Nesteroīdā MRA sirds un nieru slimību ārstēšanā: no mehānisma līdz klīniskajam novērtējumam

Izmantojot esošo ārstēšanu, pacientiem ar sirds mazspēju un hronisku nieru slimību (HNS) joprojām ir augsts nelabvēlīgu iznākumu un progresēšanas risks. Steroīdu mineralokortikoīdu receptoru antagonisti (MRA), piemēram, spironolaktons un eplerenons, var samazināt pacientu mirstību, taču pastāv augsts blakusparādību risks, tāpēc klīniskais pielietojums ir ierobežots, nesteroīdie MRA Zāļu pētījumi un izstrāde radīja jaunas iespējas sirds un nieru slimību ārstēšanā.

Noklikšķiniet, lai pārbaudītu nieru slimību

Nesteroīdajiem MRA ir augsta afinitāte un selektivitāte pret mineralokortikoīdu receptoriem (MR), un tie atšķiras no steroīdiem MRA fizikāli ķīmisko īpašību, farmakodinamikas un farmakokinētikas ziņā. Nesteroīdajiem MRA ir labvēlīga pretiekaisuma, disfunkcionāla, pretremodelēšanas un antifibrotiska iedarbība nierēs, sirdī un asinsvados.

Japānā eplerenons ir apstiprināts esenciālās hipertensijas ārstēšanai un ir pētīts diabētiskās nefropātijas gadījumā. Finerenons ir apstiprināts hroniskas nieru slimības ārstēšanai, kas saistīta ar 2. tipa cukura diabētu. Salīdzinot ar steroīdu MRA, finerenons efektīvāk inhibē MR receptorus un fibrozi, un tam ir vienmērīgāks sadalījums sirdī un nierēs. 3. fāzes FIGARO-DKD un FIDELIO-DKD pētījumi parādīja, ka finerenons mazināja galvenos nieru un kardiovaskulāros notikumus pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu saistītu hronisku nieru slimību. Nesteroīdie MRA pašlaik tiek novērtēti pacientiem ar sirds mazspēju un kombinācijā ar SGLT2 inhibitoriem.

Mineralokortikoīdu receptori ir svarīgs terapeitiskais mērķis kardiorenālo slimību gadījumā

Mineralokortikoīdu receptors ir ligandu aktivizēts kodola transkripcijas faktors, kas izteikts kuņģa-zarnu traktā, sirdī, smadzenēs, nierēs, imūnās šūnās un asinsvados. MR ir līdzīga afinitāte pret daudziem endogēniem steroīdiem, tostarp progesteronu, kortizolu un aldosteronu.

Nieru epitēlija šūnās MR aktivācija izraisa nātrija un šķidruma aizturi, palielinot epitēlija nātrija kanāla (ENaC) aktivitāti un K plus izdalīšanos. Centrālajā nervu sistēmā MR var būt nozīmīga asinsspiediena regulēšanā; taukaudos MR pārmērīga aktivācija var būt saistīta ar insulīna rezistenci un metabolisko sindromu. Sirdī, nierēs un asinsvadu sistēmā MR pārmērīga aktivizēšana ir saistīta ar audu remodelāciju, disfunkciju, iekaisumu un fibrozi.

Pastāv sarežģīta mijiedarbība starp sirds mazspēju un hronisku nieru slimību. Hroniska tilpuma un spiediena pārslodze, anēmija, neirohormonāla disregulācija (tostarp RAAS un simpātiskās nervu sistēmas aktivācija), oksidatīvais stress, iekaisums un fibroze, kā arī urēmisko toksīnu tiešā ietekme var izraisīt remodelāciju un galu galā sirds un nieru mazspēju. Šie vielmaiņas, hemodinamiskie un iekaisuma/fibrotiskie procesi ir svarīgi terapijas mērķi. Starp tiem MR izraisīts iekaisums, fibroze un remodelācija ir svarīgi kardiorenālo slimību terapeitiskie mērķi. Šūnu tipam specifiskais MR antagonisms kardiomiocītos un mieloīdās šūnās var būt saistīts ar samazinātu iekaisumu un fibrozi, orgānu disfunkciju un patoloģisku remodelāciju, vienlaikus samazinot hiperkaliēmijas risku, kas saistīts ar epitēlija MR inhibīciju.

Nesteroīds MRA sirds un nieru slimībām: priekšrocības un klīniskais novērtējums

2022. gada jūnijā Ķīnā tika apstiprināts finerenons hroniskas nieru slimības ārstēšanai, kas saistīta ar 2. tipa cukura diabētu. Salīdzinot ar eplerenonu un spironolaktonu, finerenons ir selektīvāks attiecībā uz MR, mazāk ietekmē citus steroīdu receptorus un jonu kanālus un vairāk uzkrājas nierēs. Finerenons ir mazāk lipofīls, polārāks un nešķērso hematoencefālisko barjeru. Finerenonam nav aktīvu metabolītu, īss pussabrukšanas periods, hiperkaliēmiju var koriģēt ātrāk, un tam ir mazāka ietekme uz asinsspiedienu.

Preklīniskie un klīniskie dati liecina, ka finerenons ir svarīgas zāles sirds un nieru slimību ārstēšanai. Eksperimenti ar dzīvniekiem parādīja, ka, salīdzinot ar eplerenonu, finerenons uzlaboja miokarda un nieru hipertrofiju, BNP un proteīnūriju, kā arī pro-iekaisuma/profibrotisko gēnu ekspresiju sirds un nieru audos. 3. fāzes FIDELIO-DKD un FIGARO-DKD pētījumi parādīja, ka finerenons bija gan renoprotektīvs, gan uzlaboja kardiovaskulāros rezultātus pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu saistītu hronisku nieru slimību. FIDELITY pētījums (n=13, {{10}}26) vēl vairāk apstiprināja finerenona klīnisko ieguvumu, apvienojot kardiovaskulāro risku samazinājumu par 14 procentiem (HR 0). 11}}, 95 procenti TI: 0.78, 0.95) un salikts nieru iznākuma riska samazinājums par 23 procentiem (HR 0.77, 95 procentu TI: 0,67, 0,88). Finerenons bija labi panesams.

Iepriekš noteiktas FIDELIO-DKD apakšgrupu analīzes parādīja konsekventu ieguvumu kombinētajam sirds un nieru mērķa kritērijam pacientiem, kuri tika ārstēti ar finerenonu, neatkarīgi no tā, vai pacientiem sākotnēji bija sirds mazspēja. FIGARO-DKD apakšgrupu analīze parādīja, ka finerenona grupā tika ievērojami samazināts jaunas sirds mazspējas risks (HR 0,68, 95 procenti TI: 0,50, { {13}}.93). Izpētes analīzes rezultāti liecina, ka samazinājums var būt lielāks pacientiem, kuri sākotnēji saņēma SGLT2 inhibitoru. FIDELIO-DKD iepriekš iestatītās analīzes rezultāti parādīja, ka finerenons samazināja arī jaunas priekškambaru mirdzēšanas/plandīšanās biežumu (HR 0,71, 95 procenti TI: 0.53, 0,94).

FIND-CKD pētījumā tiks pētīta finerenona efektivitāte nieru slimības progresēšanas novēršanā pacientiem, kuriem nav cukura diabēta. FINEARTS-HF pētījums tika izstrādāts, lai novērtētu finerenona ietekmi uz sirds mazspējas hospitalizācijas un kardiovaskulārās nāves kombinēto galapunktu pacientiem ar sirds mazspēju ar saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF). CONFIDENCE pētījumā tiks novērtēts finerenons un empagliflozīns diabēta pacientiem ar HNS.

Pastāvīgi uzkrājoties klīniskajiem pierādījumiem, ir paredzams, ka nesteroīdā MRA kļūs par svarīgu ārstēšanas metodi visā sirds un nieru slimību spektrā.