4-Aminopiridīna neiroprotektīvās īpašības

Kontaktpersona: Odrija Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pasts:audrey.hu@wecistanche.com

Michael Dietrich, PhD, Hans-Peter Hartung, MD, PhD, FRCP un Philipp Albrecht, MD

Abstrakts

Kā sprieguma atkarīgo kālija (Kv) kanālu antagonists 4-aminopiridīns (4-AP) tiek izmantots kā simptomātiska terapija vairāku neiroloģisku traucējumu gadījumos. Redzes funkciju un motorisko prasmju uzlabošanās un noguruma mazināšana pacientiem ar MS ir saistīta ar 4-AP. Tā ilgstošās darbības zāļu forma (fampridīns) ir apstiprināta simptomātiskai staigāšanas traucējumu ārstēšanai MS. Labvēlīgā ietekme tika izskaidrota ar aksonu Kv kanālu blokādi, tādējādi uzlabojot vadītspēju gar demielinizētiem aksoniem. Tomēr arvien vairāk pierādījumu liecina, ka 4-AP var būt papildu īpašības, kas pārsniedz simptomātisku darbības veidu. Šajā pārskatā mēs apkopojam preklīniskos un klīniskos datus par iespējamām 4-AP neiroprotektīvajām iezīmēm.

4-Aminopiridīns neiroloģisku slimību gadījumā

Aminopiridīni ir piridīna monoamīna un diaminoatvasinājumu grupa, kas inhibē no sprieguma atkarīgos kālija (Kv) kanālus. Īpaši 2 plaša spektra kālija kanālu blokatori 4-aminopiridīns (4-AP) un 3,4-aminopiridīns (3,4- DAP) ir izmantoti kā jaunas pētnieciskās vielas. dažādu neiroloģisku slimību gadījumā. Lai gan 3,4-DAP ir spēcīgāks kālija kanālu antagonists, 4-AP vieglāk šķērso hematoencefālisko barjeru1 un bija klīniski labāks pacientiem ar MS, īpaši redzes funkcijas uzlabošanā,2 noguruma gadījumā. ,3 izziņa,4 un iešanas ātrums.1 Turklāt ir ziņots, ka 4-AP veicina nervu vadīšanu citu neiroloģisku slimību gadījumā, izņemot MS.5,6

Cistanche ietekme: aizsargājiet neironus

Veselos aksonos kanāli Kv1.1 un Kv1.2 ir sagrupēti netālu no Ranvier mezgliem.7 Šie kanāli tiek atklāti pēc demielinizācijas un migrē caur demielinizēto segmentu. Tajā pašā laikā šo kanālu ekspresija tiek palielināta vairākas reizes.8 Šī nepareizā Kv kanālu pārdale pasliktina darbības potenciālu pārraidi, izraisot pastāvīgu invaliditāti. 4-AP bloķē šos atklātos kālija kanālus un tādējādi uzlabo signāla pārraidi.9,10Kv1.3 kanāls tika atklāts cilvēka T-šūnās,11 tika atklāts, ka tas ir ļoti izteikts uz iekaisuma infiltrātiem MS smadzenēs,12 un ir izteikts makrofāgos, mikroglijos un efektoratmiņas T šūnās.13 Selektīvie un neselektīvie Kv1.3 kanālu blokatori tādējādi varētu nodrošināt imūnmodulējošas īpašības, kavējot šūnu proliferāciju un proinflammatorisku citokīnu sekrēciju.14 Pētījumos pirms 2009. gada neizdevās noteikt 4-AP kā MS simptomātiska ārstēšana, jo zāļu līmenis asinīs pacientiem bija neparedzams, un pārmērīgas devas bija saistītas ar epilepsijas lēkmju risku un apziņas traucējumiem.15–18 Tāpēc tika izstrādāts fampridīns, 4-AP ilgstošās darbības zāļu forma, un Pēc tam ir apstiprināta staigāšanas nespējas simptomātiskai ārstēšanai MS.19–23 Interesanti, ka pēdējā laikā arvien vairāk pierādījumu liecina, ka papildus šiem Ja ir atzīta simptomātiska iedarbība, 4-AP var būt papildu aizsargājošas īpašības.

4-AP novērtējums, izmantojot in vitro modeļus

In vitro daudzos modeļos ir novērota 4-AP neiroprotektīva iedarbība. Kad motorie neironi (MN) diferencējās no inducētajām pluripotentajām cilmes šūnām pacientiem ar amiotrofisku laterālo sklerozi, kas satur FUS un SOD1 gēna mutācijas, tika pakļauti 4-AP iedarbībai, tika novērsta jonu kanālu nelīdzsvarotība, paaugstināts neironu aktivitātes līmenis, endoplazmatiskais tīklojums. samazināts stress un vājināta kaspāzes aktivācija. Mutācijas MN uzrādīja zemākas nātrija strāvas un Na plus / K plus attiecības, kas vismaz daļēji var būt iemesls to paaugstinātai uzbudināmībai. Tas tika novērsts pēc 4-AP terapijas, kas izraisīja kālija straumes samazināšanos un atjaunoja spontānas aktivitātes modeļus un sinaptisko ievadi MN.24 4-Ārstēšana ar AP samazināja proinflammatorisko mediatoru izdalīšanos no cilvēka mikroglijām, kas bija pakļautas amiloīda iedarbībai. beta un aizsargāti kultivēti žurku hipokampu neironi, kas peldēti ar amiloīdu beta apstrādātu mikrogliju supernatantos.25 Tiek ziņots, ka 4-AP atvasinājums samazināja -sinukleīna uzkrāšanos, oksidāciju, iekaisumu un Rho kināzes aktivāciju Parkinsona slimības in vitro modelī.26 Citos in vitro pētījumos ziņots, ka 4-AP palielināja cAMP atbildes elementu saistošo proteīnu fosforilēšanos, ko no šūnu stresa aizsargā glutamāts, NMDA un 3-nitropropionskābe, kas iedarbojas uz žurku jaundzimušo smadzenīšu granulu neironiem. Glutamāts izraisa samazinātu dzīvotspēju arī šūnās, kas iepriekš kondicionētas ar 4-AP, bet bez būtiskas kaspāzes aktivācijas-3. Šie novērojumi liecina, ka 4-AP galvenokārt ir efektīvs pret nekrotisku eksitotoksicitāti.27 Tika arī pierādīts, ka tas aizsargā primārās neironu kultūras no skābekļa un glikozes trūkuma vai ouabaīna/DL-trīs{21}}benziloksiasparagīnskābes toksicitātes.28

Cistanche neiroprotekcijas efekts

Preklīniskie in vivo pētījumi par 4-AP

Vairākos pētījumos ir pētīta 4-AP aizsargājošā iedarbība dažādos slimību modeļos (1. tabula). Perifēro nervu bojājumu nervu saspiešanas modeļos profilaktiska un agrīna 4-AP ārstēšana veicināja nervu vadīšanas ātruma atjaunošanos, veicināja remielinizāciju un palielināja aksonu zonu. Pēdējie novērojumi tika izskaidroti ar efektiem, kas līdzīgi tiem, kas parādās pēc elektriskās stimulācijas, piemēram, ar neironu smadzeņu radītā neirotrofiskā faktora (BDNF) līmeņa paaugstināšanos.29 Alcheimera slimības modelī amiloīda beta injekcija Sprague Dawley hipokampā. žurkas izraisīja neironu bojājumus un pastiprinātu mikroglia aktivāciju. Tika konstatēts, ka ikdienas 1 mg/kg 4-AP ievadīšana nomāc mikroglia aktivāciju un nodrošināja neiroprotezēšanu. Tas tika skaidrots ar 4-AP spēju bloķēt neinaktivējošo uz āru iztaisnošo K plus strāvu aktivētajā mikroglijā un samazināt proinflammatorisko citokīnu veidošanos šūnās.25 Pētījumos, izmantojot kainātu izraisītas hipokampu neirotoksicitātes in vivo modeli, atklājās spēcīga { neiroprotektīva iedarbība. {11}}AP, ko varētu atcelt nekonkurējošais NMDA receptoru antagonists MK-801 un adenozīna A1 antagonists 8-ciklopentilteofilīns. Šie novērojumi liecina, ka NMDA receptori ir svarīgi 4-AP mediētajai aizsardzībai šajā modelī.30 Dzīvnieku modelī autoimūnai neiropātijai Lūisa žurkām 4-AP uzlaboja klīnisko smagumu un patoloģiskos elektrofizioloģiskos atklājumus. Autori ierosināja, ka aksonu aizsardzība tika nodrošināta, bloķējot nātrija izraisītās iekšējās strāvas agrīnā fāzē, jo augsts membrānas potenciāls akūtā iekaisuma fāzē var būt neirotoksisks. Hroniskā fāzē nervu vadītspēja tika potenciāli uzlabota, bloķējot kālija mediētu ārējo strāvu.1

Ir ziņots, ka eksperimentālā autoimūnā encefalomielīta (EAE) imūnmediēta CNS iekaisuma modelī, kas atkārto MS galvenās iezīmes, Kv kanālu blokāde kavē T-šūnu aktivāciju, iespējams, bloķējot Kv1.3 apakšģimenes kanālus un novājinot aksonu demielinizāciju. un deģenerācija, iedarbojoties uz K.3.1 kanālu uz astrogliju, potenciāli inducējot BDNF signālu. jūras līdaka. Proteolipīdu proteīnu izraisītā EAE SJL pelēm 4-AP ārstēšana ievērojami uzlaboja digitālos rādītājus, kas tika apstiprināti patoloģiski. Tika novērots, ka ar 4-AP ārstētām pelēm glija fibrilārā skābā proteīna ekspresija ir pazemināta, un tika mazināta T-šūnu aktivācija un Th1/17 polarizācija. Tomēr hroniskā mielīna oligodendrocītu glikoproteīna (MOG) peptīdu izraisītā EAE modelī C57BL/6 pelēm 4-AP nemainīja EAE gaitu.5 Citā pētījumā tika pētīta arī {{19} }AP MOG-EAE modelī C57BL/6 pelēm un ziņoja par simptomātisku, bet bez slimību modificējošu iedarbību. Ne profilaktiska, ne terapeitiska 4-AP ārstēšana nemazināja digitālās EAE gaitas smagumu, savukārt ar 4-AP ārstētiem dzīvniekiem tika novērota uzlabota mobilitāte, kas novērtēta pēc pēdas nospieduma un rotarodas analīzes. Muguras smadzeņu demielinizācija, neironu bojājumi un smadzeņu tilpuma izmaiņu MRI attēlveidošana nemainījās. Arī CD4* T-šūnu proliferācija, IL17 vai IFN-y ražošana netika ietekmēta.3

Pavisam nesen mēs esam pierādījuši, ka ne tikai simptomātiskajai ietekmei uz nervu vadītspējas uzlabošanu, 4-AP var novērst tīklenes neirodeģenerāciju MOG peptīdu izraisīta eksperimentālā optiskā neirīta (EAEON) laikā C5BL6 pelēm.'Izmantojot in vivo optiskās koherences tomogrāfiju ( OCT) attēlveidošanā, vizuālās funkcijas testēšanā un histoloģiskajā novērtējumā mēs novērojām iekšējo tīklenes slāņu deģenerācijas apjoma samazināšanos EAEON modeļos gan profilaktiskai, gan terapeitiskai 4-AP ievadīšanai. Šajā modelī 4-AP pastiprināja imūnmodulējošās ārstēšanas ietekmi ar sfingozīna-1-fosfāta receptoru modulatoru fingolimodu, kas liecina par neatkarīgiem darbības veidiem. Ir pamatoti pieņemt, ka šī iedarbība neaprobežojas tikai ar fingolimodu un ir piemērojama 4-AP kombinācijā ar citām MS imūnmodulējošām zālēm. Mūsu pētījumā redzes nerva histoloģija atklāja, ka atšķirībā no fingolimoda 4-AP nebija būtiskas ietekmes uz mikroglia aktivāciju un/vai limfocītu vai makrofāgu infiltrāciju, kas liecina, ka aizsargājošā iedarbība nebija saistīta ar pretiekaisuma režīmu. darbību. Saskaņā ar to 4-AP ārstēšana neietekmēja EAE indukciju, ko apstiprināja T-šūnu restimulācijas tests. Turklāt mēs novērojām ievērojamu aizsardzību pret tīklenes neirodeģenerāciju 4-AP ārstēšanā arī neiekaisīgā redzes nerva saspiešanas modelī, turpretim fingolimodam nebija nekādas ietekmes. Interesanti, ka in vitro 4-AP ārstēšana nespēja tieši aizsargāt tīklenes ganglija šūnas. Tā vietā histoloģija un in vitro eksperimenti liecināja par 4-AP mediētu mielīna un oligodendrocītu prekursoru šūnu stabilizāciju. Šis efekts bija saistīts ar palielinātu kalcija pieplūdumu un aktivēto T-šūnu (NFAT) kodolfaktora kodoltranslokāciju. Iepriekš tika pierādīts, ka 4-AP regulē kalcija homeostāzi, paaugstinot inozitola trifosfāta līmeni un tādējādi izraisot kalcija izdalīšanos no intracelulārajiem kalcija krājumiem. Tomēr papildu pētījumi par 4-AP demielinizācijas modeļos, piemēram, ārstēšana ar cuprizonu vai transgēnu peļu modeļi ar inducējamu oligodendrocītu ablāciju, varētu būt noderīgi, lai apstiprinātu šos nosacījumus. Esošie pētījumi par demielinizācijas dzīvnieku modeļiem galvenokārt ir vērsti uz 4-AP spēju atjaunot darbības potenciālu, taču trūkst papildu pētījumu par oligodendrogliālajām šūnām (attēls).

Ir svarīgi pieminēt, ka devas, kas nepieciešamas, lai panāktu šo efektu in vitro, ir aptuveni 100-1,000x lielākas nekā pacientiem sasniegtā koncentrācija. Tāpēc novērojumiem, kas veikti in vivo un in vitro, var būt svarīgi papildu vai citi mehānismi. Tie ietver, bet neaprobežojas ar demielinizēto aksonu enerģijas izkliedes samazināšanos, jo tiek bloķēta kālija noplūde un spēcīgākas aizsardzības un reparatīvās spējas smadzenēs, kas netieši izriet no palielinātas mobilitātes un lielākas fiziskās slodzes.

Turklāt nevar izslēgt 4-AP imūnmodulējošos mehānismus, jo īpaši tāpēc, ka PLP izraisītā EAE SJL pelēm ir pierādīta samazināta T-šūnu aktivācija un Th1/17 polarizācija.3 Turklāt tika konstatēti citu slimību modeļu preklīniskie pētījumi. novājināta aktivācija un samazināta proinflammatorisko mediatoru izdalīšanās ar mikrogliju. Šie pretrunīgie rezultāti izceļ dažādu dzīvnieku modeļu atšķirīgos patoloģiskos mehānismus, kur imūnās šūnas ir vairāk vai mazāk uzņēmīgas pret ārstēšanas stratēģijām. Atšķirības starp mūsu rezultātiem un iepriekšējiem ziņojumiem par tikai simptomātisku ietekmi MOG peptīdu izraisītā EAE pelēm C57BL6" vismaz daļēji var izskaidrot ar (1) atšķirībām dozācijā, jo citi lietoja devas 100 ug un 600 ug / peli / dienā, tā kā mēs ievadījām 250 ug uz peli dienā;(2) ārstēšanas ilgums (attiecīgi 40, 60 un 90 dienas, ko veica Göbel et al,* Moriguchi et al,3 un Dietrich et al, "attiecīgi); un (3) imunizācijai izmantotais MOG daudzums, jo mēs izmantojām 200 ug MOG uz vienu peli, savukārt citi izmantoja tikai 100 ug MOG uz vienu peli. Jaunākie pētījumi ir vērsti uz zarnu mikrobiotas lomu EAE indukcijas un smaguma ietekmēšanā, mainot efektoru un regulējošo T un B šūnu līdzsvaru. Grauzēju mikrobioms dažādās dzīvnieku iestādēs var atšķirties, izraisot atšķirības EAE smagumā, norisē un, iespējams, pat atbildē uz terapiju. Kopumā šie faktori varētu izskaidrot pētījumu rezultātu neviendabīgumu.

Cistanche neiroprotekcijas efekts

Klīniskā pieeja 4-AP pacientiem ar MS

Vairāki klīniskie pētījumi kopš 1980. gadiem jau liecina par 4-AP labvēlīgo ietekmi uz cilvēkiem ar MS. Cita starpā viņi konstatēja motoro40-2 un redzes funkciju-44 uzlabošanos un nogurumu.5-7 Tomēr pētījuma ierobežojumi, viendabīga pētījuma plāna trūkums un neliels pacientu skaits neļāva apstiprināt {{ 5}}Pārvalstu iestādes izraisīja AP, un tas noveda pie lietošanas ārpus etiķetes vairāk nekā 3 gadu desmitus.4 No otras puses, daži no šiem pētījumiem veicināja ilgstošas ​​​​darbības preparāta (SR-4-AP vai fampridīna) izstrādi, jo viņi atklāja, ka sākotnējā tūlītējās darbības savienojuma līmenis plazmā ir nekonsekvents un neparedzams. Pirmo klīnisko pētījumu ar SR-4-AP veica 1997. gadā Schwid et al.49, kas demonstrēja ievērojamu staigāšanas ātruma uzlabošanos un muskuļu spēka uzlabošanās tendenci.

Pagarinātās darbības tehnoloģiju sistēmu izstrādāja Elan Pharmaceuticals. Tajā tika izmantota tā sauktā matricas zāļu absorbcijas sistēma, kas sastāv no patentētas polimēra matricas, kas kontrolē izdalīšanos difūzijas un kuņģa-zarnu trakta enzīmu erozijas ceļā. Tas izraisīja zemāku maksimālo zāļu līmeni plazmā un ilgāku darbības ilgumu.1 Sākotnēji SR-4-AP tika pārbaudīts 4 pētījumos. 2007. gadā Goodman et al.1 veica 36 pacientiem ar MS, palielinot devu par 5 mg no 10 līdz 40 mg divas reizes dienā. Laikmetīgajā 25 pēdu iešanas testā (T25FW) būtiskas izmaiņas netika novērotas, savukārt post hoc analīze, kas datus pārveidoja iešanas ātrumā (pēdas/s), sasniedza nozīmīgumu. Turklāt tika novērots pašnodarbinātā noguruma uzlabojums. 2008. gada devu salīdzināšanas pētījumā (randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts) Goodman et al.2 piesaistīja 206 pacientus, kuri saņēma placebo vai devas 10, 15 vai 20 mg divas reizes dienā. Atkal, post hoc analīze, salīdzinot staigāšanas ātruma uzlabošanos, atklāja ievērojami labākus rezultātus visām ārstēšanas grupām atsevišķi un visiem SR-4-AP ārstētajiem pacientiem, kas tika apvienoti, salīdzinot ar placebo. Musu spēks tika uzlabots grupām, kuras saņēma 10-mg un 15-mg, bet ne grupās, kuras saņēma 20 mg, salīdzinot ar placebo grupām. Divos nākamajos Ⅲ fāzes klīniskajos pētījumos (21-nedēļas dubultmaskēts placebo kontrolēts randomizēts pētījums, 301 pacients un 14-nedēļas dubultmaskēts placebo kontrolēts pētījums, 239 pacienti) ar 10 mg divas reizes dienā, pacienti tika iedalīti grupā ar atbildes reakciju un nereaģējošo grupā, ko noteica konsekvents T25FW uzlabojums. Abos pētījumos staigāšanas ātruma pieaugums bija nozīmīgs, salīdzinot ar nereaģējošo vai placebo grupu. Turklāt tika uzlabots respondentu 12-Item MS Walking Scale(MSWS{45}}) rādītājs.2122

Šo pētījumu atklātā pagarinājuma pētījumā tika pierādīts, ka klīniskais uzlabojums tika zaudēts pēc zāļu pārtraukšanas, bet atgriezās 2 nedēļas pēc SR-4-AP.Ampyra/Fampyra, SR{ tablešu formas, terapijas atsākšanas. {3}}2010. gada janvārī AP saņēma pilnīgu Pārtikas un zāļu pārvaldes apstiprinājumu, lai uzlabotu staigāšanu pacientiem ar MS, taču 2011. gadā Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) saņēma tikai nosacītu tirdzniecības atļauju. Pamatojoties uz minētajiem izmēģinājumiem, apstiprinājuma nosacījums bija nodrošināt vairāk ilgtermiņa efektivitātes un drošības datu. Tāpēc tika uzsākts II fāzes izpētes (MOBILE) un I fāzes apstiprinošais pētījums (ENHANCE).

Izpētes MOBLE pētījumā, kurā piedalījās 132 dalībnieki, tika konstatēts pacienta globālā pārmaiņu iespaida (PGIC), MSWS-12 un Timed Up and Go (TUG) ātruma uzlabojums23 Lai novērtētu zāļu ilgtermiņa efektivitāti un drošību. Tika veikts apstiprinošais ENHANCE pētījums SR-4-AP (10 mg divas reizes dienā 646 MS pacientiem). Papildus uzlabojumiem, par kuriem ziņots MOBILE izmēģinājumā, autori konstatēja būtisku uzlabojumu ar SR-4-AP ārstētiem pacientiem 29-Item MS Impact Scale.5 Pēc tam EMA piešķīra beznosacījumu apstiprinājumu SR{ {11}}AP pacientu ar MS ar staigāšanas traucējumiem ārstēšanai. ENABLE fāzes novērošanas pētījums, kurā piedalījās 901 pacients, parādīja, ka ārstēšana ar SR-4-AP ir izdevīga pacientiem ar MS, ņemot vērā viņu pašu uztverto fizisko darbību un psiholoģisko veselību reālajā pasaulē2 (2. tabula).

Pamatojoties uz iepriekš aprakstītajiem daudzsološajiem preklīniskajiem datiem par aizsardzību pret tīklenes neirodeģenerāciju, mūsu grupa veica retrospektīvu, daudzcentru OCT pētījumu, lai gareniski salīdzinātu tīklenes neirodeģenerāciju starp 52 pacientiem, kuri saņēma nepārtrauktu 4-AP terapiju, un 51 kontroli, kas tika saskaņota ar visiem attiecīgajiem kovariātiem. izmantojot iepriekš definētu saskaņošanas algoritmu. Saskaņā ar eksperimentālajiem datiem vienlaicīgas 4-AP terapijas laikā makulas tīklenes nervu šķiedru slāņa deģenerācija tika samazināta 2 gadu laikā. Tomēr šie atklājumi ir jāapstiprina neatkarīgos un ideālā gadījumā perspektīvos kohortas pētījumos, jo īpaši tāpēc, ka efekta lielums bija zems un peripapilārā tīklenes nervu šķiedru slāņa un makulas ganglija šūnu / iekšējā pleksiformā slāņa retināšanas rādītāji grupās būtiski neatšķīrās. . Šīs 4AP aizsargājošās iedarbības atšķirības tikai uz mRNFL, bet ne pRNFL, ne McGill nav viegli izskaidrojamas. Ir svarīgi pieminēt, ka, tā kā 4AP ir licencēts tikai staigāšanas traucējumu uzlabošanai pacientiem ar EDSS 3.5-5, analizētie izmaiņu rādītāji tika pētīti vēlākās slimības stadijās un bez akūta redzes neirīta. Šādos apstākļos notiek tikai ļoti smalkas tīklenes izmaiņas, un, lai noteiktu ārstēšanas efektus, būtu nepieciešamas lielas kohortas. Tāpēc retrospektīvais pētījums ar pacientiem noteikti nebija pietiekami jaudīgs, lai droši noteiktu aizsardzības ārstēšanas efektus, un nav pārsteigums, ka tikai viens no rezultātiem izrādījās pozitīvs. Iespējams, mRNFL bija visjutīgākais slānis ārstēšanas efektu noteikšanai.5"

Rezumējot, arvien vairāk in vivo pierādījumu liecina, ka 4-AP papildus tās labi zināmajai simptomātiskajai iedarbībai, novēršot neirodeģenerāciju, var mainīt EAEON slimības gaitu un, iespējams, pat pacientus ar MS. Sākotnējie in vitro pierādījumi liecina, ka ir iesaistīts šūnu kalcija līmenis un NFAT ceļš, taču ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu precīzus molekulāros mehānismus, kas ir pamatā 4-AP neiroprotektīvajai iedarbībai imūnsistēmas izraisītā iekaisuma demielinizācijā. Šie atklājumi var ievērojami ietekmēt MS ārstēšanas stratēģijas, ja tie tiek apstiprināti perspektīvā randomizētā kontrolētā klīniskajā pētījumā.

Cistanche efekts

Atsauces

1. Leussink VI, Montalban X, Hartung HP. Aksonu funkcijas atjaunošana ar 4-aminopiridīnu: klīniska efektivitāte multiplās sklerozes gadījumā un ne tikai. CNS zāles 2018;32:637–651.

2. Horton L, Conger A, Conger D u.c. 4-Aminopiridīna ietekme uz redzi multiplās sklerozes pacientiem ar optisko neiropātiju. Neiroloģija 2013;80:1862–1866.

3. Morrow SA, Rosehart H, Johnson AM. Fampridine-SR ietekme uz kognitīvo nogurumu randomizētā dubultmaskētā krusteniskā pētījumā pacientiem ar MS. Mult Scler Relat Disord 2017;11:4–9.

4. Brother SD, Filli L, Geissler O u.c. Fampridīna pozitīvā ietekme uz izziņu, nogurumu un depresiju pacientiem ar multiplo sklerozi, kas vecāki par 2 gadiem. J Neirol 2018; 265:1016–1025.

5. Hayes KC, Blight AR, Potter PJ u.c. Preklīniskais 4-aminopiridīna pētījums pacientiem ar hronisku muguras smadzeņu bojājumu. Paraplēģija 1993;31:216–224.

6. Iaci JF, Parry TJ, Huang Z u.c. Dalfampridīns uzlabo sensoromotoro funkciju žurkām ar hronisku deficītu pēc vidējās smadzeņu artērijas oklūzijas. Insults 2013;44: 1942–1950.

7. Trimmeris JS, Rhodes KJ. Sprieguma jonu kanālu lokalizācija zīdītāju smadzenēs. Annu Rev Physiol 2004;66:477–519.

8. Rodr´ ıguez-Rangel S, Bravin AD, Ramos-Torres KM, Brugarolas P, S´anchez Rodr´ ıguez JE. Četru jaunu 4-aminopiridīna K( plus ) kanālu blokatoru struktūras un darbības attiecību pētījumi. Sci Rep 2020;10:52.

9. Bostock H, Sears TA, Sherratt RM. 4-Aminopiridīna un tetraetilamonija jonu ietekme uz normālām un demielinizētām zīdītāju nervu šķiedrām. J Physiol 1981;313:301–315.

10. Huynh W, Pickering H, Howells J u.c. Fampridīna ietekme uz aksonu uzbudināmību multiplās sklerozes gadījumā. Clin Neurophysiol 2016;127:2636–2642.

11. DeCoursey TE, Chandy KG, Gupta S, Cahalan MD. Sprieguma K plus kanāli cilvēka T limfocītos: loma mitoģenēzē? Daba 1984;307:465–468.

12. Rus H, Pardo CA, Hu L u.c. No sprieguma atkarīgais kālija kanāls Kv1.3 ir ļoti izteikts uz iekaisuma infiltrātiem multiplās sklerozes smadzenēs. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:11094–11099.

13. Wang X, Li G, Guo J u.c. Kv1.3 kanāls kā galvenais terapeitiskais mērķis neiroiekaisuma slimībām: jaunākais līmenis un ne tikai. Front Neurosci 2019;13:1393.

14. Wulffff H, Calabresi PA, Allie R, et al. Ar spriegumu atkarīgs Kv1.3 K (plus) kanāls efektora atmiņas T šūnās kā jauns MS mērķis. J Clin Invest 2003; 111:1703–1713.

15. Burton JM, Bell CM, Walker SE, O'Connor PW. 4-aminopiridīna toksicitāte ar netīšu pārdozēšanu četriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Neiroloģija 2008;71: 1833–1834.

16. Johnson NC, Morgan MW. Neparasts 4-aminopiridīna toksicitātes gadījums. J Emerg Med 2006;30:175–177.

17. Schwam E. Smaga nejauša 4-aminopiridīna pārdozēšana aptiekas kļūdas dēļ. J Emerg Med 2011;41:51–54.

18. Etemadifar M, Saboori M, Chitsaz A u.c. Fampridīna ietekme uz krampju risku pacientiem ar multiplo sklerozi. Mult Scler Relat Disord 2020;43:102188.

19. Goodman AD, Cohen JA, Cross A u.c. Fampridīns-SR multiplās sklerozes gadījumā: randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, devu diapazona pētījums. Mult Scler 2007; 13:357–368.

20. Goodman AD, Brown TR, Cohen JA u.c. Ilgstošas ​​​​darbības fampridīna devu salīdzināšanas pētījums multiplās sklerozes gadījumā. Neiroloģija 2008;71:1134–1141.

21. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB u.c. Ilgstošas ​​​​darbības perorālais fampridīns multiplās sklerozes gadījumā: randomizēts, dubultmaskēts, kontrolēts pētījums. Lancet 2009;373: 732–738.

22. Goodman AD, Brown TR, Edwards KR u.c. 3. fāzes pētījums par ilgstošās darbības perorālo dalfampridīnu multiplās sklerozes gadījumā. Ann Neirol 2010;68:494–502.

23. Hupperts R, Lycke J, Short C u.c. Ilgstošas ​​darbības fampridīns un staigāšana un līdzsvars MS: randomizēts kontrolēts MOBILE pētījums. Mult Scler 2016;22:212–221.

24. Naujock M, Stanslowsky N, Buflfler S u.c. 4-Aminopiridīna izraisīta aktivitāte izglābj hipouzbudināmos motoros neironus no amiotrofiskās laterālās sklerozes pacientu izraisītām pluripotentajām cilmes šūnām. Cilmes šūnas 2016; 34:1563–1575.

25. Franciosi S, Ryu JK, Choi HB, Radov L, Kim SU, McLarnon JG. 4-Aminopiridīna plaša spektra iedarbība, lai modulētu amiloīda beta1-42-inducēto šūnu signalizāciju un funkcionālās reakcijas cilvēka mikroglijā. J Neurosci 2006;26:11652–11664.

26. Li S, Wei D, Mao Z u.c. Vairāku 4-aminopiridīna atvasinājumu kā potenciālu neiroprotektīvu līdzekļu Parkinsona slimības ārstēšanai projektēšana, sintēze, imūncitoķīmijas novērtējums un molekulārā dokstacijas izpēte. Bioorg Chem 2017;73:63–75.

27. Smith AJ, Tauskela JS, Stone TW, Smith RA. Iepriekšēja sagatavošana ar 4-aminopiridīnu aizsargā smadzenīšu granulu neironus pret eksitotoksicitāti. Brain Res 2009; 1294: 165–175.

28. Tauskela JS, Aylsworth A, Hewitt M, Brunette E, Blondeau N. Iepriekšējas sagatavošanas izraisītas neiroprotekcijas neveiksme un glābšana smagu insultu līdzīgu apvainojumu gadījumā. Neurophar mycology 2016;105:533–542.

29. Tseng KC, Li H, Clark A u.c. 4-Aminopiridīns veicina funkcionālu atjaunošanos un remielinizāciju akūtu perifēro nervu bojājumu gadījumā. EMBO Mol Med 2016;8:1409–1420.

30. Ogita K, Okuda H, Watanabe M, Nagashima R, Sugiyama C, Yoneda Y. In vivo apstrāde ar K plus kanālu blokatoru 4- aminopiridīns aizsargā pret kaināta izraisītu neironu šūnu nāvi, aktivizējot NMDA receptorus peļu ķermenī. hipokamps. Neirofarmakoloģija 2005;48:810–821.

31. Moriguchi K, Miyamoto K, Kusunoki S. 4-Aminopiridīns uzlabo eksperimentālo autoimūno neirītu Lūisa žurkām. J Neuroimmunol 2017;305:72–74.

32. Schmalhofer WA, Bao J, McManus OB u.c. No sprieguma atkarīga kālija kanāla Kv1.3 inhibitoru jaunas klases identificēšana ar imūnsupresīvām īpašībām. Bioķīmija 2002;41:7781–7794.

33. Varga Z, uzņēmums T, Papp F u.c. Kālija kanālu ekspresija cilvēka CD4 plus regulējošās un naīvās T šūnās no veseliem cilvēkiem un multiplās sklerozes pacientiem. Immunol Let 2009; 124:95–101.

34. Jukkola P, Gu Y, Lovett-Racke AE, Gu C. Iekaisīgas demielinizācijas un aksonu deģenerācijas nomākšana, izmantojot Kv3 kanālus. Front Mol Neurosci 2017;10:344.

35. Moriguchi K, Miyamoto K, Fukumoto Y, Kusunoki S. 4-Aminopiridīns uzlabo recidivējoši remitējošu eksperimentālu autoimūnu encefalomielītu SJL/J pelēm. J Neuroimmunol 2018;323:131–135.

36. Gobel K, Wedell JH, Herrmann AM u.c. 4-Aminopiridīns uzlabo mobilitāti, bet ne slimības gaitu multiplās sklerozes dzīvnieku modelī. Exp Neurol 2013;248: 62–71.

37. Dietrich M, Koska V, Hecker C, et al. 4-Aminopiridīna aizsargājošā iedarbība eksperimentālā optiskā neirīta un multiplās sklerozes gadījumā. Brain 2020;143:1127–1142.

38. Grimaldi M, Atzori M, Ray P, Alkon DL. Kalcija mobilizācija no intracelulārajiem krājumiem, neirotransmiteru izraisītu kalcija pārejas periodu pastiprināšana un kapacitatīvā kalcija iekļūšana ar 4- aminopiridīnu. J Neurosci 2001;21:3135–3143.

39. van Diemen HA, Polman CH, Koetsier JC, van Loenen AC, Nauta JJ, Bertelsmann FW. 4-Aminopiridīns pacientiem ar multiplo sklerozi: devas un seruma līmenis atkarībā no efektivitātes un drošības. Clin Neuropharmacol 1993;16:195–204.

40. Davis FA, Stefoski D, Rush J. Perorāli ievadīts 4-aminopiridīns uzlabo multiplās sklerozes klīniskās pazīmes. Ann Neirol 1990;27:186–192.

41. Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Aminopiridīns uzlabo multiplās sklerozes klīniskās pazīmes. Ann Neirol 1987;21:71–77.

42. Stefoski D, Davis FA, Fitzsimmons WE, Luskin SS, Rush J, Parkhurst GW. 4- Aminopiridīns multiplās sklerozes gadījumā: ilgstoša lietošana. Neiroloģija 1991;41: 1344–1348.

43. Jones RE, Heron JR, Foster DH, Snelgar RS, Mason RJ. 4-Aminopiridīna ietekme pacientiem ar multiplo sklerozi. J Neurol Sci 1983;60:353–362.

44. van Diemen HA, Polman CH, van Dongen TM u.c. 4-Aminopiridīna ietekme uz multiplās sklerozes klīniskajām pazīmēm: randomizēts, placebo kontrolēts, dubultmaskēts, krustenisks pētījums. Ann Neirol 1992;32:123–130.

45. Polman CH, Bertelsmann FW, van Loenen AC, Koetsier JC. 4-aminopiridīns multiplās sklerozes pacientu ārstēšanā. Ilgtermiņa efektivitāte un drošība. Arch Neurol 1994;51:292–296.

46. ​​Romani A, Bergamaschi R, Candeloro E, Alfonsi E, Callieco R, Cosi V. Nogurums multiplās sklerozes gadījumā: daudzdimensiju novērtējums un reakcija uz simptomātisku ārstēšanu. Mult Scler 2004;10:462–468.

47. Rossini PM, Pasqualetti P, Pozzilli C u.c. Nogurums progresējošas multiplās sklerozes gadījumā: randomizēta, dubultmaskēta, placebo kontrolēta, krusteniska perorāla 4-aminopiridīna pētījuma rezultāti. Mult Scler 2001;7:354–358.

48. Hauser SL, Johnston SC. 4-aminopiridīns: jauna dzīve vecām zālēm. Ann Neirol 2010; 68:A8–A9.

49. Schwid SR, Petrie MD, McDermott MP, Tierney DS, Mason DH, Goodman AD. Ilgstošas ​​darbības 4-aminopiridīna kvantitatīvais novērtējums multiplās sklerozes simptomātiskai ārstēšanai. Neirology 1997;48:817–821.

50. Goodman AD, Bethoux F, Brown TR u.c. Dalfampridīna ilgtermiņa drošība un efektivitāte staigāšanas traucējumiem pacientiem ar multiplo sklerozi: divu 3. fāzes klīnisko pētījumu atklātā pagarinājuma rezultāti. Mult Scler 2015;21:1322–1331.

51. Hobart J, Ziemssen T, Feys P, et al. Klīniski nozīmīgu staigāšanas spēju uzlabojumu novērtējums dalībniekiem ar multiplo sklerozi: rezultāti no randomizēta, dubultmaskēta, III fāzes ENHANCE ilgstošas ​​darbības fampridīna pētījuma. CNS zāles 2019;33:61–79.

52. Macdonell R, Nagels G, Lapland DA, et al. Uzlabota pacientu ziņotā multiplās sklerozes ietekme uz veselību: PR-fampridīna pētījums ENABLE. Mult Scler 2016;22: 944–954.

53. Noble M, Tseng K-CC, Li H, Elfar JC. 4-Aminopiridīns kā viens līdzeklis smagu nervu saspiešanas traumu diagnostikai un ārstēšanai. Mil Med 2019; 184 (pielikums 1): 379–385.