Jaunas atziņas un iespējamā CB2 kanabinoīdu receptoru terapeitiskā mērķēšana CNS traucējumu gadījumā 3. daļa

4.1.5. CB2R-ECS autisma spektra traucējumos (ASD)

Ņemot vērā jaunākos sasniegumus kaņepju un kanabinoīdu pētījumos, kā arī pieaugošo kaņepju zāļu pieņemšanu, kanabinoīdi ir apstiprināti bērnu slimību, tostarp epilepsijas, ārstēšanai, kā aprakstīts tālāk, un autisma spektra traucējumu (ASD) gadījumā.

Epilepsija ir nopietna neiroloģiska slimība. Visā slimības gaitā pacienti ne tikai cietīs fiziskas un psiholoģiskas sekas, bet arī nopietni kaitēs atmiņai. Taču uz šo jautājumu jāskatās pozitīvi un optimistiski.

Pirmkārt, mums ir jāsaprot, kas ir epilepsija. Vienkārši sakot, epilepsija ir patoloģiska elektriskā aktivitāte smadzenēs, ko izraisa smadzeņu neironi, kas zaudē savu normālo frekvenci. Tas var izraisīt virkni simptomu, piemēram, samaņas zudumu, krampjus, redzes traucējumus utt. Epilepsijas rašanās bieži ietekmē pacientu dzīvi un darbu, kas ļoti ietekmē viņu atmiņu. Tomēr mums vajadzētu saprast, ka tā ir tikai īslaicīga epilepsijas ietekme uz smadzeņu darbību, un tas nenozīmē, ka epilepsija izraisīs pastāvīgu atmiņas zudumu.

Otrkārt, jāatzīmē, ka atmiņas problēmas epilepsijas pacientiem var mazināt. Faktiski dažas zāles un citas ārstēšanas metodes var palīdzēt kontrolēt simptomus, tādējādi palīdzot pacientiem saglabāt atmiņu. Turklāt epilepsijas pacienti var izmantot arī dažādas metodes smadzeņu vingrināšanai un atmiņas uzlabošanai. Piemēram, apgūstiet jaunas lietas, spēlējiet lasīšanas, pareizrakstības un atmiņas spēles un daudz ko citu. Smadzeņu stimulēšana ar šīm darbībām var veicināt sinaptiskos savienojumus, tādējādi uzlabojot atmiņas funkciju.

Visbeidzot, mums ir jāpalīdz cilvēkiem ar epilepsiju raudzīties uz dzīvi pozitīvi un optimistiski. Lai gan epilepsija var nedaudz ietekmēt viņu atmiņu, tā nav problēma, ko viņi nevar pārvarēt. Daudzi cilvēki ar epilepsiju turpina dzīvot veiksmīgu dzīvi ar izcilu darbu un attiecībām. Mums vajadzētu viņus iedrošināt un darīt zināmu, ka viņi var sasniegt savus sapņus.

Rezumējot, pastāv saistība starp epilepsiju un atmiņu, taču tas nenozīmē, ka epilepsija liks jums zaudēt atmiņu. Tā vietā mums aktīvi jāstrādā, lai mazinātu simptomus un uzlabotu epilepsijas pacientu atmiņas prasmes, tādējādi palīdzot viņiem izvairīties no slimības ietekmes un dzīvot aktīvu, veselīgu un veiksmīgu dzīvi. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni. Šīs vielas ir ļoti svarīgas atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekami daudz barības vielu un enerģijas, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

ASD sākas agrīnā bērnībā un progresē mūža garumā. To raksturo sliktas sociālās prasmes, komunikācijas deficīts, kā arī stereotipiska uzvedība [111]. ECS ir nozīmīga loma ASD. Pārskats par ECS lomu autismā atklāja, ka endokanabinoīdu signalizācijai ir galvenā loma daudzos cilvēku veselības un CNS slimību stāvokļos [112].

Tomēr ir ierobežota literatūra, gan pirmsklīniskā, gan klīniskā, par CB2R lomu ASD. Sākotnējā izpētē CB2R tika identificēti arī kā iespējamais autisma mērķis. Patiešām, mūsu iepriekšējos pētījumos BTBR T + tF/J, ASD peles modeļa, smadzenītēs mēs ziņojām par paaugstinātu CB2A mRNS ekspresijas līmeni, bet ne par CB2BR, gēnu transkripta izoformām [15].

Kontrolēts ASD pētījums, kas tika veikts ar bērniem ar autismu, parādīja, ka perifēro asiņu mononukleārajās šūnās (PBMC) tika paaugstināta CNR2, bet ne CNR1 gēnu ekspresija. Rezultāts liecināja, ka CNR2 gēna ekspresija bija ievērojami augstāka indivīdiem ar ASD, salīdzinot ar kontrolēm. Turklāt gēnu ekspresija vienam no enzīmiem, kas ir atbildīgs par endokanabinoidānandamīda (NAPE-PLD) sintēzi, bija ievērojami zemāka indivīdiem ar ASD.

Tas varēja izraisīt CB2R palielināšanos AEA sintēzes samazināšanās dēļ, kas varētu liecināt par samazinātu ECS toni ASD [113]. Lai gan starp ECS un ASD pastāv daudzfaktoru saikne, nav stabilu biomarķieru. Citi ir arvien vairāk pārliecināti, ka medicīniska kaņepju ārstēšana var radīt uz kaņepēm reaģējošus biomarķierus un ka ASD var mainīties ECS. Tomēr mūsu pētījumi, izmantojot BTBR T + tF/J un citus preklīniskos peles modeļus, balstās uz uzvedības izmaiņu raksturojumu [15].

Pastāv fundamentālo un klīnisko pētījumu trūkums, lai gan mūsu iepriekšējie pētījumi var atbalstīt kanabinoīdu izstrādi, kuru mērķis ir ECS komponenti. Šāds viedoklis tiek atbalstīts, jo ECS komponenti nodrošina CB2R neiro-imūnmodulējošus mērķus ASD [114].

Ir svarīgi, lai tiktu veikti vairāk fundamentālo un klīnisko pētījumu, un izmēģinājumi var atklāt ASD etioloģiju, kas ietver ne tikai multiģenētiskus riska faktorus, bet arī vides neiroloģiskās attīstības faktorus dzemdē. Pieaugot zināšanām par ECS izmaiņām ASD gadījumā, sākotnējai ASD simptomu atvieglošanai ir nepieciešami izmēģinājumi, lai noskaidrotu kaņepju un kanabinoīdu lietošanu, kas modulē ECS ASD.

4.1.6. CB2R-ECS ēšanas traucējumu gadījumā

Ir labi zināms, ka ECS modulē apetīti — tas ir pamats papildu kanabinoīdu lietošanai, lai novērstu AID kaheksiju — un regulē glikozes metabolismu aizkuņģa dziedzerī un aknās. "Diabēts" attiecas uz saistību starp diabētu un aptaukošanos.

Pat domāja, ka galvenais šo vielmaiņas traucējumu cēlonis ir slikts dzīvesveids, diabēts ir daļēji saistīts ar ECS signālu aptaukošanos un vielmaiņu. Tas norāda, ka zarnu ECS disregulācija un izmainīts PCB līmenis ir saistīts ar aptaukošanos un metabolisko sindromu. ECS fizioloģiskā loma kuņģa-zarnu traktā (GIT), adipoģenēzē un lipoģenēzē nodrošina arvien lielāku saikni ECS disfunkcijās ar aptaukošanos. , vielmaiņas sindroms un citi traucējumi perifērijā.

Visizplatītākie ēšanas traucējumi areanorexia nervosa (AN) un nervosa bulimia nervosa (BN), kas izraisa patoloģisku ēšanas uzvedību, kas parasti izraisa nopietnus pārtikas ierobežojumus ar pārmērīgas ēšanas un vemšanas epizodēm, bez būtiskām ķermeņa svara izmaiņām BN un dramatisku ķermeņa svara zudumu. AN [111].

Ir pierādīts, ka hipotalāma eCB modulē dzīvnieku un cilvēku ēšanas uzvedību, tādējādi norādot uz ECS lomu ēšanas traucējumu patofizioloģijā [115, 116]. Pētījumā, kurā piedalījās 20 sievietes ar AN, 23 sievietes ar BN un 26 veselas sievietes, tika pārbaudīti CB1R un CB2R ekspresijas līmeņi. Pētījumā netika konstatētas atšķirības CB2R mRNS līmeņos AN un BN pacientu asinīs, salīdzinot ar kontroles grupu, un starp abām grupām nebija būtiskas atšķirības [117, 118].

Līdz šim ir tikai viens pētījums par cilvēka ģenētisko asociāciju, lai noteiktu, vai CNR2 gēns ir saistīts ar ēšanas traucējumiem [119]. Kopumā pētījumā piedalījās 204 cilvēki ar ēšanas traucējumiem (94 AN un 111 BN) un 1876 veseli japāņu brīvprātīgie.

Tika konstatēts, ka anonsinīms CNR2 polimorfisms ir saistīts gan ar AN, gan ar BN. Saskaņā ar konstatējumiem TheR alēle ir daudz vairāk izplatīta cilvēkiem ar ēšanas traucējumiem nekā kontroles grupā. Turklāt alēļu biežums starp pacientiem ar AN un BN nemainījās, kad tie tika atdalīti. Pētījumi parāda saikni starp CB2R un ēšanas traucējumiem, ja tos lieto kopā, taču ir nepieciešams vairāk pētījumu, lai apstiprinātu šos atklājumus.

4.2. CB2R iespējamā loma neiroloģiskos un neirodeģeneratīvos traucējumos

4.2.1. CB2R-ECS Alcheimera slimībā (AD)

Tā kā CB2R ir neiroprotektīva loma CNS traucējumos ar neiroinflammatoriskajiem biomarķieriem, vairākos AD dzīvnieku modeļos ir bijusi interese un uzmanība pievērsta iespējai mērķēt uz CB2R Alcheimera slimībā (AD). AD raksturo nenormāla -amiloīda (A) uzkrāšanās senils smadzeņu aplikumos, kas izraisa kognitīvus traucējumus, atmiņas zudumu un uzvedības izmaiņas neirodeģenerācijas un iekaisuma dēļ [120].

Pētījumi liecina, ka ir pierādīts, ka ECB samazina A izraisītu mikrogliju aktivāciju un neiroiekaisumu [121–123]. Nesen CB2R ir pievērsuši uzmanību AD izmeklēšanā to ekspresijas dēļ imūnās šūnās un to pastiprinātās ekspresijas dēļ iekaisuma laikā. Pētījumi parādīja, ka ir paaugstināta CB2R ekspresija smadzeņu audos AD pacientiem un peles modeļos, kas ekspresē amiloidprekursora proteīna (APP) patogēnos variantus [121,124,125].

Iepriekšējie pētījumi atklāja, ka CB2R ģenētiskā dzēšana palielināja Iba1 iekrāsošanos un pastiprināja šķīstošā A42 un aplikuma nogulsnēšanos [126], kas nozīmē, ka CB2R ir galvenā loma amiloidplakas patoloģijas novēršanā AD [127]. Pelēm JWH-133 ievadīšana uzlaboja kognitīvos traucējumus, inhibēja neiroiekaisumus un oksidatīvo stresu, samazināja tau hiperfosforilāciju, izraisīja vazodilatāciju [128,129] un uzlaboja glikozes uzņemšanu, norādot, ka CB2R agonistus var izmantot kā nootropiskus līdzekļus [130].

Nesen veikts pētījums, kurā tika novērtēta AEAanalog-N-linoleiltirozīna (NITyr) loma APP/PS1 pelēm, kas atdarina AD modeli, parādīja, ka NITyr aizsargā neironus pret A traumu, ko galvenokārt veicina CB2R [131]. Interesanti, ka Rivas-Santisteban et al. [132] parādīja, ka CB2R aktivācija samazina NMDA receptoru mediēto signālu pārraidi primārajos hipokampu neironos no AD modeļa APPSw/Indmice, kas liecina par CB2R lomu AD patoģenēzē. Turklāt tika konstatēts, ka ADmodel pelēm CB2R aktivizēšana, ko veic JWH-015, uzlabo jaunu objektu atpazīšanas iespējas, vienlaikus regulējot mikrogliju izraisītu neiroiekaisumu un dendrītu sarežģītību reģionam raksturīgā veidā (Li et al., 2019) [133] .

1-((3-benzil-3-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)karbonil) piperidīna parenterāla ievadīšana (MDA7), jauns selektīvs CB2R agonists, inhibēja mikroglia šūnu un astrocītu aktivāciju, samazināja CB2R ekspresijas līmeni, uzlaboja A klīrensu un uzlaboja izziņu un atmiņu grauzēju AD modeļos [134,135]. Dažādos in vitro un in vitro vivo AD modeļi, CB2R aktivācija samazināja reaktīvo astrocītu un mikrogliju šūnu radīto neirotoksisko faktoru un pro-iekaisuma mediatoru līmeni, stimulēja mikroglia proliferāciju un migrāciju un samazināja A līmeni [136–138].

Neskatoties uz daudzajiem pierādījumiem par CB2R iesaistīšanos A samazināšanā un apstrādē AD peles modelī, ir grūti noteikt kaņepju zāļu terapeitisko vērtību AD gadījumā [139]. Daži ziņojumi liecina, ka pelēm ar CB2R deficītu ir samazinājies mikrogliju šūnu un makrofāgu skaits, samazināts smadzeņu iekaisuma citokīnu ekspresijas līmenis, samazināta šķīstošā A 40/42 koncentrācija un uzlaboti kognitīvie un mācīšanās traucējumi [121]. Dažos klīniskajos pētījumos ir pretrunīgi ziņojumi par CB2R liganda potenciālu AD, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu CB2R iespējamo lomu AD cilvēkiem un dzīvnieku modeļos.

4.2.2. CB2R-ECS Parkinsona slimībā (PD)

Iepriekšējie pētījumi liecināja par izmaiņām ECS, īpaši saistībā ar dopamīnerģiskās sistēmas un eCB mijiedarbību bazālajos ganglijos, kas saistīti ar kustību traucējumiem, kas ir viena no Parkinsona slimības (PD) pazīmēm. PD ir kustību traucējumi, ko raksturo dopamīnerģisko neironu deģenerācija, kas izraisa motoru disfunkciju [140,141].

Slimības progresēšanu raksturo iekaisums, ko izraisa mikrogliju aktivizēšana [142] un citokīnu palielināšanās [143, 144]. Uzkrātie pierādījumi liecina, ka ECS ir spēcīgs potenciāls nodrošināt neiroaizsardzību pret akūtiem orhroniskiem neirodeģeneratīviem traucējumiem [145–149]. CB2R līmenis bija ievērojami paaugstināts dzīvnieku modeļos PD un pēcnāves pētījumos ar PD pacientiem, un šis pieaugums būtiski korelēja ar mikroglia aktivācijas palielināšanos, norādot uz CB2R iespējamo lomu PD [61,150]. Pētījumi liecināja par CB2R samazināšanos melnajā substantijā un hipokampā trīs nedēļas pēc 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridīna (MPTP) injekcijas pelēm. ar MPTP izraisītu Parkinsona sindromu.

Turklāt ir pierādīts, ka AM1241, šis selektīvais CB2R agonists, atjauno DA neironus pēc MPTP terapijas neirotoksiskā efekta [145]. Turklāt pelēm, kurām nebija CB2R, novēroja pastiprinātu mikroglia šūnu aktivāciju un daudz intensīvāku tirozīna hidroksilāzi (TH) saturošo nigrālo neironu pasliktināšanos PD dzīvnieku modeļos [150], kas apstiprināja CB2R iespējamo neiroprotektīvo lomu. PD dzīvnieku modeļos ∆9-THCV, CB2R agonists, samazināja motorisko inhibīciju, ko izraisa 6-hidroksidopamīns (6-OHDA) un TH pozitīvo neironu zudumu, ko izraisīja 6-OHDA bojājums. substantia nigra pēc akūtas un hroniskas ievadīšanas attiecīgi. Tomēr CB2R tika vāji regulēti žurku substantia nigra reakcijā uz 6-OHDA.

Turpretim peles, kurām bija injicēts lipopolisaharīds (LPS), melnajai vielai bija lielāka CB2R regulēšana. Autori norāda, ka ∆9-THCV izraisīja TH pozitīvo neironu saglabāšanos, iespējams, iesaistoties CB2R [151]. Citā pētījumā tika iesaistīta JWH-015 aizsargājošā iedarbība pret MPTP izraisītu nigrostriatālo deģenerāciju un mikroglia aktivācijas/infiltrācijas nomākšana, aktivizējot CB2R [152]. Turklāt ziņojumi liecina, ka BCP samazināja oksidatīvo stresu un neiroiekaisumus, bloķēja gliozi un pro-iekaisuma citokīnu izdalīšanos un samazināja nigrostriatālo deģenerāciju rotenona (ROT) izraisītā PD dzīvnieku modelī [153].

Tāpat kā pirmsklīniskie pētījumi, klīniskie pētījumi atklāja, ka CB2R ekspresija dažādās smadzeņu šūnās tiek regulēta PD pacientiem. Viens pētījums parādīja, ka CB2R ir paaugstināts mikroglia šūnās, kas tika pieņemtas darbā un aktivizētas bojātās vietās PD pacientu melnajā substantiā, salīdzinot ar kontroles subjektiem [150]. Citā pētījumā autori novēroja, ka CB2R atradās TH saturošajos neironos melnajā substantijā ievērojami zemākā līmenī PD pacientiem, salīdzinot ar kontroles grupu [154]. Tādējādi CB2R var būt daudzsološs farmaceitiskais mērķis Parkinsona slimības simptomu mazināšanai un slimības attīstības palēnināšanai Parkinsona slimības gadījumā.

4.2.3. CB2R-ECS Hantingtona slimībā

Hantingtona slimība (HD) ir neirodeģeneratīva slimība, ko izraisa CAG tripleta atkārtošanās (citozīna-adenīna-guanīna) paplašināšanās gēnā, kas kodē proteīnu huntingtīns (Htt), kas izraisa kognitīvās funkcijas samazināšanos un patoloģiskas motoriskās kustības (horeja) [1155]. ]. Pašlaik nav efektīvas HD ārstēšanas, un pieaug nepieciešamība pēc jauniem terapeitiskiem mērķiem [1]. Tā kā ECS ir daudz bazālajos ganglijos, ECS signalizācijas ceļa aktivizēšana vai inhibīcija var būtiski ietekmēt motoriskās reakcijas [156], un CB2R parādās kā jauns terapeitiskais mērķis HD ārstēšanai un agrīnai diagnostikai [157]. Transgēnā R6/2, CAG atkārtojuma garuma Hantingtonchorea peles modelī tika pierādīts, ka CB2R ekspresija ir paaugstināta hipokampā, smadzenēs, striatumā un smadzenītēs [158].

Pētījumi arī atklāja, ka peles, kurām nebija CB2R, bija jutīgākas pret malonātu nekā kontroles grupa. Turklāt pelēm, kurām bija CB2R deficīts, bija pastiprināts motora deficīta sākums un palielināta smaguma pakāpe [159 160]. CB2R ekspresija tika palielināta striatālajā mikroglijā HD un pacientu transgēnās peles modelī. Turklāt CB2R ģenētiskā ablācija saasināja HD, un CB2R selektīvo agonistu ievadīšana samazināja striatālā neirodeģenerāciju, izmantojot mikroglialaktivāciju [161]. Kopumā CB2R varētu būt potenciāls mērķis, un savienojumus, kas selektīvi aktivizē CB2R, var izmantot kā potenciālu terapeitisku līdzekli HD ārstēšanā.

4.2.4. CB2R-ECS multiplās sklerozes gadījumā

Multiplā skleroze (MS) ir autoimūna slimība, ko raksturo neironu iekaisums, neirodeģenerācija un demielinizācija bez efektīvas terapijas [162], un pētījumi parādīja CB2R lomu iekaisuma apstākļos, kas saistīti ar MS [157 163]. Mikrogliju aktivācija bija saistīta ar CB2R. pārmērīga ekspresija eksperimentālā autoimūno encefalomielīta (EAE) dzīvnieku modelī MS [164]. HU-308, CB2R selektīvais agonists, arī ievērojami samazināja EAE simptomus, aksonu zudumu un mikroglia aktivāciju, ja to lieto iekšķīgi [165]. Tika konstatēts, ka O-1966, CB2R agonists, samazina imūno šūnu invāziju, samazina balto šūnu ripošanu un saķeri ar smadzeņu mikrovaskulāriem, kā arī uzlabo neiroloģisko funkciju pēc EAE progresēšanas apvainojuma [166].

Papildu pētījumi, kas veikti, izmantojot EAE dzīvnieku modeļus, parādīja, ka BCP būtiski inhibē mikroglia šūnas, CD4+ un CD8+ T limfocītus un citokīnus, samazina aksonaldemielinizāciju un modulē Th1/Treg imūno līdzsvaru, aktivizējot CB2R [167]. . Marešs et al. [164] arī ziņoja, ka encefalitogēno T šūnu CB2R ekspresija samazināja ar EAE saistīto iekaisumu. Turklāt EAE laikā CB2R deficīta T šūnas CNS uzrādīja samazinātu apoptozi, palielinātu proliferāciju un palielinātu iekaisuma citokīnu veidošanos, izraisot smagu klīnisku slimību. Theiler peles encefalomielīta vīrusa izraisītā demielinizējošā slimība (TMEV-IDD), kas atdarina centrālā neironu demielinizācija, kas rodas MS, ir vēl viens MS dzīvnieku modelis [168]. TMEV-IDD pelēm CB1R un CB2R agonisti uzrādīja uzlabotus klīniskos ieguvumus, izmantojot imūnmodulējošus un pretiekaisuma mehānismus [169, 170], kas ir vēl viens pierādījums par CB2R lomu MS. Pēcnāves un klīniskie pētījumi arī parādīja CB2R iesaistīšanos MS. Saikne starp CB2R rs35761398 (Q63R) polimorfismu un MS tika atklāta pētījumā, kas tika veikts kopumā ar 100 Irānas MS pacientiem un 100 veselām kontrolēm [171].

Pierādījumi liecina, ka MS pacientiem bija ievērojami paaugstināta CB2 ekspresija B šūnās, bet ne T vai NK šūnās [172]. Yangouet al. [173] norādīja uz augstāku mikroglia šūnu līmeni cilvēka pēcnāves muguras smadzeņu paraugos. Pierādījumi atklāja, ka T limfocīti, astrocīti un abas perivaskulārās un reaktīvās mikroglia šūnas arī ekspresē CB2R pēcnāves smadzeņu audos no MS donoriem [174]. Šie atklājumi liecina, ka CB2R ir neiroprotektīva funkcija MS patoloģijā, un mērķēšana uz CB2R var palīdzēt MS pacientu simptomu un neiroloģisko problēmu pārvaldībā.

4.2.5. CB2R-ECS amiotrofiskās laterālās sklerozes gadījumā

Amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS) ir deģeneratīva slimība, kas ietekmē garozu, smadzeņu stumbru un muguras smadzeņu motoros neironus. Gan augšējo, gan apakšējo motoro neironu pasliktināšanās ir galvenā slimības progresēšanas pazīme [121,175]. CB2R iesaistīšanās ALS ir pierādīta dažādos pētījumos. Pēc selektīvas CB2R aktivizēšanas dzīvniekiem tika novērota motorneironu deģenerācijas samazināšanās un motorās funkcijas saglabāšanās ALS gadījumā [176–178]. TDP-43 transgēnu peles un pēcnāves paraugu pētījumi parādīja, ka aktivētās mikroglijas šūnās notiek CB2R regulēšana [173,179]. Pētījumi arī parādīja, ka izdzīvošanas intervāls pēc ALS sākuma palielinājās par 56% pēc CB2R agonista AM1241 ievadīšanas, kas izraisīja simptomu rašanos [176]. Turklāt Kim et al. [177] ziņoja par slimības progresēšanas pazīmju samazināšanos, kad AM1241 tika ievadīts pēc pazīmju parādīšanās anALS peles modelī (hSOD1(G93A) transgēnās peles. Vēl viens pētījums tika veikts, lai novērtētu fitokanabinoīdu zāļu Sativex® eiroprotektīvo iedarbību, izmantojot SOD1G93Amutant peles. , ALS eksperimentālais modelis, uzrādīja ievērojamu CB2R pieaugumu [180]. Visi šie pierādījumi liecina, ka CB2R ir nozīme ALS progresēšanas novēršanā. Tāpēc CB2R var uzskatīt par daudzsološu mērķi ALS terapijas pieejām.

4.2.6. CB2R-ECS epilepsijas gadījumā

Epilepsija ir izplatīta neiroloģiska slimība, kas skar vairāk nekā 70 miljonus cilvēku visā pasaulē. Pašlaik pieejamie pretepilepsijas līdzekļi nespēj kontrolēt epilepsijas lēkmes lielākajai daļai pacientu [181], un tāpēc ir nepieciešami jauni terapeitiskie mērķi efektīvām pretepilepsijas zālēm. Ir pierādījumi par ECS lomu epilepsijā [182,183], un pētījumi parādīja, ka CBD bija efektīvs epilepsijas lēkmju ārstēšanā preklīniskajos [184] un klīniskajos pētījumos [185,186]. CB2R loma epilepsijas lēkmēs ir dokumentēta citos pētījumos [33,187]. Pētījums parādīja, ka selektīvais CB2R antagonists AM630 inhibēja palmitoiletanolamīda (PEA) izraisītu krampju sākuma latentuma palielināšanos un samazināja krampju ilgumu akūtu pentilēntetrazola (PTZ) žurku krampju modelī [188]. Turklāt tika konstatēts, ka BCP ievadīšana peles modelī uzlabo krampju aktivitāti [189]. Neskatoties uz pierādījumiem, kas liecina par CB2R lomu krampju kontrolēšanā dzīvniekiem, daži pētījumi atklāja iespējamu saistību starp CB2R aktivizēšanu un krampju kontroli. Pētījumā, kurā izmantoja HU-308, CB2R selektīvo agonistu, HU-308 neuzrādīja pretkrampju efektu, un AM630 palielināja krampju smagumu [190]. Turklāt CB2R agonists AM1241 palielināja krampju intensitāti PTZ modelī [191], un AM630 un SR144528 var palielināt jutību pret krampjiem [190]. Pētījumos ar ģenētiski manipulētām pelēm atklājās, ka CB2R nokautas pelēm ir pastiprināta jutība pret epilepsiju, un CB2R aktivitātes samazināšanās bija saistīta ar paaugstinātu jutību [192]. Kopumā uzkrātie pierādījumi apstiprina CB2R iesaistīšanos epilepsijas lēkmju patofizioloģijā. Uzlabotā CB2R ekspresija smadzenēs dažādu slimību stāvokļu, tostarp epilepsijas, laikā padara tos par svarīgu neiroaizsardzības mērķi, un līdz ar to CB2R var kalpot par iespējamu mērķi epilepsijas ārstēšanā.

4.2.7. CB2R-ECS traumatiska smadzeņu trauma gadījumā

Traumatisku smadzeņu traumu (TBI) izraisa mehānisks smadzeņu ievainojums, kura rezultātā veidojas hematoma, kas galu galā izraisa ilgstošas ​​komplikācijas un nāvi [193]. Pierādījumi liecina par CB2R iesaistīšanos TBI patofizioloģijas modulēšanā. Pētījumi, izmantojot CB2R agonistu O-1966 pelēm ar TBI, liecināja, ka O-1966 ievadīšana mazināja hematoencefālās barjeras un neironu deģenerācijas traucējumus [194], kā arī izraisīja akūtu neiroprotektīvu iedarbību [195]. , atbalstot CB2R lomu TBI pārvaldībā. Ir arī ziņojumi, kas liecina par CB2R ekspresijas palielināšanos pelēm ar TBI, kas saistīts ar tūskas neiroloģiskiem deficītiem. Šajā pētījumā autori atklāja pozitīvu korelāciju starp CB2R izpausmēm un TBI [59]. Citā pētījumā, kura mērķis bija novērtēt CB2R agonistu HU-910un HU-914 iespējamo ietekmi. TBI patofizioloģija pelēm, Magid et al. [196] demonstrēja pastiprinātu neiroaizsardzību un neiro-uzvedības atjaunošanos. Nesenā pētījumā selektīvais CB2R agonists JWH133 aizsargāja baltās vielas bojājumus, izmantojot PERK signālus traumatiska smadzeņu trauma žurkas modelī [197].

5. Secinājumi un nākotnes terapijas perspektīvas

Mīta atmaskošana, ka CB2R ir sastopami tikai "perifērijā" un šo receptoru apreibinošās iedarbības neesamība, būtiski palielināja interesi par šo receptoru izpēti kā terapeitisku mērķi neiropsihisku un neirodeģeneratīvu traucējumu gadījumā. Pašlaik mēs nevaram būt pilnībā apmierināti ar daļēji efektīvu ārstēšanu lielākajai daļai šo traucējumu, un tāpēc ir nepieciešams vairāk pētījumu par jauniem terapeitiskiem mērķiem, izmantojot jaunas stratēģijas, tostarp mākslīgo intelektu (AI), kas varētu nodrošināt labākus prognozēšanas un terapeitiskos rezultātus ar minimālu nelabvēlīgu ietekmi.

Straujā kanabinoīdu izpētes eksplozija var arī pārveidot pašreizējo ainavu, izmantojot in vitro un in vivo tehnoloģijas, kas uzlabos mūsu izpratni par CBR iespējamo lomu neiropsihiskos un neirodeģeneratīvos traucējumos. Neskatoties uz nesenajiem panākumiem, FAAH inhibitora atcelšana klīnisko pētījumu laikā un pretaptaukošanās CB1R antagonista nelabvēlīgā ietekme ir radījusi piesardzīgu pieeju klīniskajos pētījumos. Ir iepriecinoši, ka klīniskie pētījumi, kas vērsti uz CB2R, un Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) apstiprinājums nabiksimolu lietošanai epilepsijas lēkmju ārstēšanai, pārvērš CB2R-ECS mērķa sastāvdaļas par farmakoterapeitisku stratēģiju.

Šajā pārskatā ietvertie atklājumi parādīja, ka CB2R ir ļoti izteikti neiropsihiskos un neirodeģeneratīvos traucējumos un ka selektīviem CB2R ligandiem ir daudzsološa ietekme uz šo traucējumu simptomātisko pārvaldību. Ir nepieciešami papildu pētījumi, lai novērtētu CB2R iesaistīšanos šajos traucējumos, izmantojot visu pieejamo instrumentu klāstu, lai pētītu CB2R un to selektīvos ligandus dzīvnieku modeļos, kā arī kontrolētos klīniskos pētījumos. Šādos turpmākajos pētījumos jāiekļauj translācijas un klīniskie profili un in vivo un in vitro modeļi, kas ekspresē cilvēka CB2R. Turklāt rūpīga ar CB2R ligandu hronisku ārstēšanu saistīto blakusparādību izvērtēšana sniegs papildu ieskatu par CB2R iespējamo lomu neirofizioloģisko un uzvedības funkciju regulēšanā. Pieaugošās pētnieciskās intereses par eCBome, tās regulēšanas traucējumi, mainīti eCB līmeņi un atklājumi. saistīto ģenētisko polimorfismu mērķis ir terapeitiska iejaukšanās neiropsihisku un neirodeģeneratīvu traucējumu gadījumā. Patiešām, eCB receptoru blīvums un eCB līmeņi ir ierosināti kā iespējamie biomarķieri neiropsihiskos traucējumos.

Pieaugot pierādījumiem, ka CB2R ir iesaistīti smadzenēs, CB2R neiroimūnās ass funkcionālā loma patofizioloģiskajā signalizācijā psihisku traucējumu attīstībā prasa turpmāku izmeklēšanu. Jāatzīmē arī tas, ka CB1R un CB2R kristālisko struktūru noteikšana atklāj iņ-jaņ attiecības un CB2R antagonisma un CB1R agonisma funkcionālo profilu [43,133,198]. Tas izceļ vēl vienu jomu, kurā CB1R un CB2R, šķiet, darbosies gan neatkarīgi, gan/vai sadarbojoties, un kas gūs labumu no kritisko medicīnas lietojumu izstrādes. Pastāv ierobežojumi un bažas par CB2R medikamentu lietošanu neiroloģiskiem traucējumiem, jo ​​tie ir plaši izteikti perifērijā un tiem var būt perifēras blakusparādības, savukārt tie var būt noderīgi CNS traucējumos, kas saistīti ar neiro iekaisumu. 

Jāuzsver, ka tieša ECS farmakoloģiska vai ģenētiska manipulācija var radīt efektu, kas atšķiras no fitokanabinoīdu radītā efekta. Turklāt pētījumi, kas novērtē daudzos kaņepju savienojumus, kā arī terpēnus un flavonoīdus, papildinās mūsu izpratni par šiem dabiskajiem eCBomein neiropsihiskajiem un neirodeģeneratīvajiem traucējumiem un veicinās jaunu biomarķieru un terapeitisko līdzekļu izstrādi.

Autora ieguldījums: BGK meklēja literatūru un uzrakstīja pirmo un nākamos manuskripta projektus. ESO uzraudzīja un pārskatīja manuskriptu. HI un YH palīdzēja literatūras izpētē un manuskripta rakstīšanā. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: Jamanaši Universitāte un Tokijas Metropolitēna Medicīnas zinātnes institūts atbalstīja Dr. Ishiguro un Dr. Horiuchi darbu un kopīgus pētījumus. Pētījumu Dr. Onaivi grupā kopā ar Dr. Berhanu Kibret atbalsta NIAAA-NIH grants AA027909, Viljama Patersona universitāte un CoSH dekāns Dr. Venkat Sharma. CoSH fondi atbalsta studentus un dzīvnieku laboratoriju.

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums: nav piemērojams.

Paziņojums par informētu piekrišanu: Nav piemērojams.

Paziņojums par datu pieejamību: Nav piemērojams.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka potenciāls interešu konflikts nepastāv.

Saīsinājumi

6-OHDA, 6-hidroksidopamīns; AC, adenililciklāze; AD, Alcheimera slimība; AEA, anandamīds; AI, mākslīgais intelekts; ALS, amiotrofiskā laterālā skleroze; AN, anorexia nervosa; APP, amiloīda prekursoru proteīns; ASD, autisma spektra traucējumi; A, -amiloīds; BCP, -kariofilēns;BN, bulimia nervosa; CB1R, 1. tipa kanabinoīdu receptors; CB2R, 2. tipa kanabinoīdu receptors; CBD, kanabidiols; CMS, hronisks viegls stress; CNS, centrālā nervu sistēma; CPP, nosacījuma vietas izvēle; D1Rs, 1. tipa dopamīna receptori; EAE, autoimūns encefalomielīts; eCBome, endokanabinoidoms; eCB, endokanabinoīdi; ECS, endokanabinoīdu sistēma; ERK, 1/2 ārpusšūnu signālu regulēta kināze; FDA, pārtikas un zāļu pārvalde; GIT, kuņģa-zarnu trakts; GPCR, G-proteīnu saistītie receptori; HD, Hantingtona slimība; JNK, Jun N-termināla proteīnkināze; Kir,uz iekšu iztaisnojošas kālija strāvas; LPS, lipopolisaharīds; MAPK, mitogēnu aktivēta proteinkināze; MDA7, 1-((3-benzil-3-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)karbonil)piperidīns; MPTP, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridīns; MS, multiplā skleroze; NAc, nucleus accumbens; NItyr, N-linoleiltirozīns; NMDA, N-metil-D-aspartāts; PD, Parkinsona slimība; PEA, palmitoiletanolamīds; PI3K, fosfoinositīda 3-kināze; PPI, pirmspulsa kavēšana; PTZ, pentilēntetrazols; ROT, rotenons; TBI, traumatisks smadzeņu bojājums; TH, tirozīna hidroksilāze; TMEV-IDD, Theiler peļu encefalomielīta vīrusa izraisīta demielinizējoša slimība; VTA, ventrālā tegmentālā zona; ∆9-THC,Delta-9-tetrahidrokanabinols.

Atsauces

1. Basavarajappa, BS; Šivakumars, M.; Džoši, V.; Subbanna, S. Endokannabinoīdu sistēma neirodeģeneratīvos traucējumos. J.Neirochem. 2017, 142., 624.–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Endokanabinoidoms kā substrāts neeiforiskai fitokanabinoīdu darbībai un zarnu mikrobiomu disfunkcijai neiropsihisku traucējumu gadījumā. Dialogi Clin. Neirosci. 2020, 22, 259–269. [CrossRef]

3. Pertvī, RG; Ross, RA Kanabinoīdu receptori un to ligandi. Prostaglandīni Leukot. Essent. Tauki. Acids 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Skoters, EL; Abood, ME; Glass, M. Endokanabinoīdu sistēma ir neirodeģeneratīvas slimības ārstēšanas mērķis. Br. J.Pharmacol. 2010, 160., 480.–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Tomass, KL; Abu-Shaar, M. Kanabinoīdu perifēro receptoru molekulārais raksturojums. Daba 1993, 365,61–65. [CrossRef]

6. Galiègue, S.; Marija, S.; Mārčands, Dž.; Dusosojs, D.; Carrière, D.; Karajons, P.; Bouaboula, M.; Šīrs, D.; LE Fur, G.; Casellas, P. Centrālo un perifēro kanabinoīdu receptoru ekspresija cilvēka imūno audu un leikocītu subpopulācijās. Eiro. J.Biochem. 1995, 232, 54–61. [CrossRef]

7. Brūns, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Žurkas CB2 kanabinoīdu receptoru klonēšana un molekulārais raksturojums. Biochim.Biophys. Acta (BBA) gēnu struktūra. Ekspr. 2002, 1576, 255–264. [CrossRef]

8. Grifins, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; Makalisters, SD; Rorrer, WK; Aung, M.; Mārtiņš, BR; Abood, ME KanabinoidCB2 receptoru selektīvā antagonista SR144528 novērtējums: papildu pierādījumi par kanabinoīdu CB2 receptoru trūkumu žurku centrālajā nervu sistēmā. Eiro. J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [CrossRef]

9. Poso, A.; Huffman, JW Mērķēšana uz kanabinoīdu CB2 receptoru: CB2 selektīvo ligandu modelēšana un strukturālie noteicošie faktori.Br. J. Pharmacol. 2008, 153., 335.–346. [CrossRef]

10. Brusko, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES CB2 kanabinoīdu receptoru postsinaptiskā lokalizācija žurku hipokampā.Synapse 2008, 62, 944–949. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com