tiek attīrīts, izmantojot aktivizētu mikroglia absorbciju un autofagiju, ko mediē TLR4-NF-kB signalizācija procesā, kas nesen atklāts un izdomāts kā "sinukleīnfagija" (Choi et al., 2020).

Tomēr ar vecumu tiek samazināta mikroglia fagocītiskā aktivitāte (Bliederhaeuser et al., 2016). Mikroglia aktivācijas līmenis ir augstāks -sinukleīna mutantu klātbūtnē, salīdzinot ar savvaļas tipa -sinukleīna proteīnu, iespējams, atspoguļojot ar tiem saistīto saistīto patoloģiju smagumu (Roodveldt et al., 2010; Hoenen et al., 2016).

Patiešām, ir pierādīts, ka ar PD saistītā -sinukleīna A53T mutācija palielina mikroglia CXCL12 veidošanos šūnu kultūrā un peles SNpc (Li et al., 2019). PD pacientu pēcnāves smadzeņu audi ir arī parādījuši tiešu korelāciju starp -sinukleīna un CXCL12 līmeņiem (Li et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gmail.com