Kodolsirtuīni un imūnsistēmas novecošana

Lūdzu sazinietiesoscar.xiao@wecistanche.comlai iegūtu vairāk informācijas

Abstract:Imūnsistēma piedzīvo lielas izmaiņas līdz ar vecumu, kā rezultātā mainās imūnsistēmas populācijas, noturīgs iekaisums un samazināta spēja veidot efektīvas imūnās atbildes pret patogēniem un vēža šūnām. Ar novecošanu saistītās imūnsistēmas izmaiņas ir saistītas ar citām ar vecumu saistītām slimībām, kas liecina, ka imūnsistēmas atjaunošana var nodrošināt piemērotu veidu, kā uzlabot vecāku cilvēku vispārējo veselību. Sir2 olbaltumvielu saime, ko sauc arī par sirtuīniem, ir plaši saistīta ar genoma homeostāzi, šūnu metabolismu un novecošanos. Sirtuīni ir galvenie reaģētāji uz šūnu un vides stresu, un kodolsirtuīnu gadījumā tie to dara, virzot reakcijas uz hromatīnu, kas ietver gēnu ekspresijas regulēšanu, retrotransposonu represijas, pastiprinātu DNS bojājumu novēršanu un uzticamu hromosomu segregāciju. Imūnsistēmā sirtuīni instruē šūnu diferenciāciju no hematopoētiskajiem prekursoriem un veicina leikocītu polarizāciju un aktivāciju. Hematopoētiskajās cilmes šūnās sirtuīni nodrošina klusumu un cilmes stāvokli, lai novērstu šūnu izsīkumu. Citokīnu ražošanas regulēšana, kurai daudzos gadījumos nepieciešama NF-KB regulēšana, ir vislabāk raksturotais mehānisms, ar kuru sirtuīni kontrolē iedzimto imūnreaktivitāti. Adaptīvā imunitātē sirtuīni veicina T šūnu apakškopu diferenciāciju, kontrolējot galvenos regulatorus, tādējādi nodrošinot optimālu līdzsvarotu no palīga (Th) T šūnām atkarīgās atbildes. Sirtuīni ir ļoti svarīgi imūnsistēmas regulēšanai, bet līdzekļi, ar kuriem tie regulē imūnsenescenci, nav labi saprotami. Šis pārskats sniedz integrējošu pārskatu par izmaiņām, kas saistītas ar imūnsistēmas novecošanos, un tās iespējamo saistību ar kodolsirtuīnu lomu imūnās šūnās un vispārējo organisma novecošanos. Ņemot vērā sirtuīnu pretnovecošanās īpašības, ļoti svarīga ir izpratne par to, kā tie veicina imūnreakciju, un var palīdzēt mums izstrādāt jaunas stratēģijas, lai uzlabotu imūnsistēmas darbību novecojošā organismā.

Atslēgvārdi:sirtuīni; epigenētika; novecošana; imūnsistēma; imūnās novecošanās; iekaisums

1. Ievads

Šūnu un organisma funkcijas neizbēgami tiek apdraudētas līdz ar vecumu.bioflavonoīdiPieaugot sabiedrības vidējam vecumam, ir palielinājies pētniecības darbs, kas tiek ieguldīts novecošanās molekulārajā un šūnu bāzē. Galīgais mērķis ir pagarināt dzīves ilgumu vai veselības ilgumu, izmantojot terapiju vai ieradumus, kas aizkavē deģeneratīvo sindromu rašanos vai mazina to sekas. 2013. gadā Lopesa-Otina u.c. definēja deviņas zīdītāju novecošanas pazīmes no šūnu viedokļa. Tie ietvēra izmaiņas epigenomā, genoma nestabilitāti, mitohondriju un cilmes šūnu disfunkciju un proteostāzes zudumu [1]. Šūnu piemērotības zudums, ko izraisa šo patoloģisko defektu progresīvā attīstība, galu galā pasliktina organisma funkcijas, un ir paredzams, ka tas būs terapeitiski mērķtiecīgs.

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk

Šajā kontekstā imūnsistēma tagad tiek atzīta par svarīgu novecošanās procesa virzītāju. Piemēram, specifiska DNS labošanas faktora Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) dzēšana hematopoētiskajās cilmes šūnās rada ne tikai lielākus DNS bojājumus imūno šūnu apakštipos, bet arī priekšlaicīgu novecošanos un organisma novecošanos. Turklāt vecu splenocītu transplantācija jaunām pelēm ir pietiekama, lai paātrinātu novecošanās fenotipu, savukārt jaunu splenocītu transplantācija vecās pelēs samazina novecošanās marķierus vairākos neimūnos audos [2].

Cistanche var novērst novecošanos

Neskatoties uz šiem intriģējošajiem nesenajiem pierādījumiem, mehānismi, ar kuriem novecošanās ietekmē imūnsistēmu, jau sen ir interesējuši. Pareiza imūnsistēmas darbība lielā mērā ir atkarīga no tās dažādo komponentu saskaņotas darbības, un imūnšūnu novecošanās tiek novērota praktiski visos imūno šūnu veidos. Tāpēc kumulatīvie traucējumi imūnsistēmas fizioloģijā galu galā samazina tās spēju reaģēt gan uz eksogēniem, gan endogēniem apvainojumiem [3]. Imunosenescences praktiskās sekas ietver bojātu un potenciāli kaitīgu šūnu defektu attīrīšanu; vienlaicīga novecošanās marķieru palielināšanās orgānos, kas nav imūni; lielāks risks saslimt ar vēzi, diabētu, neirodeģeneratīviem traucējumiem, autoimunitāti un citām slimībām; un slikta reakcija uz infekcijām un vakcīnām[4-6]. Viena no galvenajām iedzimtas imūnās novecošanās izpausmēm ir filmu uzņemšana, pastāvīgs zemas pakāpes iekaisums, kas cita starpā pakāpeniski izraisa hematopoētisko cilmes šūnu (HSC) un T šūnu izsīkumu, tādējādi pasliktinot imūno funkciju.nopirkt cistancheTurklāt tiek uzskatīts, ka iekaisums veicina no vecuma atkarīgu slimību rašanos [7] Piemēram, mikrogliju (makrofāgu tipa smadzenēs) saasināta reaktivitāte ir saistīta ar neirotoksicitāti un neirodeģeneratīvām slimībām [8]. Kopā šie imūnās funkcijas defekti ļoti grauj organisma fizioloģiju, uzsverot imūnsenescences centrālo lomu kopējā novecošanas procesā.

Sirtuīni ir evolucionāri konservēta proteīnu saime, kas satur no NADt atkarīgu dezacetilāzes un ADP-riboziltransferāzes enzīmu aktivitātes [9]. Zīdītājiem ir septiņi sirtuīni [10], kurus var lokalizēt vai nu kodolā, kā tas ir SIRT1, SIRT6 un SIRT7 gadījumā, vai mitohondrijās, kā tas ir SIRT3, SIRT4 un SIRT5.SIRT2 gadījumā. pārsvarā atrodams citoplazmā, bet saistās ar hromosomām mitozes laikā. Sirtuīni veicina šūnu pielāgošanos stresam, regulējot epiģenētiku kodolā, šūnu metabolismu mitohondrijās un šķērsrunu starp tām. Kodolsirtuīni regulē hromatīna funkciju, izmantojot sarežģītus histona un nehistona substrātu regulējošos tīklus. Šajā sakarā no sirtuīna atkarīga epiģenētiskās informācijas regulēšana ir cieši saistīta ar histonu H3 un H4, tostarp H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac un H3K36ac, lizīna (K) acetilēšanu (ac) (1. attēls). -atkarīgā histona dezacetilēšana ir cieši saistīta ar to pašu vai blakus esošo lizīna atlikumu histona metilēšanas (me) regulēšanu. Piemēram, SIRT1 organizē heterohromatīna veidošanos, izmantojot H3K9ac dezacetilēšanu un raibuma slāpētāju 3-9 homologa 1 (SUV39H1) aktivāciju [11], tādējādi palielinot H3K9me3, arhetipisku heterohromatisko zīmi. G2/M pārejas laikā SIRT2 atbalsta hromosomu kondensāciju, deacetilējot H4K16ac un vienlaikus aktivizējot PR/SET domēnu saturošu proteīna 7 (PR-SET7) metiltransferāzi, lai izraisītu H4K20 (H4K20mel) monometilēšanu [12], kas ir vēl viena epiģenētiska funkcija ar represīvām funkcijām. SIRT6 spēlē nozīmīgu lomu gēnu klusēšanā[13], DNS bojājumu labošanā [14] un hromosomu segregācijā [15], attiecīgi regulējot H3K9ac, H3K56ac un H3K18ac, un SIRT7 funkcijās gēnu [16] un retrotransposona klusēšanā [17] un DNS. bojājumu novēršana [18], izmantojot H3K18ac un H3K36ac deacetilēšanu. Īpaši jāatzīmē, ka šūnu stresa apstākļos SIRT7 autoribosilācija izraisa tā piesaisti hromatīnam, izmantojot makro-H2Al mijiedarbību, kā rezultātā notiek gēnu transkripcijas adaptācija [16]. Sirtuīni ir visuresoši ekspresēti proteīni, kuriem ir svarīga loma daudzos audos [19]. Organismā līmenī kodolsirtuīniem ir liela nozīme novecošanas sākuma un veselības ilguma noteikšanā. SIRT1, SIRT6 un SIRT7 ir saistītas ar cilvēku un grauzēju ilgmūžību [20-22], un pelēm, kas pārmērīgi ekspresē SIRT6 visā ķermenī vai SIRT1 īpaši smadzenēs, pagarina dzīves ilgumu [23,24]. Attiecīgi pelēm, kurām trūkst Sirt1, Sirt6 un Sirt7 gēnu, attīstās progeroīdiem līdzīgi sindromi [18,25,26], un pelēm ar Sirt{90}deficītu ir paaugstināts vēža risks[12,27]. Sirtuīni ir ļoti izteikti imūnās šūnās, un tiem ir vairākas lomas citokīnu ražošanā, iekaisumos un iedzimtu un adaptīvu reakciju attīstībā. Šeit mēs pārskatām kodolieroču sirtuīnu lomu imūnās šūnās un apspriežam to saistību ar imūnsistēmas novecošanos.

2.HSCS

HSC ir atbildīgi par ilgtermiņa asins šūnu tipu veidošanos, un tos var klasificēt kā ilgtermiņa un īstermiņa HSC. Ilgtermiņa HSC (LT-HSC) ir mierīga populācija, kas uztur asins šūnu tipu veidošanos mūža garumā. Vispirms tie diferencējas īstermiņa HSC (ST-HSC), kas vairākas nedēļas spēj atjaunot mieloīdo un limfoīdo nodalījumu (2. attēls). Novecošanas laikā HSC būtiski pasliktinās ar vecumu. Šūnām raksturīgās un šūnām ārējās izmaiņas pakāpeniski atjauno HSC, veidojot fenotipu, kas līdzinās aktivētu jauno HSC fenotipam[28]. Līdzsvara stāvoklī jaunie HSC ir mierīgi, ja vien nerodas organisma izaicinājumi, īpaši infekcijas, un tādā gadījumā tie dramatiski maina vielmaiņu, lai uzturētu imūno šūnu priekšteču masveida de novo veidošanos. Tādējādi pieaugošais šo izaicinājumu biežums līdz ar vecumu, kā arī hronisks iekaisums un organisma stresa faktori pakāpeniski izjauc HSC atpūtu. Patoloģiska HSC aktivitāte galu galā izraisa HSC izsīkumu, samazinātu reģenerācijas spēju un mieloīdu novirzi [29]. Turklāt klonālā hematopoēze palīdz hierarhiski mazināt imūnsistēmas piemērotību, tai novecojot. Novecojušos HSC defektīvs DNS remonts, kumulatīvi DNS bojājumi un replikācijas stress arvien vairāk izraisa genoma nestabilitāti, ko var kloniski mantot to šūnu pēcnācēji [30]. Tādējādi HSC novecošanās ietekmē priekšteču un nobriedušu imūnšūnu daudzumu un kvalitāti.

2. attēls. Pārskats par imūnsistēmas ontoģenēzi un tās saistību ar kodola sirtuīna aktivitāti. Hematopoēze sākas kaulu smadzenēs, secīgi diferencējot hematopoētiskās cilmes šūnas (HSC) dažādos imūnšūnu priekštečos (augšējā daļā). Iedzimtās imūnās šūnas rodas no kopējā mieloīdo cilmes šūnu (MCP) un ietver dažādus imūnšūnu veidus, tostarp monocītus (Mo), makrofāgus (Mϕ), eozinofilus (Eos), bazofilus (Baso) un neitrofilus (Neu) (kreisā apakšējā daļa). Parastie limfoīdie priekšteči (CLP) rada B šūnas kaulu smadzenēs un T šūnas aizkrūts dziedzerī (thy) (labajā apakšējā daļā). Dabiskajām killer (NK) šūnām, neskatoties uz to, ka tām ir limfoīda izcelsme, ir svarīga loma iedzimtajā imunitātē pret audzējiem un vīrusu inficētām šūnām. Dendritiskajām šūnām (DC) ir limfoīda un mieloīda izcelsme (nav parādīta šajā attēlā), un tās atrodas iedzimtas un adaptīvās imunitātes starpfāzē. Sirtuīnu ikonas apzīmē sirtuīna šūnu tipam specifiskas lomas. ST-HSC: īstermiņa HSC; LT-HSC: gong-term; MPP: daudzpotenciāls priekštecis. Attēls izveidots ar BioRender.com.

Vienlaikus vielmaiņas deregulācija, epiģenētiskas izmaiņas un mitohondriālās homeostāzes zudums ir galvenās HSC novecošanās pazīmes [28, 29]. Šie defekti ir ļoti savstarpēji saistīti, un ir ierosināts, ka sirtuīni atrodas to krustcelēs [29]. Patiešām, SIRT1, SIRT2 un SIRT7 novecošanas laikā HSC tiek samazināti (2. un 3. attēls), un SIRT7 ekspresija tiek samazināta novecojošos iPSC [31-33]. Turklāt novecojušos HSC ir samazināta SIRT1 un SIRT2 mērķa histona atzīme H4K16ac [34].Vairākos pētījumos ir ziņots, ka SIRT1 ir būtiska HSC integritātei un to pašatjaunošanās spējas un ciltsraksta specifikācijas uzturēšanai. Sirt1/HSC apkopo vairākus novecojušu HSC raksturlielumus [39]. Līdzīgi kā novecošanas laikā, Sirtl / HSC izvairās no klusuma un uzrāda palielinātus DNS bojājumus un ROS uzkrāšanos. Proti, transkripcijas faktora Forkhead Box (FOXO3), kas uztur klusumu un pašatjaunošanās spēju HSC, darbību pozitīvi regulē SIRT1 deacetilēšana HSC un citos šūnu veidos.cistančsSIRT1 dzēšana pieaugušām pelēm padara HSCs mieloīdus un izraisa anēmiju un limfopēniju. Tāpat vairākiem gēniem, kas parasti tiek regulēti novecojušos HSC, ir paaugstināta ekspresija pēc Sirt1 dzēšanas. Novecošanas laikā HSC skaits paradoksāli palielinās miera zuduma rezultātā, kas samazina HSC reģeneratīvo spēju. Attiecīgi, ja nav SIRT1, palielinās LSK (Linage-Sca-1 plus Kit plus, heterogēna šūnu populācija, kas satur HSC) un LT-HSC šūnu biežums, lai gan ST-HSC biežums netiek ietekmēts [39]. Turpretim akūta SIRT1 farmakoloģiska inhibīcija ar Sirtinol (1. tabula) peles augļa LSK šūnās samazina LSK šūnu biežumu, norādot, ka īslaicīgam vai hroniskam SIRTI aktivitātes zudumam var būt atšķirīga ietekme uz HSC bioloģiju. Ex vivo kultivētās LSK šūnās pan-sirtuīna inhibitors nikotīnamīds (NAM) veicina HSC diferenciāciju, savukārt sirtuīna agonists resveratrols uztur stublāju, nomācot HSC diferenciāciju. Līdzīgi in vitro kultivētām LSK šūnām no Sirtl / pelēm ir zemāka pašatjaunošanās spēja, ko izraisa mehānisms, kas ietver FOXO nomākšanu, p53 aktivāciju un ROS uzkrāšanos [35].Lai gan ir ziņots par SIRT1 pazeminātu regulēšanu veciem HSC, šajā sakarā ir daži pretrunīgi konstatējumi, tāpēc tas ir diskusiju jautājums. Rimmele un kolēģi ziņoja par pelēm, ka SIRT1 ekspresija LSK šūnās bija augstāka nekā kopējās kaulu smadzeņu (BM) šūnās, savukārt veci peļu HSC pauda samazinātu SIRT1 līmeni [39]. Turpretim Chambers et al. nekonstatēja nekādu ar vecumu saistītu SIRT1 transkripcijas pazemināšanos peles HSC [32]. Pētījumā, ko veica Xu et al. arī neatklāja SIRTl atšķirīgu ekspresiju LSK šūnās no vecām pelēm. Tomēr viņi ziņoja par interesantu mehānismu, ar kura palīdzību SIRT1 proteīna līmenis pēc transkripcijas tiek samazināts SIRT1 proteīna selektīvās autofagiskās degradācijas dēļ [49].

Sirtuīni ir saistīti arī ar mitohondriju integritātes saglabāšanu HSC novecošanas laikā. Patiešām, SIRT2 ir saistīts ar HSC homeostāzes uzturēšanu vecām pelēm, nomācot NLR saimes pirīna domēnu, kas satur 3 (NLRP3) iekaisumu — multimēru proteīnu kompleksu, kas iesaistīts ar bojājumiem un patogēniem saistītu molekulāro modeļu noteikšanā. Novecojušos HSC, mitohondriju stress var izraisīt NLRP3 aktivāciju, un ir zināms, ka NLRP3 iekaisuma novirzes aktivizēšana izraisa šūnu nāvi un HSC funkcionālo samazināšanos novecošanas laikā.cistanche AustrālijaLai gan jaunām Sirt2/pelēm ir normālas HSC frekvences ar pilnu reģenerācijas spēju, vecajām Sirt27 pelēm HSC frekvence ir zemāka. Proti, SIRT2 tiek izteikts pazeminātā līmenī novecojušos HSC, kas ir saistīts ar lielāku NLRP3 iekaisuma aktivāciju, tādējādi atspoguļojot ticamu HSC samazināšanās mehānismu vecumā Sirt2-/pelēm [36].

SIRT6 nav bijis tieši saistīts ar HSC novecošanas kontekstā, taču ir zināms, ka tas ir nepieciešams HSC mieram un labklājībai. SIRT6 deficīts izraisa progeroīdu HSC fenotipu Wnt signalizācijas epiģenētiskās disregulācijas dēļ. HSC homeostāzi lielā mērā ietekmē Wnt ligandi un signalizācija, kas palīdz uzturēt HSC integritāti [50, 51]. SIRT6 mijiedarbojas ar Wnt signalizācijas transkripcijas faktoru LEF1 (limfoīdu pastiprinātāja saistošo faktoru 1), kas piesaista SIRT6 Wnt mērķa gēniem. Šo gēnu promotoros SIRT6 deacetilē savu mērķi H3K56ac un tādējādi apklusina to ekspresiju.cistanche priekšrocībasJa nav SIRT6, Wnt mērķa gēni tiek pārmērīgi ekspresēti, izraisot novirzes HSC proliferāciju, kas galu galā noved pie HSC izsīkuma un samazinātas pašatjaunošanās spējas. Šo Sirt6 deficīta fenotipu var mainīt, kavējot Wnt signalizāciju [37].

SIRT7 ir ļoti izteikts visā hematopoētiskajā sistēmā [52]. SIRT7 nokautajām pelēm ir visa ķermeņa progeroīda fenotips [18], un Sirt7/HSC ir vairākas novecojušu HSC pazīmes: klusuma zudums, mieloīdā novirze un palielināta tieksme iekļūt šūnu ciklā, ja tās tiek stimulētas ar citokīniem ex vivo [31]. ].HSC SIRT nomāc vairāku gēnu ekspresiju, kas kodē mitohondriju ribosomu proteīnus un transkripcijas faktorus, tiešā mijiedarbībā ar to promotoriem no kodolrespiratorā faktora 1 (NRF1) atkarīgā veidā. Novecojušas imūnās šūnas uzrāda mitohondriju disregulāciju, kas ietver neefektīvu mitohondriju darbību un palielinātu mitohondriju masu [38]Mitohondriju disfunkcija izraisa nepareizi salocītu proteīnu uzkrāšanos un izraisa mitohondriju nesalocītu proteīnu reakciju (mtUPR), adaptīvu reakciju, kuras mērķis ir atgūt bojāto mitohondriju proteīnu. . Sirt7/HSC parāda palielinātu mitohondriju masu un uzlabotu mtUPR gēnu bazālo ekspresiju, bet SIRT{14}}pieklauvē. leju (KD) šūnām ir neefektīva klīrenss no nepareizi salocītu proteīnu. Tas liek domāt, ka Sirt{15}h HSC ir pakļauti konstitutīvam mitohondriju stresam, kas liek tiem pieņemt novecojušu imūnšūnu fenotipu. Novecojušos HSC ribosomu DNS (rDNS) transkripcija ir saistīta ar replikāciju un palielinātu DNS bojājumu. SIRT7 ir galvenais rDNS transkripcijas regulators [52], kas darbojas, kontrolējot dažādus bazālās transkripcijas iekārtas komponentus, taču nav zināms, vai šī funkcija var ietekmēt proteostāzi un vielmaiņu novecojušos HSC.

3. Iedzimtā imunitāte

Iedzimtā imunitāte ietver dažādus šūnu tipus, tostarp dabiskās slepkavas (NK) šūnas, dažādas makrofāgu populācijas, monocītus, dendrītiskās šūnas, neitrofilus, eozinofilus un bazofīlus (2. attēls). Iedzimtās imūnās šūnas rodas no hematopoētiskajām cilmes šūnām kaulu smadzenēs un dažos gadījumos tiešas pašatjaunošanās ceļā [53]. Pieaugušā vecumā iedzimtas imūnās šūnas atrodas lielākajā daļā mūsu audu, kur tām ir svarīga loma, reaģējot uz ārējiem draudiem un audu homeostāzē. Iedzimto imūnšūnu pārpilnība, izplatība un funkcija ir ievērojami mainīta līdz ar novecošanu, un ilgstoša un konstitutīva zemas pakāpes proinflammatorisko citokīnu sekrēcija ir svarīga iezīme, kas veicina novecošanās procesu. Patiešām, šis hroniskā iekaisuma vai iekaisuma stāvoklis ir tipiska imūnnovecošanās pazīme, kas aktīvi veicina imūno un neimūno audu pasliktināšanos [54]. Sirtuīni regulē iedzimto imūnšūnu darbību vairākos līmeņos, būtiski ietekmējot imūnsistēmu un organisma novecošanos (2. attēls). Lielākoties sirtuīna pazemināšanās cilvēka iedzimtajās imūnās šūnās ir saistīta ar iekaisuma procesiem, un tiek uzskatīts, ka to pārmērīga ekspresija aizsargā audus. Līdzīgi, visa ķermeņa vai mieloīdiem specifisks sirtuīna deficīts pelēm izraisa dažādu iekaisuma stāvokļu attīstību, tostarp autoimunitāti, aptaukošanos un neirodeģenerāciju [55-58].

Šis raksts ir izvilkts no Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes