Jauni daudzsološi kurkumīna terapeitiskie ceļi smadzeņu slimībās

Lūdzu sazinietiesoscar.xiao@wecistanche.comlai iegūtu vairāk informācijas

Abstract:Kurkumīns, uztura polifenols, kas izolēts no Curcuma longa (kurkuma), tiek plaši izmantots kā garšaugs un garšviela visā pasaulē. Tā biofarmakoloģiskās iedarbības dēļ kurkumīnu sauc arī par "dzīvības garšvielu", patiesībā ir atzīts, ka kurkumīnam piemīt tādas svarīgas īpašības kā antioksidants, pretiekaisuma, pretmikrobu, antiproliferatīvs, pretaudzēju, un pretnovecošanās. Neirodeģeneratīvas slimības, piemēram, Alcheimera slimības, Parkinsona slimības un multiplā skleroze, ir slimību grupa, kam raksturīgs progresīvs smadzeņu struktūras un funkciju zudums neironu nāves dēļ; pašlaik nav efektīvas ārstēšanas šo slimību ārstēšanai. Kurkumīna aizsargājošā iedarbība pret dažām neirodeģeneratīvām slimībām ir pierādīta in vivo un in vitro pētījumos.cistanche dzimumlocekļa izmērsPašreizējā pārskatā ir uzsvērti jaunākie atklājumi par kurkumīna neiroprotektīvo iedarbību, tā biopieejamību, darbības mehānismu un iespējamo pielietojumu neirodeģeneratīvo traucējumu profilaksei vai ārstēšanai.

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk

Atslēgvārdi:kurkumīns; dabīgais flavonoīds; neiroiekaisums; pretiekaisuma līdzeklis; neirodeģeneratīvas slimības; Alcheimera slimības; Parkinsona slimības; multiplā skleroze; multiformā glioblastoma; epilepsija

1. Ievads

Jaunākie pierādījumi liecina, ka uztura bagātinātāju un uztura bagātinātāju lietošana var nodrošināt centrālo nervu sistēmu (CNS) aizsardzību, aizsargājot neironus pret stresa izraisītiem bojājumiem, nomācot neiro iekaisumu un uzlabojot neirokognitīvo darbību.

Kurkumīns ir viena no kurkumīna sastāvdaļām, kas atrodas kurkumā (Curcuma longa Limn), un tas ir daudzgadīgs Zingiberaceae dzimtas augs. Kurkuma, ko sauc arī par "zelta garšvielu", tiek izmantota kā ārstniecības līdzeklis tradicionālajā medicīnā, un to plaši izmanto arī Āzijas virtuvē kā pārtikas piedevu un kā krāsvielu dzērienu rūpniecībā [1].

(1E,6E)-1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1, 6-heptadiēns-3, 5-dions ir kurkumīna IU-PAC nosaukums, tā ķīmiskā formula ir CanHzoOg, un tā molekulmasa ir 368,38 g/mol. Dažādas kurkumīna bioloģiskās aktivitātes un terapeitiskās īpašības ir saistītas ar tā ķīmiju, jo īpaši fenola hidroksilgrupas, centrālais bis-, -nepiesātinātais -diketons, dubultkonjugētas saites un metoksigrupas ir atbildīgas par tā biofarmakoloģisko iedarbību. Kurkumīns ir lipofīla molekula, ar sliktu šķīdību ūdenī vai hidrofilos šķīdumos, tā vietā tas viegli šķīst organiskos šķīdinātājos, piemēram, metanolā, etanolā, acetonā un dimetilsulfoksīdā, hloroformā [2].

Kurkuminoīdu komplekss satur kurkumīnu, demetoksikurkumīnu un bis-deme toksikurkumīnu [3].

Cistanche var novērst novecošanos

Kurkumīnam, tāpat kā citām fitoķīmiskām vielām, ir pleiotropiska aktivitāte uz šūnām, patiesībā, pateicoties tā spējai mijiedarboties ar daudziem proteīniem, kurkumīns var izraisīt šūnu reakcijas uz ārējiem stimuliem. Turklāt kurkumīns uz augšu un uz leju regulē dažādas miRNS un var izraisīt epiģenētiskas izmaiņas šūnās. Vairāki in vitro, in vivo un klīniskie pētījumi ir vērsti uz kurkumīna iespējamo terapeitisko iedarbību, tostarp antioksidantu [4], imūnmodulējošu, kardioaizsargājošu [5], nefroprotektīvu [6], hepatoprotektīvu [7,8], pretaudzēju [9]. ,10], pretmikrobu, pretdiabēta [11]pretreimatisma[12] pretnovecošanās [13], pretiekaisuma, īpaši pret neiroiekaisuma [14], kā arī mikrogliju inhibējošas īpašības [15].

Neskatoties uz daudzajiem terapeitiskajiem ieguvumiem, šim bioaktīvajam savienojumam ir slikta biopieejamība nepietiekamas absorbcijas, ķīmiskās nestabilitātes un ātras metabolisma dēļ organismā.

Lai palielinātu kurkumīna biopieejamību, ir pierādīts, ka nanonesēji ir daudzsološa stratēģija tā terapeitiskās iedarbības uzlabošanai.

Pateicoties to nanometriskajam izmēram un ķīmiskajām īpašībām, nanodaļiņas [16], liposomas [17,18]micellas, fosfolipīdu pūslīši [19] un polimēru nanodaļiņas [20,21] spēj paaugstināt kurkumīna efektivitāti.

Dabisko nanonesēju vidū ārpusšūnu pūslīši, īpaši eksosomas, tiek izmantoti kā sistēma zāļu ievadīšanai.cistanche pulverisEksosomas tiek atbrīvotas no šūnām eksocitozes ceļā pēc multivezikulāro ķermeņu nobriešanas.

Eksosomas spēj veicināt šūnu saziņu ar savu proteīnu, lipīdu un nukleīnskābju sastāvu [22]. Eksosomas lipīdu membrāna satur kurkumīnu, mijiedarbojoties starp hidrofobajām astēm un hidrofobu aktīvo sastāvdaļu. Ievietošana lipīdu divslānī garantē kurkumīna aizsardzību pret noārdīšanos [23]. Faktiski kurkumīns ar eksosomālu formulu ir efektīvāks attiecībā uz liposomālo kurkumīnu un brīvo kurkumīnu [23].

Džans et al. ir pierādījuši, ka intranazāli ievadīts kurkumīna saturošs ex ir iekaisuma izraisītu slimību modeļos, piemēram, lipopolisaharīda (LPS) izraisītā smadzeņu iekaisuma modelī, eksperimentālā autoimūnā encefalītā un GL26 smadzeņu audzēja modelī, kas izraisa neiroprotekciju, samazinot neiroiekaisumu vai audzēja izmēru [24]. ].

Išēmijas-reperfūzijas (I/R) traumu gadījumā ar kurkumīnu noslogotas eksosomas spēj samazināt reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos bojājumos, samazināt asins-smadzeņu barjeras (BBB) ​​bojājumus un nomākt mitohondriju izraisītu neironu apoptozi [25]. ]. Liposomas ir nanovezikulas, kas sastāv no viena vai vairākiem fosfolipīdu divslāņiem, kas ietver hidrofilas, lipofīlas un amfifīlas molekulas [26], ko varētu izmantot zāļu nogādāšanai mērķa vietās.

Mohajeri et al. ir pierādījuši polimerizēta nano-kurkumīna pretiekaisuma un antioksidantu iedarbību, kam bija pozitīva ietekme uz multiplās sklerozes eksperimentālo autoimūnā encefalomielīta modeli, kā arī inducēti mielīna atjaunošanas mehānismi [27].

Nanokurkumīnam ir neiroprotektīva iedarbība uz agrīniem smadzeņu ievainojumiem, tas faktiski spēj mazināt BBB disfunkciju pēc subarahnoidālas asiņošanas, novēršot ciešā savienojuma proteīna (ZO-1, okludīna un klaudīna-5) iznīcināšanu. . Turklāt nano-kurkumīns regulē glutamāta transportētāju-1, kas samazina glutamāta koncentrāciju cerebrospinālajā šķidrumā (CSF) pēc subarahnoidālas asiņošanas un kavē mikrogliju aktivāciju [28]. W{7}} taukskābju un nano-kurkumīna kombinācija ievērojami samazina migrēnas lēkmju biežumu, modulējot IL-6gēna ekspresiju un C-reaktīvā proteīna līmeni, kā liecina klīnisko pētījumu kopums [29 ]. CUR ielādētas liposomas samazina angiotenzīnu konvertējošā enzīma aktivitāti smadzeņu mērķa reģionos un pastiprina atmiņas atjaunošanos žurkām ar Alcheimera slimību (AD) [30].

Palielinoties paredzamajam dzīves ilgumam visā pasaulē, pieaug neirodeģeneratīvo slimību skaits, un tas rada lielāku sociālekonomisko diskomfortu slogu pacientiem, ģimenēm un kopienām [31]. Neirodeģeneratīvās slimības raksturo traucējumi, kas izraisa progresējošus neironu struktūras un/vai funkciju un to sinaptiskā tīkla traucējumus, kas galu galā izraisa smadzeņu funkcijas zudumu.

AD, Parkinsona slimība (PD), Hantingtona slimība (HD), multiplā skleroze (MS) un amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS) ir visizplatītākās neirodeģeneratīvās slimības, kas sastopamas gados vecākiem cilvēkiem.

Faktori, kas izraisa neirodeģeneratīvas slimības, ir ģenētiski polimorfismi, pieaugošs vecums, dzimums, slikta izglītība, endokrīnās slimības, oksidatīvais stress, iekaisums, insults, hipertensija, diabēts, smēķēšana, galvas traumas, depresija, infekcijas, audzēji, vitamīnu deficīts, imūnsistēmas un vielmaiņas traucējumi. , un ķīmisko iedarbību [32].

Iekaisuma reakcija smadzenēs vai muguras smadzenēs ir pazīstama kā neiroinflammācija. Neiro iekaisums ir izplatīts vairākās smadzeņu slimībās, tostarp AD, PD, MS un daudzās citās. Šo procesu veicina citokīnu, kemokīnu, reaktīvo skābekļa sugu un sekundāro vēstnešu ražošana, kas var iznīcināt BBB, izraisot šūnu bojājumus un neironu funkciju zudumu [33]. Glia, endotēlija šūnas un perifēri iegūtās imūnās šūnas ražoja šos mediatorus. Starp glia šūnām mikroglijām un astrocītiem ir galvenā loma neirodeģeneratīvo slimību patofizioloģijā. Astrocīti darbojas kopā, lai uzturētu CNS homeostāzi un veicinātu neironu izdzīvošanu, regulējot metabolītu plūsmu un asins plūsmu. Mikroglijas šūnas uztver smadzeņu audu homeostāzes traucējumus un darbojas kā CNS fagocīti [34,35]. Šī pārskata mērķis ir uzsvērt kurkumīna nozīmi AD, PD, MS glioblastomas un epilepsijas ārstēšanā, koncentrējoties uz tā iespējamo darbības mehānismu, lai uzlabotu to gaitu.

2. Kurkumīns un AD

AD ir galvenais demences cēlonis visā pasaulē, veidojot 60-80 procentus gadījumu, kad tiek diagnosticēta demence [36]. Klīniski AD parasti raksturo atmiņas zudums, progresējoša izziņas pasliktināšanās un iepriekšējo funkcionēšanas un veiktspējas līmeņa pasliktināšanās darbā vai parastās aktivitātēs. Neirodeģenerācija tiek attiecināta uz amiloīda (A ) plāksnīšu ekstracelulāriem agregātiem un intracelulāriem neirofibrilāriem samezglojumiem (NFI), kas veidoti no hiperfosforilēta tau proteīna cilvēka smadzeņu garozas un limbiskajās zonās, un to veicina [37l. A plāksnīšu veidošanās sākas, anomāli apstrādājot amiloīda prekursoru proteīnu (APP) ar -sekretāzēm (BACE1) un -sekretāzēm, kā rezultātā veidojas dažāda veida A monomēri, tostarp A 40 un A 42 (ļoti nešķīstoši un agregāti). - tendētas). Rezultātā A monomēri turpina oligomerizēties un agregēties plāksnēs. NFT ir otrā AD patoloģiskā pazīme, un tā sastāv no hiperfosforilēta tau, kas lokalizēts neironu citoplazmā [38]. Tau ir mikrotubulus saistošs domēns, un tas savienojas ar tubulīnu, kā rezultātā veidojas stabilas mikrotubulas. A var aktivizēt vairākas kināzes, tostarp glikogēna sintāzes kināzi 3 (GSK-3), ciklīna atkarīgo kināzi 5 (CDK5) un citas, piemēram, proteīna kināzi C, proteīna kināzi A, ekstracelulāro signālu regulēto kināzi 2 (ERK2), serīna/treonīna kināze, kas fosforilē tau, izraisot tā oligomerizāciju [39. Tā rezultātā mikrotubulas kļūst nestabilas, un to apakšvienības pārvēršas lielos tau pavedienu gabalos, kas tālāk agregējas NFI. NFI ir ļoti nešķīstošas ​​un izraisa neparastu saziņas zudumu starp neironiem un signālu, lai apstrādātu, un, visbeidzot, apoptozi neironos [40]. Saskaņā ar amiloīda hipotēzi tau patoloģiskas izmaiņas tiek uzskatītas par A nogulsnēšanās pakārtotajiem notikumiem. Tomēr ir arī izvirzīta hipotēze, ka A un tau darbojas paralēlos ceļos, kas izraisa AD un pastiprina viens otra toksisko iedarbību [41]. Ņemot vērā sociālo un ekonomisko ietekmi, ir svarīgi saprast, kuri riska faktori varētu ietekmēt AD attīstību, kā arī atrast medikamentus, kas var novērst vai apturēt slimības gaitu. ir pieejami AD ārstēšanai, piemēram, acetilholīnesterāzes inhibitori (donepezils, rivastigmīns un galantamīns) un glutamāta antagonists memantīns, kas nav efektīvi slimības progresējošās gaitas apturēšanā 42].cistanche salsas ekstraktsNesen FDA apstiprināja pirmās zāles ar iespējamu slimību modificējošu mehānismu, Aducanumabu, kas ir cilvēka monoklonāla antiviela, kas selektīvi reaģē ar A agregātiem un samazina A plāksnes smadzenēs, tādējādi paredzot svarīgus klīniskus ieguvumus. Tomēr ir nepieciešami pēcapstiprināšanas klīniskie pētījumi, lai pārbaudītu reālo zāļu klīnisko ieguvumu [43]. Nesen tika pētīti vairāki dabiski savienojumi, lai labāk izprastu to iespējamo efektivitāti AD "ārstniecībā"[44]. Pašreizējie pētījumi ir vērsti uz kurkumīna darbības mehānismu un tā lomu AD progresēšanas modulācijā.

Kurkumīna darbības mehānismi ir pleiotropiski (S1 tabula)[45], un tie ir vērsti gan uz A, gan tau (sk. 1. attēlu). Turklāt tas modulē citus slimības procesa aspektus: tas arī saistās ar varu, pazemina holesterīna līmeni, maina mikroglia aktivitāti, inhibē acetilholīnesterāzi, uzlabo insulīna signalizācijas ceļu un darbojas kā antioksidants [45]. Šķiet, ka kurkumīns ir vērsts uz A dažādos līmeņos. Faktiski ir aprakstīts, ka tas kavē A ražošanu; turklāt kurkumīns kavē agregāciju gan in vitro, gan peļu modeļos, tādējādi novēršot aplikumu veidošanos un veicina fibrilārās formas sadalīšanos [46].

Attiecībā uz A ražošanu in vitro pētījumi parādīja, ka kurkumīns darbojas kā BACE1 inhibitors, kas ir iesaistīts APP[47l šķelšanā. Šie rezultāti tika apstiprināti AD peles modeļos, parādot, ka kurkumīns samazina BACE1 ekspresiju, tādējādi samazinot A veidošanos [48].

Turklāt šķiet, ka kurkumīns kavē GSK-3 -atkarīgo presenilīna 1(PS1) aktivāciju un attiecīgi samazina A veidošanos. Patiesībā ar kurkumīnu apstrādātās neiroblastomas SHSY5Y šūnas uzrādīja ievērojamu PS1 un GSK-3 līmeņa pazemināšanos un ievērojams A ražošanas samazinājums atkarībā no devas un laika [49]. GSK-3 tiek aktivizēts, kad tas tiek defosforilēts Ser9 vietā. Tās darbību regulē serīnam/treonīnam specifiskā proteīnkināze Akt. Fosfatidilinozīta (PIP) un PDK mediētā Akt fosforilēšana Ser473 un Thr308 vietās izraisa Akt aktivāciju un sekojošu GSK fosforilāciju un inhibīciju-3. Akt aktivitāti negatīvi regulē PTEN, kas katalizē fosfoinositīdu, lai defosforilētu deaktivizējošo PIP3 signālu pārraidi. PI3K/Akt/GSK-3 signalizācijas ceļu tieši ietekmē arī A iedarbība [50], patiešām, oligomēri aktīvi GSK-3, izmantojot defosforilāciju Ser9 vietā. Turklāt A inducē Akt fosforilācijas pazemināšanos un arī PTEN, tā negatīvā regulatora, pārmērīgu ekspresiju, kas noved pie GSK-3 pakārtotas aktivizēšanas. Kurkumīns inhibē gan pārmērīgu PTEN mRNS ekspresiju, gan fosforilācijas izraisītas Akt aktivācijas pazemināšanos, gan arī A-mediētu GSK-3 aktivāciju [51,52], tādējādi samazinot A veidošanos un plāksnīšu veidošanos (2. attēls). .

Attiecībā uz kurkumīna lomu A agregācijas inhibēšanā ir ierosināts, ka kurkumīns destabilizē pievilcīgos spēkus, kas nepieciešami, lai veidotu loksnes amiloīda plāksnēs, pateicoties tā hidrofobitātei vai mijiedarbībai starp keto vai enola gredzeniem un A dimēru aromātisko gredzenu. [53]. Lokšņu destabilizāciju ietekmē arī mijiedarbība starp kurkumīna hidroksilgrupām uz aromātiskajiem gredzeniem un A polārajām kabatām [54].

Interesanti, ka jaunākie in vitro pētījumi ir vērsti uz kurkumīna lomu A neirotoksicitātes novēršanā. Thapa et al. parādīja, ka kurkumīns samazina A ievietošanas ātrumu plazmas membrānā un tādējādi darbojas kā aizsargfaktors pret A membrānas toksicitāti. Sīkāk, kurkumīns samazināja plazmas membrānas traucējumus A dēļ, tādējādi izvairoties no paaugstināta kalcija pieplūduma un šūnu nāves [55]. Šķiet, ka kurkumīna neiroprotektīvā iedarbība, kas, iespējams, ir saistīta ar membrānu, darbojas, samazinot toksicitāti, ko izraisa plašs A konformeru klāsts, tostarp monomērs, oligomērs, prefibrilārs un fibrilārs A [56]. Interesanti, ka ir arī aprakstīts, ka kurkumīns veicina "ārpus ceļa" šķīstošu oligomēru un pirmsfibrilāru agregātu veidošanos, kas nav toksiski [56]. Cits Huang et al pētījums. parādīja, ka kurkumīns spēj vājināt A-mediētu glutamāta NMDA receptoru aktivāciju un tādējādi inhibē intracelulāro Ca² plus pieaugumu, kas ir iesaistīts glutamāta toksicitātē. Šķiet, ka kurkumīna ietekme uz NMDA receptoru/Ca2 plus ceļa nomākumu novērš A izraisītus šūnu bojājumus [57]. Neskatoties uz šiem interesantajiem rezultātiem, in vivo pētījumi joprojām ir nepieciešami, lai tulkotu šos atklājumus un atrastu iespējamo klīnisko pielietojumu. Kas attiecas uz NFI, GSK{11}} regulē tau fosforilēšanos, pievienojot fosfātu grupas serīna un treonīna aminoskābju atlikumiem. Ir pierādīts, ka kurkumīns novērš tau hiperfosforilāciju, kas darbojas kā GSK-3 inhibitors [45,47]. Sīkāk Huang et al.[51] parādīja, ka kurkumīns inhibē A izraisītu tau hiperfosforilāciju, iesaistot PTEN/Akt/GSK-3 ceļu cilvēka šūnu kultūrās, un tādējādi ietekmē tau hiperfosforilācijas inhibīciju, novēršot agregāciju NFI.

Kurkumīnam var būt arī nozīme NFT klīrensā, tādējādi samazinot tau izraisīto toksicitāti. Patiešām, peles neironu šūnu kultūrās kurkumīns zemā koncentrācijā paaugstina ar BCL2 saistītā atanogēna 2 (BAG2) ekspresiju, kas ir molekulārais šaperons, kas nogādā tau proteasomā degradācijai [58].cistanche kātsTomēr, tā kā šis pētījums netika veikts ar patoloģiskiem neironiem, šie rezultāti ir jāapstiprina. Cits pētījums, ko veica Miyasaka et al. aprakstīja, ka acetilētā tubulīna līmenis, kas ir mikrotubulu stabilizācijas indikators, bija ievērojami augstāks ar kurkumīnu apstrādātām nematodēm, kas liecina, ka kurkumīns var mazināt tau izraisītu neirotoksicitāti, uzlabojot mikrotubulu stabilizāciju [59]. Papildus A un NFT AD patoģenēzē jāņem vērā arī citi faktori. Mikroglijām ir izšķiroša nozīme CNS iedzimtajā imūnreakcijā, un tās var klasificēt M1 (kas izdala neirotoksiskus citokīnus, prostaglandīnus, ROS un slāpekļa oksīdu) un M2 fenotipu (kas atbrīvo neiroprotektīvus un pretiekaisuma mediatorus un fagocītiem toksiskus proteīnu agregātus ). Mikroglia loma AD ir dziļi pētīta [60]. A novirza mikrogliju no neiroprotektīvā M2 uz neirotoksisko M1 fenotipu [61]. Turklāt A uzkrāšanās aktivizē mikrogliju, kas ražo iekaisuma mediatorus, tādējādi veicinot turpmāku A uzkrāšanos, izraisot šo pozitīvās atgriezeniskās saites cilpu. Šķiet, ka kurkumīnam ir nozīme neirotoksicitātes mazināšanā A izraisītas mikroglia aktivācijas dēļ [62]. Šajā sakarā tika ziņots, ka kurkumīns bloķē ERK1/2 un p38 kināzes signālu pārraidi A aktivētā mikroglijā, tādējādi samazinot TNF-x, IL-1 un IL-6 veidošanos [63] un, turklāt mazina slāpekļa oksīda izdalīšanos ]64]. Turklāt kurkumīns nomāc fosfoinositīda 2 kināzes (PI3K)/Akt fosforilēšanos un kodolfaktora-kB (NF-kB) aktivāciju, kas veicina mikrogliju aktivāciju un neiroiekaisuma ceļus [64]. Interesanti, ka kurkumīns izraisa peroksisomu proliferatora aktivētā receptoru y (PPARy) proteīna līmeņa paaugstināšanos, tādējādi uzlabojot PPARy pretiekaisuma aktivitāti NF-KB un ERK ceļu pazemināšanā. No otras puses, kurkumīns var pastiprināt M2 mikroglia neiroprotektīvo efektu: patiesībā šķiet, ka A fagocitoze palielinās mikroglijā AD pacientiem, kuri in vitro ārstēti ar kurkuminoīdiem [65].

Nozīmīgs neiroģenēzes samazinājums ir plaši aprakstīts AD un citu neirodeģeneratīvu slimību gadījumā [66]. Iepriekšējie darbi atklāja, ka kurkumīns regulē neiroģenēzi, aktivizējot Wnt ceļu in vitro un pieaugušo žurku hipokampā un subventrikulārajā zonā. Wnt mijiedarbojas ar 7-transmembrānas Frizzled receptoru un fosforilēto koreceptoru zema blīvuma lipoproteīnu (LRP-5/6), tādējādi izraisot citoplazmas izkliedētā (Dvl) proteīna aktivāciju. Kad Dvl proteīns ir aktivizēts, tas mijiedarbojas ar Axin/APC/GSK-3 iznīcināšanas kompleksu un inhibē GSK-3. GSK-3 inhibīcija izraisa citoplazmas katenīna uzkrāšanos un tā pārvietošanos šūnas kodolā. Kodolā -katenīns mijiedarbojas ar TCF/LEF promotora kompleksu, izraisot mērķa gēnu aktivāciju, kas ir iesaistīti CNS proliferācijā un diferenciācijā. Šķiet, ka kurkumīns ietekmē šo ceļu dažādos līmeņos. Sīkāk, kurkumīns mijiedarbojas ar Wif-1 un Dkk-1, kas ir Wnt inhibējošas molekulas, tādējādi palielinot Wnt līmeni. Turklāt kurkumīns, iespējams, var mijiedarboties ar GSK-3, tādējādi paaugstinot citoplazmas -katenīna līmeni un pastiprinot -katenīna kodola translokāciju, izraisot pastiprinātu TCF/LEF un ciklin-D1 promotora aktivitāti un pastiprinātu neiroģenēzi. Interesanti, ka ir pierādīts, ka, lai gan zemā kurkumīna koncentrācija smadzenēs (500 nM) stimulē neiroģenēzi, augsta smadzeņu koncentrācija (10 μM) kavē neiroģenēzi un neiroplastiskumu [67]. Tāpēc kurkumīna koncentrācijas izvēle ir rūpīgi jāizvēlas. Preklīniskie modeļi pārsvarā ir pierādījuši kurkumīna pozitīvo ietekmi uz AD, tomēr tikai ierobežots skaits klīnisko pētījumu ir pētījuši kurkumīna ietekmi uz cilvēka kognitīvo darbību AD gadījumā, un rezultāti ir mazāk konsekventi. Secinājumi par A samazināšanos ir neskaidri, jo starp kurkumīnu un placebo netika konstatētas būtiskas izmaiņas A vai tau līmenī plazmā vai CSF [68, 69]. No otras puses, neiroattēlveidošana apstiprina, ka kurkumīns samazina A nogulsnes smadzenēs uz 2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroethyl) (metil)amino-2-naftil}etilidēna) malononitrila pozitronu emisijas tomogrāfija (FDDNP-PET) pacientiem bez demences [70]. Šīs neatbilstības var būt saistītas ar metodoloģijas un iekļautās kopas atšķirībām |71. Turklāt kurkumīnam ir zema biopieejamība un tā ietekme uz antioksidantu ceļiem un neiroģenēzi, iespējams, ir vajadzīgs vairāk laika, lai izraisītu ievērojamu kognitīvās spējas un A samazināšanās uzlabošanos. Tādējādi iepriekš aprakstītās vieglās sekas varētu būt saistītas arī ar salīdzinoši īso ārstēšanas ilgumu. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai uzlabotu kurkumīna biopieejamību un labāk izpētītu kurkumīna ietekmi uz A un NFT, lai saprastu, vai kurkumīns var būt jauns potenciāls veicinātājs AD profilaksē un ārstēšanā.

3. Kurkumīna terapeitiskā iedarbība PD

PD ir otrā visizplatītākā neirodeģeneratīvā slimība pēc AD. Aptuveni 10 miljoni cilvēku visā pasaulē 2020. gadā cieš no PD (https://www.epda.eu.com/, piekļūts 2021. gada 27. oktobrī)[72]. PD pārsvarā ietekmē dopamīnu ražojošos neironus vidussmadzeņu nigra daļā, izraisot smagu motoru un kognitīvu disfunkciju. Idiopātiskā PD gadījumā patofizioloģiskie mehānismi ietver -sinukleīna un mitohondriju elpošanas disfunkciju ietekmējoša kompleksa veidošanos, ko izraisa ROS [73]. To raksturo arī olbaltumvielu agregātu uzkrāšanās, kas galvenokārt sastāv no -sinukleīna, jo nedarbojas proteīnu degradācijas mehānismi, piemēram, lizosomu sistēma [74,75]. Lielākā daļa esošo ārstēšanas metožu ir tikai simptomātiskas. Tas ietver dopamīna piedevu, kas īslaicīgi kontrolē motoru disfunkciju, ko izraisa dopamīnerģiskās nigrostriatālās sistēmas deģenerācija. Dziļo smadzeņu stimulāciju (DBS) izmanto pret zālēm rezistentā PD.

Lai novērstu oksidatīvo stresu un samazinātu slimības progresēšanu, dabisko antioksidantu izmantošana joprojām ir iespējama alternatīva terapija. Ņemot vērā neiroprotektīvo, pretneiroiekaisuma un antioksidantu iedarbību pret stresa izraisītu kurkumīna neirodeģenerāciju, šeit mēs apspriežam jaunākos atklājumus, kas saistīti ar kurkumīna labvēlīgo ietekmi PD progresēšanas un profilakses mazināšanā [12].

Lai gan PD patoģenēze joprojām ir plaši neskaidra, ir ierosināti vairāki mehānismi, un dažādi pierādījumi apstiprina mitohondriju disfunkcijas nozīmīgo lomu PD patoģenēzē [76].

Nesenā pētījumā ziņots par kurkumīna aizsargājošo iedarbību pret mitohondriju disfunkciju un šūnu nāvi siRNS mediētā PINK1 PD modelī [77]. Citā pētījumā aprakstīta kurkumīna ietekme uz mitohondriju disfunkciju parakvāta izraisītā PD toksicitātes modelī fibroblastos, kas iegūti no LRRK2-mutācijas pozitīvas PD un veselības kontroles. Faktiski šī šūnu modeļa iepriekšēja apstrāde ar kurkumīnu pirms parakvāta apstrādes uzlaboja maksimālo elpošanu un ar ATP saistīto elpošanu, neietekmējot elpošanas spēju. Pēc apstrādes ar parakvātu fibroblastu pēcapstrāde ar kurkumīnu neuzlaboja mitohondriju elpošanu pēc trim parametriem (maksimālā elpošana, ar ATP saistīta elpošana un rezerves elpošanas kapacitāte), tādējādi liekot domāt par kurkumīna profilaktisko iedarbību pirms PD sākuma. 78].

Nesenais Motawi et al pētījums. [79] pētot kurkumīna un uztura bagātinātāju ietekmi uz rotenona peles PD modeli, tika konstatēts vispārējs statistiski nozīmīgs uzlabojums. Patiešām, kurkumīna ievadīšana pelēm, kas ārstētas ar rotenonu, uzlaboja -sinukleīna līmeni un samazināja Lewy ķermeņus. Tika uzlabota arī dzīvnieku uzvedība un ievērojami samazināts iekaisuma mediatoru līmenis pelēm, kas ārstētas ar kurkumīnu, salīdzinot ar kontroles grupu. Tie ietver IL-6, CRP un Ang Il, kas iepriekš tika parādīti ar pro-iekaisuma un profibrotisku iedarbību, kas veicina pakāpenisku orgānu funkciju pasliktināšanos PD[80]. Novērtējot PD marķierus, pelēm, kas tika ārstētas ar kurkumīnu, salīdzinājumā ar rotenona grupu tika konstatēts ievērojams adenozīna A2AR gēna ekspresijas līmeņa samazinājums. Vēl viens daudzsološs dopamīna un serotonīna līmeņa uzlabojums tika atzīmēts ar kurkumīnu apstrādātajos PD peles modeļos. Turklāt ārstēšana ar kurkumīnu samazina oksidatīvo stresu PD peles modeļos [79]. Citi apstiprinoši pierādījumi liecina par līdzīgiem rezultātiem PD žurku modeļos ar augstāku žurku reakciju uz ārstēšanu ar kurkumīnu attiecībā uz oksidatīvo stresu un enerģētiskajiem rādītājiem. Tāpēc kurkumīns mazināja PD smago ietekmi žurku modelī, un to var uzskatīt par potenciālu uztura bagātinātāju [81].

Literatūrā iegūtie pierādījumi liecina, ka autofagijas-lizosomu ceļa (ALP) traucējumiem ir izšķiroša nozīme PD patoģenēzē. Nesenais pētījums, kurā galvenā uzmanība tika pievērsta kurkumīna ietekmei uz alfa-sinukleīna (S) oligomēru, izmantojot molekulārās dinamikas simulācijas metodi, parādīja, ka kurkumīns samazināja S-oligomēra strukturālo stabilitāti, traucējot tā vispārējās īpašības. Turklāt kurkumīns tika novērsta -sinukleīna oligomēru agregācija un fibrilu veidošanos kavēja kurkumīns [82].

Tā kā kurkumīns spēj samazināt nepareizi salocītu sinukleīnu, veicinot autofagiju, jaunākie pētījumi ir pētījuši tā ietekmi uz autofagijas regulēšanu. Tādējādi PD šūnu modeļa apstrāde ir parādījusi palielinātu ar mikrotubuliem saistītā proteīna 1 vieglās ķēdes 3 (LC3-II) ekspresiju, kodola plazmas proteīna noteikšanu kodola transkripcijas faktoram EB (TFEB) un autofagijas- saistītais proteīna lizosomu membrānas proteīns 2 (ALAMP2A). Tā rezultātā tiek veicināta autofagijas-lizosomu sintēze un -sinukleīna autofagiskā klīrenss [83,84].

TFEB ir identificēts kā viens no svarīgākajiem autofagijas un lizosomu bioģenēzes regulatoriem [8586]. Tas ir pastiprinājis hipotēzi, ka TFEBcan tiek uzskatīts par jaunu PD terapeitisko mērķi. Faktiski kurkumīna atvasinājums, ko sauc par E4 (kurkumīna analogs), spēja aktivizēt un veicināt TFEB pārvietošanos no citoplazmas kodolā. Šo translokāciju pavada autofagijas un lizosomu bioģenēzes stimulēšana. Mehāniski savienojums E4 aktivizēja TFEB, inhibējot AKT-MTORC1 ceļu. Turklāt ir pierādīts, ka PD šūnu modeļos E4 samazina -sinukleīna līmeni un aizsargā pret MPP plus (1-metil-4-fenilpiridīnija jonu) citotoksicitāti nervu šūnās. Šie daudzsološie dati, kas parāda E4 aizsargājošo iedarbību in vitro, tomēr prasa papildu in vivo eksperimentālos testus, jo E4 smadzeņu biopieejamība joprojām nav zināma. E4 neiroprotektīvā efektivitāte ir jāturpina izpētīt PD dzīvnieku modeļos [87].

Turklāt kurkumīna intraperitoneāla injekcija in vivo veicināja LC3-II proteīna ekspresiju un inhibēja P62 ekspresiju par labu autofagijai. Kurkumīns inhibēja a-sinukleīna ekspresiju un dopamīna neironu apoptozi MPTP izraisītā PD peles modelī (kurkumīns 80 mg/kg 14 dienas) un uzlaboja kustību traucējumus pelei 33]. Ir pierādīts, ka sevoflurāna anestēzija izraisa kognitīvus traucējumus, aktivizējot autofagiju jaunu peļu hipokampā [88]. Interesanti, ka kurkumīns spēja modulēt autofagiju pie 300 mg/kg sešas dienas un kavēt atmiņas traucējumus pelēm, ko izraisīja sevoflurāns [89]. Kurkumīna aizsargājošā iedarbība tika pētīta, lietojot perorāli, izmantojot 6-hidroksidopamīnu (6-OHDA) — inducētu PD dzīvnieku modeli.cistanche tubulosa priekšrocības un blakusparādībasKurkumīna neiroprotektīvā iedarbība (200 mg/kg) 2 nedēļas pirms un pēc operācijas tika novērtēta ar morfoloģisko un uzvedības analīzi. Motora funkcija tika novērtēta trīs nedēļas pēc operācijas. Kurkumīns ir ievērojami uzlabojis patoloģisku motorisko uzvedību un ir pierādīts, ka tas aizsargā pret samazinātajiem dopamīnerģiskajiem neironiem nigras un astes-putamen kodolā, kā to pierāda tirozīna hidroksilāzes (TH) imūnreaktivitāte.

7-nAChR selektīva antagonista metilakonitīna intraperitoneāla ievadīšana mainīja šo neiroprotektīvo iedarbību. Tas apstiprināja 7-nAChR ietekmi uz kurkumīna starpniecību. Šajā pētījumā tika parādīts, ka kurkumīnam ir neiroprotektīva iedarbība PD 6-hidroksidopamīna (6-OHDA) žurku modelī, izmantojot 7-nAChR mediētu mehānismu [90]. Džans et al. ir pierādījuši, ka G2385R-LRRK2 ekspresija izraisīja neirodeģenerāciju cilvēka neiroblastomas SH-SY5Y un peles primārajos neironos. Šī oksidatīvā stresa izraisītā neirotoksicitāte izraisa apoptotiskā ceļa aktivizēšanos. Kurkumīns, kam piemīt antioksidanta aktivitāte, ir ievērojami aizsargājis pret kombinēto G2385R-LRRK2-inducēto neirodeģenerāciju, mazinot mitohondriju ROS līmeni, kaspāzes-3/7 aktivāciju un PARP šķelšanos un samazinot šūnu vides stresoru H. , O, (2. attēls). Šie rezultāti sniedz jaunu ieskatu ar G2385R-LRRK2- saistītās neirodeģenerācijas mehānismos un kurkumīna potenciālajā terapeitiskajā efektā PD pacientiem, kuriem ir G2385R [91].

Papildus iepriekš apspriestajiem kurkumīna neiroprotektīvajiem mehānismiem pret PD, jauna pieaugošā interese par zarnu-smadzeņu asi PD varētu izskaidrot kurkumīna neiroprotektīvās īpašības, neskatoties uz tā ierobežoto biopieejamību. Faktiski kurkumīns var netieši iedarboties uz CNS caur mikrobiota-zarnu asi. Sarežģītā divvirzienu sistēma, kurai ir būtiska loma smadzeņu veselībā, joprojām nav pilnībā izprotama.

Jaunākie pētījumi liecina, ka kurkumīns atjauno zarnu mikrobioma disbiozi. Disbioze ir definēta kā stabils mikrobu kopienas stāvoklis, kas funkcionāli veicina slimības etioloģiju, diagnostiku vai ārstēšanu [92]. Tomēr baktēriju veiktās kurkumīna modifikācijas neveido aktīvākus kurkumīna metabolītus [93]. Šī savstarpējā mijiedarbība varētu uzturēt līdzsvarotas fizioloģiskās funkcijas un spēlēt galveno lomu neiroaizsardzībā un PD attīstības un progresēšanas novēršanā. Neskatoties uz pieaugošo pētniecisko interesi par ar PD saistītiem nemotoriskiem simptomiem, piemēram, depresiju, ožas deficītu, aizcietējumiem, miegu un uzvedības traucējumiem, kurkumīna ietekmei uz PD ir nepieciešami turpmāki pētījumi.

Kopumā kurkumīnam bija daudzsološa ietekme PD ārstēšanā (S1 tabula) (sk. 1. attēlu). Tomēr vairāku kurkumīna zāļu formu izpēte in vivo modeļos un klīniskajos pētījumos nodrošinātu turpmāku progresu kurkumīna izmantošanā kā profilaktisku terapiju, lai bloķētu vai palēninātu PD rašanos.

4. Kurkumīns kā terapeitiskais kandidāts MS

MS ir hroniska, neiro-iekaisuma, autoimūna demielinizējoša CNS slimība jauniem pieaugušajiem, kas skar miljoniem cilvēku [94]. MS ir saistīta ar vairākiem patofizioloģiskiem procesiem, tostarp hronisku iekaisumu, izmainītu imūnsistēmu, BBB pārrāvumu kā recidivējoši remitējošas (RR) epizodes, liela skaita leikocītu infiltrāciju, oksidatīvo stresu, demielinizāciju, kas attiecīgi izraisa aksonu un neironu bojājumus, remielinizāciju. un remonta sistēmu aktivizēšana [95-98]. Lai gan MS pamatcēlonis joprojām nav zināms, zinātnieki uzskata, ka MS ir daudzfaktoru slimība, kas ietver ģenētisku, vides un autoimunoloģisko faktoru kombināciju, kas veicina MS attīstības risku [99]. Iekaisuma sākuma fāzi raksturo IL-22, IL-17 un T šūnu ieguldījums, kas izraisa iekaisuma kaskādes aktivizēšanos un citas patofizioloģiskas MS pazīmes, kas ir demielinizācijas un demielinizācijas cēlonis. aksonu bojājumi [100].

Līdz šim MS ir pieejama tikai simptomātiska ārstēšana, kas ir vērsta uz recidīvu un slimības remitējošu epizožu ārstēšanu. Pašreizējā MS ārstēšana ir pazīstama kā slimību modificējoša terapija (DMT), kurā ir izstrādāti dažādi savienojumi. Lielākā daļa šo terapiju ir imūnmodulējoši savienojumi, kas apstiprināti dažādu MS veidu ārstēšanai un ir vērsti uz dažādiem patofizioloģiskiem ceļiem [101, 102]. Tiek izmantotas arī citas ārstēšanas stratēģijas, kas ietver izmantoto cilmes šūnu terapiju, piemēram, autologo hematopoētisko cilmes šūnu transplantāciju (HSCT) un B-šūnu noārdošo monoklonālo terapiju [102]. Recidīvi ir dominējošā RRMS klīniskā pazīme, bet tie notiek arī sekundāri progresējošas MS sākotnējā fāzē [103]. Ārstēšanas stratēģijas izvēle recidivējošai un remitējošai MS (RRMS), kas sastopama 85-90 procentiem pacientu ar MS, joprojām ir pretrunīga [104]Tas ir saistīts ar MS saistīto simptomu dažādību katram indivīdam. Neskatoties uz daudzajām pieejamajām terapijām, ir radušies jauni izaicinājumi attiecībā uz piemērotas terapeitiskās stratēģijas noteikšanu katram atsevišķam gadījumam. Turklāt šo savienojumu drošības un efektivitātes profils, kā arī izpratne par iespējamām blakusparādībām joprojām ir sarežģīta. Blakusparādības, terapijas neveiksmes, ziņojumi par toksicitāti un pašreizējo ķīmisko zāļu augstās izmaksas ir faktori, kas veicina ārstniecības augu, tostarp kurkumīna, apsvēršanu terapeitiskos nolūkos. Nesen ir konstatētas vairākas kurkumīna īpašības, no kurām dažas var būt efektīvas MS ārstēšanā, jo īpaši tās pretiekaisuma īpašības, inhibējot pro-iekaisuma citokīnu sekrēciju (1. attēls)[103]. Šeit mēs apskatīsim dažādas kurkumīna īpašības un galvenos efektus MS ārstēšanā (S1 tabula). Ņemot vērā astrocītu neaizstājamo lomu uzlabošanā un atveseļošanā no MS, cilvēka astrocītu šūnu līnija (U373-MG) tika izmantota kā MS šūnu modelis agrākā pētījumā [105]. Šūnās, kas iepriekš apstrādātas ar LPS, kurkumīns samazināja gan IL6, gan MMP9 aktivitātes izdalīšanos, lai gan tas neietekmēja ne insulīnam līdzīgā augšanas faktora (IGF)-1, ne neirotrofīna-3 mRNS līmeni. Tas atbalsta kurkumīna pretiekaisuma iedarbību uz astrocītiem CNS[106]. Eksperimentālais autoimūnais encefalomielīts (EAE), kas iegūts, injicējot mielīnu pelēm, tika izmantots kā eksperimentāls modelis MS pētīšanai. Pieaug arī interese par kurkumīnu kā potenciālu MS terapeitisku kandidātu. Interesanti, ka jaunākie atklājumi par kurkumīna ietekmi uz Lūisa žurku EAE modeļiem ir parādījuši, ka polimerizētajam nanoCUR (PNC), kas tika ievadīts devā 12, 5 mg / kg, bija efektīva terapeitiskā iedarbība, kas būtiski ietekmēja EAE rādītājus un parādīja mielīna labošanas mehānismus. Faktiski PNC palielināja mielinizāciju, izmantojot uzlabotu remonta mehānismu, kas izraisa pastiprinātus neirotrofiskus faktorus. Turklāt tas apvērsa EAE izraisīto neiroiekaisumu, inhibējot pro-iekaisuma gēnu ekspresiju NF-kB, IL-1, IL-17, TNF-, MCP-1 un palielinot pretiekaisuma iedarbību. gēnu ekspresija IL-4, IL-10, FOXP3 un TGF- . Turklāt PNC modulēja oksidatīvā stresa marķieru ekspresiju. Vēl interesantāk ir tas, ka pirmapstrāde ar PNChas palielināja cilmes šūnu marķierus un aizkavēja EAE attīstību [27, 107, 108]. Ņemot vērā oligodendrocītu un to nenobriedušo priekšteču nozīmi, kas ir svarīgi mērķi terapeitiskās stratēģijas demielinizējošu slimību ārstēšanai, tika pētīta kurkumīna ietekme uz oligodendrocītiem. Kurkumīna ietekmes uz oligodendrocītu priekšteču (OP) diferenciāciju izpēte, īpaši iekaisuma slimību gadījumā, ir parādījusi, ka kurkumīns uzlabo OP diferenciāciju, palielinot ar dažādiem attīstības posmiem saistīto marķieru ekspresiju. Kurkumīns spēja aktivizēt PPAR-y OP, parādot no kurkumīna atkarīgu PPAR-【109】 kodoltranslokāciju. Kurkumīna spēja veicināt OP diferenciāciju (nenobriedušos oligodendrocītos) OL ietvēra vairākus mehānismus, tostarp PPAR-y un ERK1/2 aktivāciju un TNF- - izraisītas kaitīgas ietekmes novēršanu. Nesenais pētījums ir apstiprinājis kurkumīna nanoformulācijas efektivitāti pacientiem ar MS iekaisuma īpašībām. Patiešām, kurkumīns ievērojami samazināja miRNS, tostarp miR-145, miR-132 un miR-16, kā arī iekaisuma mediatoru, piemēram, STAT-1, NF-kB, ekspresiju. AP-1, IL-1, IL-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF-. No otras puses, nanoCUR ir izraisījis ievērojamu Sox2, Sirtuin ekspresijas līmeņa paaugstināšanos. -1, Foxp3 un PDCD1. Turklāt IFN-, CCL2 un CCL5 sekrēcijas līmenis bija krasi samazināts pacientu grupā, kas tika ārstēti ar kurkumīnu, salīdzinot ar placebo grupu [110]. T helper 1 (Th1) un T helper 17 (Th17) šūnas ir iesaistītas MS patoģenēzē un tiek uzskatītas par terapeitiskiem mērķiem [111] (sk. 2. attēlu). Nesenie pētījumi par EAE modeļiem un MS pacientiem uzsvēra Th17 šūnu kritisko lomu autoimūna neiroiekaisuma mediācijā. Tiek uzskatīts, ka Th17, efektoru Th šūnu pro-iekaisuma līnija, ir vissvarīgākais IL17 citokīnu ražotājs [112]. Tādējādi šīs šūnas ir iesaistītas demielinizācijā un aksonu / neironu deģenerācijā. Interesanti, ka, salīdzinot ar placebo grupu, Th17 šūnu īpatsvars un RORyt un IL-17 ekspresijas līmenis bija ievērojami samazināts MS pacientiem, kuri katru nedēļu saņēma interferona -1a(Actovex) injekcijas un papildināja ar NanoCUR 6 mēnešus [113]. Pārsvarā EDSS rādītāji MS pacientu grupā, kuri tika papildināti ar nanoCUR, uzrādīja labāku kvalitāti, salīdzinot ar placebo grupu. Kopumā nanoCUR var kavēt slimības progresēšanu MS pacientiem. Visbeidzot, nanoCUR potenciāli varētu uzskatīt par neiroprotektīvu līdzekli pret MS progresēšanu, galvenokārt mērķējot uz MS iekaisuma īpašībām. Citi pētījumi, kuros izmantoti EAE modeļi, liecina par CD4 un regulējošo T(Treg) šūnu centrālo lomu MS patoģenēzē un saasināšanās procesā [114-117]. Ir svarīgi uzsvērt, ka pacientiem ar MS ir traucēta Treg šūnu biežums un nomācošā funkcija[118,119]. Vēl viens nesens pētījums, ko veica Dolati et al. aprakstīta nanoCUR ietekme uz Treg funkciju un biežumu pacientiem ar MS. Viena grupa saņēma nanoCUR kapsulas efektus vismaz sešus mēnešus, cita grupa saņēma placebo kā kontroles grupu. MS pacientiem ir novērots palielināts cirkulējošā Treg biežums ar augstāku FoxP3 ekspresiju. Kopumā kurkumīna nanoformulācija spēja pazemināt EDSS punktu skaitu MS pacientiem, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, kas liecina par atveseļošanos no recidīva notikumiem, nevis reālu uzlabojumu. Pamatojoties uz iepriekš minētajiem rezultātiem, ir konstatēts, ka nanoCUR tiek uzskatīts par imūnmodulējošu līdzekli, regulējot imūnsistēmas funkcijas un novēršot autoreaktivitāti, modulējot Treg šūnu īpatsvaru un funkciju MS pacientiem [120]. Šie novērojumi liecina, ka nanoCUR spēj atjaunot Treg šūnu biežumu un funkciju MS pacientiem, izceļot jaunos kurkumīna terapeitiskos mehānismus MS ārstēšanā kā stratēģiju remielinizācijas veicināšanai.

5. Kurkumīna terapeitiskā iedarbība multiformās glioblastomas gadījumā

Glioblastoma (GBM) ir visagresīvākā difūzā astrocītu cilts glioma, un tā ir klasificēta kā IV pakāpes glioma saskaņā ar PVO klasifikāciju [121]. GBM ir visizplatītākais ļaundabīgais primārais smadzeņu audzējs, un tas veido 54 procentus no visām gliomām un 16 procentus no visiem primārajiem smadzeņu audzējiem [122]. GBM joprojām ir neārstējams audzējs, kura izdzīvošanas rādītājs ir 14-15 mēneši pēc diagnozes noteikšanas [123 124]. Neskatoties uz progresu ķirurģiskās rezekcijas jomā, prognoze pacientiem ar GBM joprojām ir slikta un drūma [125]. Standarta pieeja GBM ārstēšanai ir maksimāla ķirurģiska rezekcija, kam seko ikdienas pēcoperācijas starojums un ķīmijterapija. Temozolomīds, perorāls alkilējošs līdzeklis, kas var šķērsot BBB, ir visizplatītākā pirmās līnijas GBM ārstēšana pēc operācijas. To lieto kombinācijā ar staru terapiju [126].

Ņemot vērā GBM metastātiskā potenciāla invazīvo raksturu, pilnīga audzēja rezekcija ir sarežģīta. Šo kombinēto terapeitisko līdzekļu efektivitāti var ietekmēt daudzi faktori, tostarp vāja uz smadzenēm vērsta efektivitāte un daudzu zāļu rezistence (MDR), kas izraisa GBM šūnu izteikti vāju monoterapijas reakciju pat tad, ja tās ir recidīvs no izdalītā marginālā dobuma 127. Faktiski efektivitāte Ķīmijterapijas zāļu temozolomīda (TMZ) lietošanu bieži ierobežo zāļu rezistence un arvien pieaugošā nelabvēlīgā ietekme [128, 129]. Tāpēc GBM ārstēšana joprojām ir sarežģīta, ja ir steidzami jāuzlabo ķīmijterapijas rezultāti un jānosaka jauni potenciālie GBM ārstēšanas mērķi.

Jaunākie pētījumi liecina, ka kurkumīnam ir ne tikai pretvēža iedarbība plaušu, taisnās zarnas un krūts vēža gadījumā, galvenokārt tā antioksidantu un pretiekaisuma īpašību dēļ, bet arī tāpēc, ka tas palielina radiācijas un ķīmijterapijas efektivitāti, kā rezultātā uzlabojas izdzīvošanu, kā arī antimetastātisko proteīnu ekspresiju[130] un vienlaikus samazinot to blakusparādības[131-134]. Interesanti, ka kurkumīns uzlabo un izraisa apoptotisko aktivitāti pret audzēja šūnām, iesaistot iekšējos un ārējos ceļus, kā aprakstīts iepriekš [10, 135]. Tādēļ kurkumīna kombinācija ar ķīmijterapiju vai staru terapiju varētu paaugstināt vēža šūnu jutību pret ķīmijterapiju vai staru terapiju un uzlabot ķīmijterapijas zāļu efektivitāti. Patiešām, kaspāzes -3 un Bax ekspresija tika palielināta, bet Bcl-2 un HIF1 ekspresija U251 šūnās tika samazināta pēc apstrādes ar 20 un 30 μM kurkumīna. Gan HIF-1, gan ENO1 ekspresija U251 šūnās samazinājās. Hipoksiskos apstākļos HIF-1 var darboties kā galvenais transkripcijas faktors, kas aktivizē kodētos glikolītiskos enzīmus, tostarp ENO1.

Ir labi dokumentēts, ka pastiprināta glikolīze tiek uzskatīta par vienu no GBM vielmaiņas īpašībām [136]. Enolāze ir svarīgs glikolītiskais enzīms, un ENO1 ir tā galvenā izoforma, kas tiek izteikta GBM. Tajā pašā pētījumā ENO1 tika samazināts, kā rezultātā tika nomākta gliomas šūnu augšana, migrācija un invazīvā progresēšana. Visbeidzot, ENO1 varētu būt potenciāls kurkumīna mērķa gēns, un tā pretvēža mehānismi varētu būt saistīti ar glikolītiskiem un apoptotiskiem ceļiem [137]. Šos atklājumus apstiprināja jaunākie pētījumu dati, kas liecina, ka gan nanomicellu-kurkumīns, gan kurkumīns kombinācijā ar Erlotinibu samazina cilvēka glioblastomas šūnu U87 dzīvotspēju, migrāciju un invāziju in vitro. Gan invāzijai, gan migrācijai ir svarīga loma vēža metastāzēs. Interesanti, ka ar angiogēzi saistīto faktoru, tostarp VEGF, HIF-1, bFGF un Cox-2, ekspresija tika ievērojami samazināta U87 cilvēka glioblastomas šūnās. No otras puses, kurkumīns viens pats vai kombinācijā ar erlotinibu palielināja ar autofagiju saistītu proteīnu (LC3-I, LC3-I un Beclin1) ekspresiju un modulēja proapoptotisko faktoru ekspresiju. Bax, Caspase 8 un Bcl-2 ar pro-iekaisuma NF-kB (sk. 2. attēlu) [138].

Turklāt ar Wnt ceļiem saistīto gēnu, piemēram, ciklīna D1, ZEB1, -katenīna un Twist, ekspresiju ievērojami pazemināja kurkumīns [139]. Ir pierādīts, ka molekulārā līmenī kurkumīns nomāc GBM šūnu proliferāciju, izmantojot AKT / mTOR signalizācijas ceļu, un palielina PTEN ekspresiju. Šī pētījuma in vitro eksperimenti ir konsekventi apstiprinājuši, ka kurkumīns inhibē no cilvēka ļaundabīgās multiformās glioblastomas iegūto U251 šūnu migrāciju un invāziju un stimulē apoptozi [140].

Ir ierosinātas dažādas pieejas, lai panāktu uzlabotu BBB iespiešanos un efektīvu intracefālo zāļu izdalīšanos un nodrošinātu efektīvus, mērķtiecīgus terapeitiskos līdzekļus GBM. Šajās pieejās kurkumīns tika iekapsulēts ceturtās paaudzes virsmas modificētos poliamidoamīna (PAMAM) dendrimeros. Proti, iekapsulēta kurkumīna lietošana in vitro terapeitiskās devās ir ievērojami samazinājusi dažādu glioblastomas šūnu dzīvotspēju no trim dažādām sugām (U98, F98 un GL261)[141]. Ir zināms, ka vēža šūnām ir nepieciešams augsts oksidācijas stāvoklis, lai saglabātu to augšanu un proliferāciju. Kā aprakstīts iepriekš, kurkumīns ir uztura savienojums, kas pazīstams ar savu pretiekaisuma un antioksidantu iedarbību, un tāpēc tas varētu būt jauns alternatīvs potenciāls kandidāts postošās GBM ārstēšanai. Tomēr kurkumīna potenciāla novērtējums GBM gadījumā ir saistīts ar citām esošajām ārstēšanas metodēm, taču ir nepieciešams turpmāks in vivo pētījums ar glioblastomas grauzēju modeļiem. Lai uzlabotu BBB iekļūšanu un panāktu efektīvu zāļu piegādi peles glioblastomai, ir izmantota trakumsērgas vīrusa glikoproteīna polipeptīda atvasinājuma (RVG) peptīdu virzīta, ar doksorubicīnu ielādēta un kurkumīna atbalstīta samazināšanas jutības nanomicele (DOX/RVG-CSC). Pareiza kurkumīna ievadīšana stimulē mikrogliju vispārējo repolarizāciju, kas savukārt stimulē GBM šūnu transformāciju no imūnsupresīva stāvokļa M2 uz jutīgu fenotipu M1[142]. Pateicoties tā unikālajai mikrovides saderībai un afinitātei pret intracerebrālām gliomām, hondroitīna sulfāts (CHS) tika izmantots kā hidrofils segments [143] un konjugēts ar kurkumīnu, izmantojot disulfīda saites. Tas noveda pie spontāni pašsamontētām serdes un apvalka polimēru micellām ūdenī. RVG mediētais DOX/RVG-CSC iekļūst BBB, sasniedz audzēja šūnas mērķa reģionus un pēc tam pēc stimulācijas ar augstu glutationa koncentrāciju GBM atbrīvo aktīvo medikamentu [144]. Turklāt jaunākie atklājumi liecina, ka kurkumīnam var būt būtiska loma atlikušo GMB šūnu likvidēšanā, stimulējot imūnsistēmu [145,146].

Šī kurkumīna jaunā loma GBM kontekstā tika pētīta, izmantojot virkni mehānisku pētījumu, kas tika veikti GBM peles modeļos. Pavisam nesen Baidoo et al. ir pētījuši iedzimtas imūnsistēmas izmantošanu terapeitiskā pieejā vēža šūnu likvidēšanai. Viņi atklāja, ka audzēji savās nišās satur makrofāgus un mikroglijus, bet galvenokārt audzēju veicinošā M2 stāvoklī, ko kontrolē audzēja atbrīvotie citokīni. Ievērojamākais atklājums, kas izriet no to rezultātiem, ir tas, ka kurkumīns izraisīja ar audzēju saistītu makrofāgu (TAM) repolarizāciju slāpekļa oksīdu (NO) ražojošā audzēju iznīcinošā M1 fenotipā. Šis M2→M1 slēdzis ietvēra kurkumīna izraisītu STAT-3 nomākšanu un STAT-1 indukciju un aktivizēšanu. Tas piesaista aktivētās dabiskās killer šūnas (NK) un citotoksisko T (Tc) audzējā un tādējādi iznīcina gan vēža šūnas, gan vēža cilmes šūnas. Šī pieeja var nodrošināt vispārīgu stratēģiju cīņai pret GBM, taču ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai labāk izprastu dažādu saistīto faktoru ietekmi uz kurkumīna pretvēža ceļiem [147-150]. Turklāt tas ir pavēris iespēju I / II fāzes klīniskajam pētījumam GBM pacientiem, lai izpētītu viņu kurkumīna terapijas efektivitāti, lai izraisītu TAM repolarizāciju.

Rezumējot, kurkumīns spēj modulēt ar GBM saistītos ceļus. Piemēram, kurkumīns nomāc audzēja augšanu, bloķējot audzēju veicinošos ceļus NF-kB, PI3k/Akt/rapamicīna (PI3K/Akt/mTOR), Janus kināzes/signālu pārveidotāju, kā arī transkripcijas (JAK/STAT3) un mitogēna aktivatorus. -aktivēti proteīnkināzes ceļi, savukārt galvenie audzēju nomācošie gēni (ti, p53 un p21 un kaspāze) tika regulēti [151].

Saskaņā ar visiem in vitro kurkumīna atklājumiem ir ziņots par citu labvēlīgu kurkumīna ietekmi in vivo uz GBM (S1 tabula), tostarp no matricas metaloproteināzes (MMP) atkarīgās šūnu migrācijas un invazīvās šūnu proliferācijas kavēšanu, kas vēlāk izraisīja samazināts audzēja apjoms un tajā pašā laikā ilgāks izdzīvošanas laiks[137].

Visi apspriestie kurkumīna efekti liecina, ka glioblastomas šūnu funkcijas / aktivitātes ir modulētas un to progresēšana ir aizkavēta (1. attēls). Tomēr glioblastomas audzēju genoma profilēšana un specifisku kurkumīna mērķu noteikšana GBM ārstēšanai joprojām ir svarīga, lai izprastu tā farmakoloģiskos mehānismus, un, vēl svarīgāk, var nodrošināt teorētisku pamatu kurkumīna racionālai izmantošanai klīniskajā praksē. Jāapsver turpmāki pētījumi, lai iegūtu galīgo pārliecinošo ziņojumu par kurkumīna terapeitisko iedarbību klīniskajā praksē atsevišķi vai kombinācijā ar zālēm. Nepieciešama turpmāka izmeklēšana par iespējamo netiešo ietekmi uz smadzeņu veselību un glioblastomas profilaksi, izmantojot zarnu-smadzeņu asi.

6. Kurkumīns un epilepsija

CNS slimības pašlaik ir liela sociāla un individuāla problēma. Jo īpaši jaunākie epidemioloģiskie pierādījumi liecina, ka epilepsija ir arvien plašāk izplatīta slimību grupa visā pasaulē. Šī iemesla dēļ gadu gaitā ir izstrādāts arvien vairāk zāļu un terapijas līdzekļu, lai novērstu epilepsijas lēkmju simptomus un biežumu; tomēr daudzas no šīm zālēm ir izrādījušās efektīvas, taču tās ir arī atbildīgas par nopietnām un biežām blakusparādībām. Patiesībā nesen ir pētīti daudzi ārstniecības augi, un kurkumīns ir viens no tiem. Šķiet, ka kurkumīnam ir nozīme smadzeņu monoamīna līmeņa regulēšanā, un tas liecina par iespējamu aizsargājošu ietekmi uz krampju kontroli un kognitīviem traucējumiem (jo īpaši attiecībā uz atmiņas traucējumiem). Ir pierādīts, ka kurkumīna antioksidanta iedarbība ir 10 reizes lielāka nekā E vitamīnam, un tas ir derīga alternatīva pašam E vitamīnam [152].

Kurkumīns patiešām spēj inhibēt NF-kB mediētu transkripciju, iekaisuma citokīnus, inducējamos iNOS un Cox-2, tādējādi radot tā antioksidanta un pretiekaisuma īpašības[153]. Šīs īpašības liecina par tā lomu neiroaizsardzībā un neiromodulācijā aprakstītajos epileptoģenēzes procesos (S1 tabula) (1. attēls).

Kurkumīna pretepilepsijas iedarbību var panākt arī, pastiprinot pretiekaisuma gēnus, piemēram, interleikīna -10 receptoru apakšvienības beta gēnu un ķemokīna ligandu16 (CXCL16), CXCL17 un NCSTN[154]. Nesenie preklīniskie pētījumi ir parādījuši, ka kurkumīnam var būt noderīga loma epilepsijas un ar to saistīto traucējumu ārstēšanā bez blakusparādībām vai nelabvēlīgām sekām [155,156]. Dažos eksperimentālos pētījumos, kuru pamatā ir inducētās epilepsijas modelis, ziņots par kurkumīna efektivitāti krampju rašanās aizkavēšanā vai pilnībā inhibēšanā [157].

Ir arī ierosināts, ka kurkumīnam ir nozīme dažu kanālu proteīnu (CACNA1A un GABRD) pazemināšanās noteikšanā, kā rezultātā tiek kavēti FeClg izraisīti krampji (2. attēls). Kurkumīna ievadīšana atveido pēctraumatiskās epilepsijas cilvēku modeļus [158]. Mikronizēts kurkumīns ir uzrādījis efektivitāti, kas ir salīdzināma ar pretepilepsijas zāļu valproāta efektivitāti, inhibējot toniski kloniskus krampjus PTZ izraisītos epilepsijas modeļos gan kāpuriem, gan pieaugušiem zebraziviem [159]. Citā pētījumā kurkumīna pretiekaisuma un pretkrampju iedarbības novērtējums pēc lielu FeCl devu lietošanas; lietojot kopā ar diētu un mērot miljondaļās (1500 ppm), uzrādīja labāku efektivitāti ģeneralizētu krampju inhibēšanā, salīdzinot ar mazām devām (500 ppm)[160].

Paaugstināta sprieguma elektrošoka testa modelī pelēm kurkumīns 100 mg/kg devā iekšķīgi palielināja krampju slieksni gan akūtas, gan hroniskas epilepsijas gadījumā (uz 21 dienu) [161]. Šis efekts ir salīdzināms ar fenitoīna ievadīšanu (25 mg/kg PO)[161]. Šajā pētījumā tika konstatēts mirstības samazinājums pat hroniskas kurkumīna lietošanas gadījumā, kas izskaidro šīs vielas pretkrampju iedarbību. Turpmākie pirmsklīniskie pētījumi apstiprināja tā pretkrampju un pretiekaisuma iedarbību. Turklāt tika konstatēts, ka kurkumīnam ir aizsargājoša loma dažādu oksidatīvā stresa izmaiņu novēršanā, kas saistītas ar pilokarpīna stimulāciju [162]. Šos datus apstiprināja arī cits pētījums, kurā novērtēja kurkumīna devas no 10 līdz 300 mg/kg, kas tika atzītas par noderīgām pilokarpīna izraisītu krampju mazināšanā [163].

Kurkumīns ir pierādījis savu iedarbību arī epilepsijas stāvoklī. Patiešām, Gupta et al pētījums[164] paredzēja kurkumīna ievadīšanu devu diapazonā 50-200mg/kg aptuveni 30 minūtes pirms stimulēšanas ar kaīnskābi. Šī pētījuma autori novēroja kurkumīna aizsargājošo iedarbību, palielinot krampju sākuma latentumu, ja to ievadīja devās no 100 līdz 200 mg/kg. Tā pati grupa uzrādīja statistiski nozīmīgu krampju biežuma samazināšanos [164]. Mazākas devas neuzrādīja klīnisku efektivitāti. Pēc tam dzīvnieku smadzeņu analīze parādīja, kā ilgstoši krampji paaugstināja MDA līmeni un pazemināja glutationa līmeni. Šo efektu varēja mainīt tikai ar kurkumīna devām 100 un 200 mg/kg. Mazākas devas nebija klīniski noderīgas [164].

Ir arī pierādīts, ka kurkumīns efektīvi samazina kognitīvās funkcijas samazināšanos un oksidatīvo stresu, ko izraisa hroniska klīniskajā praksē plaši izmantoto pretepilepsijas līdzekļu, piemēram, fenobarbitāla un karbamazepīna, lietošana [165].

Turklāt kurkumīna efektivitāti ar epilepsiju saistītos traucējumos apstiprināja arī pētījumi ar Wistar žurku tēviņiem ar PTZ izraisītu metodi. Šajā pētījumā 300 mg/kg kurkumīna ievadīšana uzlaboja PTZ izraisītu krampju rašanos un samazināja oksidatīvo stresu, kā arī samazināja kognitīvo funkciju pasliktināšanos [165].

Kā zināms, dažu pretepilepsijas līdzekļu, piemēram, karbamazepīna un fenobarbitāla, ilgstoša lietošana var izraisīt izziņas pasliktināšanos, ko, domājams, izraisa oksidatīvais stress. Ir pierādīts, ka kurkumīns, ja to lieto kopā ar šīm pretepilepsijas zālēm, maina šo kognitīvās spējas samazināšanos, kā arī oksidatīvā stresa parametrus [165]

Citi pētījumi, kuros tika pētīta kurkumīna efektivitāte neiroloģisku un psihisku traucējumu, tostarp kognitīvās pasliktināšanās, gadījumos, parādīja, ka pelēm, kuras lietoja kurkumīnu, netika novērota kognitīvā pasliktināšanās, salīdzinot ar kognitīvo funkciju pasliktināšanos pelēm, kuras lietoja fenitoīnu [166]. Piperīna injekcija kopā ar kurkumīnu varētu uzlabot tā biopieejamību un padarīt tā pretepilepsijas iedarbību vēl efektīvāku [167].

Šie pētījumi ir ļoti iepriecinoši un veido pamatu turpmākiem pētījumiem, neskatoties uz to, ka pastāv ierobežojumi gan attiecībā uz cilvēka epileptogēno tīklu sarežģīto reproducējamību, sākot no eksperimentāliem modeļiem, gan grūtībām pārveidot eksperimentālajos modeļos ievadītās devas cilvēkiem paredzētās devās.

7. Secinājumi

Dabiskajam savienojumam kurkumīnam piemīt antioksidanta un pretiekaisuma īpašības, un tam ir aizsargājoša iedarbība, iedarbojoties uz dažādiem šūnu ceļiem. Šajā pārskatā mēs koncentrējām uzmanību uz kurkumīna terapeitisko iedarbību neirodeģeneratīvos traucējumos, piemēram, AD, PD, MS, glioblastomā un epilepsijā, modulējot dažādus molekulāros ceļus smadzeņu šūnās (sk. S1 tabulu un 2. attēlu). Ekstracelulārās pūslīši vai nanovezikulas var uzlabot kurkumīna šķīdību un biopieejamību smadzenēs, taču līdz šim šo jauno kurkumīna piegādes veidu pielietojums nav pilnībā izpētīts neirodeģeneratīvās slimībās. Tāpēc vairāk pētījumu, izmantojot šīs terapeitiskās biomolekulas, var dot pozitīvu rezultātu neiroaizsardzībai. Šie jaunie pētījumi var būt vērsti uz (1) zāļu ievadīšanas sistēmu uzlabošanu, lai uzlabotu kurkumīna biopieejamību un BBB caurlaidību; (2) turpināt klīniskos pētījumus, lai noteiktu efektīvāku šo biomolekulu devu, kas transportē kurkumīnu neirodeģeneratīvu traucējumu ārstēšanai; (3) ), pētot signalizācijas ceļus, ko terapeitiskās biomolekulas izmanto, lai izraisītu neiroprotekciju. Šajā pārskatā aprakstītie rezultāti ir iepriecinoši, taču ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai optimizētu kurkumīna izmantošanu neirodeģeneratīvo slimību profilaksē un ārstēšanā.

Šis raksts ir izvilkts no Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules