Amigdalīna onkoimunitāte un terapeitiskā lietošana: pārskats, 2. daļa

6. Amigdalīna pielietojums farmācijā

Amigdalīna sadalīšanās, kas rada ciānūdeņražskābi, var palēnināt elpošanas kustības un ārstēt astmu, bloķējot elpošanas sistēmu.54 Eksperimentālais dzīvnieku modelis ar elpceļu slimībām parādīja plaušu virsmaktīvās vielas sintēzes palielināšanos.55 Ir pierādīts, ka amigdalīns aizsargā II tipu. alveolārās epitēlija šūnas (AECII), kas tiek atdalītas no jaunu peļu plaušām, ja tās tiek pakļautas hipoksijai.56 Šī situācija aptur AECII šūnu proliferāciju un samazina plaušu virsmaktīvās vielas mRNS līmeni in vitro, kā rezultātā priekšlaicīgi dzimušiem dzīvniekiem rodas plaušu bojājumi.57 Koncentrācijā 200 μmol/L. , amigdalīns stimulē AECII šūnu proliferāciju priekšlaicīgi dzimušām pelēm un paaugstina SP mRNS līmeni.58

Ciānūdeņražskābe ir indīga ķīmiska viela, un lielas devas uzņemšana var izraisīt nopietnu kaitējumu cilvēka ķermenim, tostarp saindēšanos, elpošanas sistēmas un sirds un asinsvadu sistēmas bojājumus utt. Tā kā ciānūdeņražskābe ir spēcīga skāba ķīmiska viela, tai ir tieša iedarbība. korozijas ietekme uz cilvēka šūnām, kas izraisīs šūnu membrānas plīsumus un šūnu funkcijas zudumu, tādējādi ietekmējot cilvēka veselību.

Attiecībā uz saistību starp ciānūdeņražskābi un imunitāti, nav tiešu zinātnisku pierādījumu, kas apstiprinātu šo hipotēzi. Tomēr ilgstoša toksisku ķīmisko vielu, piemēram, ciānūdeņražskābes, iedarbība var izraisīt organisma imūnsistēmas bojājumus, tādējādi samazinot imunitāti un palielinot infekcijas risku. Tāpēc izvairīšanās no toksisku ķīmisko vielu iedarbības ir svarīgs pasākums, lai saglabātu labu veselību un imunitāti. Tāpēc mums ir jāuzlabo sava imunitāte. Cistanche var uzlabot imunitāti. Cistanche piemīt arī pretvīrusu un pretvēža iedarbība, kas var stiprināt imūnsistēmas spēju cīnīties un uzlabot organisma imunitāti.

Noklikšķiniet uz cistanche ieguvumiem veselībai

Turklāt Semen Armeniacae Amarum (SAA), kas satur amigdalīnu kā aktīvo sastāvdaļu, ir anti-astmas iedarbība alerģiskas astmas modelī, inducējot ovalbumīnu (OVA).59 Tiek uzskatīts, ka SAA samazina 2. tipa palīga T šūnu funkciju un samazina interleikīna līmeni. (IL-4) ražošana.60 Astmas sekas, piemēram, elpceļu hiperaktivitāte (AHR) un elpceļu iekaisums, ir samazinātas, jo mainās Th2 reakcija uz alergēnu.

Samazināta elpceļu hiperaktivitāte un iekaisums, kas abi ir astmas simptomi, var rasties, mainot Th2 reakciju uz alergēnu.61 Turklāt amigdalīns nomāc akūtu plaušu bojājumu, ko izraisa lipopolisaharīds. Amigdalīnu var lietot arī hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) ārstēšanai.62 Vairāki pētījumi liecina, ka amigdalīns var daļēji nomākt smēķēšanas radīto epitēlija-mezenhimālo transmisiju.63 Šī ietekme varētu būt saistīta ar amigdalīna spēju samazināt TGF-B1 ekspresiju un smad2/ 3 fosforilēšanās, kas saistīta ar TGF/Smad ceļa nomākšanu.64

7. Amigdalīns un imūnsistēma

Amigdalīns norāda uz antiaterosklerozes iedarbību, samazinot pretiekaisuma reakciju un uzlabojot imūnsistēmu, mainot regulējošo T šūnu darbību (Tregs), kā rezultātā tiek likvidēts aplikums un paplašināts lūmens.65,66 Psoriāzi var efektīvi ārstēt ar T- peptīds (PT), oktapeptīds, ko dažkārt dēvē par amigdalīna analogu salīdzināmu peptīdu ķēžu dēļ.67

Ir pierādīts, ka cilvēka keratinocītos PT palielina TGF-, HSP70 un -v integrīna ekspresiju, vienlaikus samazinot ICAM-1 ekspresiju.68 Turklāt trīs amigdalīna atvasinātie analogi ar salīdzināmām zālēm tajā pašā peptīdu ķēdē, bet bez cianīda grupas. tika pierādīts, ka tiem ir identiskas PT bioloģiskās aktivitātes.69 Tie abi modulē imūnsistēmu cilvēka keratinocītos, kas liecina, ka tos varētu izmantot psoriāzes ārstēšanai.70

Amigdalīns palielina cilvēka perifēro asiņu T šūnu augšanu in vitro (25–80{{10}} ug/mL, 0.055–1,75{ {22}} mmol/L).35 Tas var arī palielināt IL-2 un interferona sekrēciju diapazonā 25-400μg/mL (0,055–0,875 mmol/L).71 Amigdalīns (100) –400 mg/l; 0,219–0,875 mmol/L) izraisīja T šūnu proliferāciju papildu izmēģinājumos, vislielākā ietekme bija 200 mg/L (0,437 mmol/L). Amigdalīns (10 mg/kg) samazina imūno šūnu augšanu, nomāc imūnsistēmu un palielina nieres transplantācijas peļu dzīvildzi in vivo.72 Imūnās šūnām ir būtiska nozīme endometriozes izaugsmē un attīstībā. Amigdalīns (5 mg/kg) pazemina endometriozes perēkļus, ietekmējot imūnšūnu lokālo aktivitāti.48 Šie atklājumi liecina, ka amigdalīns var veicināt imūno šūnu proliferāciju laboratorijas pētījumos, un vienlaikus tas var kavēt imūno šūnu proliferāciju un veicināt orgānu transplantāciju. panākumu rādītāji orgānu transplantācijas pārbaudēs.55

Šie divi šķietami pretrunīgie atklājumi norāda uz iespējamu amigdalīna mediētu imūnsistēmas regulējumu abās pusēs.64 Vēl viena amigdalīna terapijas priekšrocība, šķiet, ir iespēja mazināt sāpes un iekaisumu.56 Chang et al.68 konstatēja amigdalīna pretiekaisuma un pretsāpju iedarbību. izmantojot peles BV2 mikroglia šūnu in vitro kultivēšanu 2005. gadā. Huangs apstiprināja šo ietekmi in vitro uz LPS apstrādātām RAW 264.7 šūnām un in vivo pētījumos ar pelēm ar karagināna izraisītu iekaisumu.73 TNF-a un IL-1b transkripcija tiek inhibēts ar 1 mM amigdalīnu in vitro.74 Pētījuma nākamajā fāzē in vivo testā tika ievadīts karagināns peles potītes locītavā.75 Trīs molekulāro sāpju un sāpju indikatoru svara sadalījuma koeficients (WDR), potītes apkārtmērs un ekspresijas līmeņi. iekaisums (c-Fos, TNF-a un IL-1b) tika izmantots, lai analizētu amigdalīna iedarbību.76 Ir pierādīts, ka karagināns izraisa tūsku un samazina WDR, padarot to par labu sāpju līmeņa prognozētāju.77 Amigdalīna ievadīšana izraisīja WDR samazināšanos, kas varētu nozīmēt, ka amigdalīnam piemīt pretsāpju īpašības.78 Dažādi iekaisuma mediatori var izraisīt pietūkumu pārbaudīto dzīvnieku potītēs.79

C-Fos, TNF-a un IL-1b ekspresiju muguras smadzenēs ievērojami samazināja amigdalīna ievadīšana muskuļos 0,005 mg/kg.80 Fos samazināšana (karagināna izraisīta) amigdalīna ekspresija muguras smadzenēs padara to par pievilcīgu iespēju iekaisuma ārstēšanai un sāpju mazināšanai šajā pētījumā.81 Ir konstatēts, ka ārstēšana ar amigdalīnu samazina LPS izraisītu šūnu iekaisumu in vitro, kā arī karagināna izraisītu iekaisumu. un tūska pelēm.82 Šī terapija ievērojami samazina c-Fos, TNF-a un IL-1b ekspresiju muguras smadzenēs.19 Tā rezultātā amigdalīna darbība ir saistīta ar proinflammatoriskā citokīna samazināšanos. produkciju.83 Lipopolisaharīdu (LPS) inducētā šūnu līnijā un karagināna izraisīta artrīta peles modelī tika pētītas amigdalīna pretsāpju un pretiekaisuma īpašības.84

Amigdalīns, savienojums, kas izolēts no rozmarīna augļu sēklām, pazemina hiperalgēziju, kavējot galveno sāpju un iekaisuma molekulāro marķieru, piemēram, nekrozes faktora (TNF-) un interleikīna-1 (IL-1), veidošanos.85 Izolēts amigdalīns. ir pierādīts, ka no Prunus Armeniacae arī mazina formalīna izraisītās sāpes žurkām, ja deva ir mazāka par 1 mg/kg, kas var būt saistīts ar tā ietekmi uz iekaisuma citokīnu, piemēram, interleikīna -1 beta (IL{) veidošanos. {7}}) un audzēja nekrozes faktoru (TNF-), divus galvenos imūnšūnu ražoto citokīnu veidus.86 Turklāt tas inhibē ciklooksigenāzes (COX-2) un slāpekļa oksīda sintāzes veidošanos. (iNOS), pazeminot E2 prostaglandīnu un slāpekļa oksīda līmeni, kā rezultātā rodas pretiekaisuma un pretsāpju iedarbība.87

8. Amigdalīna ietekme uz gremošanas sistēmu

Amigdalīna loma zarnu sieniņās un ar to saistītais pārtikas uzņemšanas risks ir pierādīts, noārdot amigdalīnu cilvēka kuņģa-zarnu trakta šķidrumos un tā metabolītu uzsūkšanos tievajās zarnās GIT kuņģa-zarnu traktā un cilvēka zarnu šūnu kultūrā.88 Amigbenzaldehydeved var traucēt kuņģa-zarnu trakta darbību, inhibējot pepsīna darbību.89 Gluži pretēji, pepsīns nomāc ALAT un palielina globalizācijas laiku ar CCl4- ārstētām žurkām, ja to ievada 500 mg/kg AST klātbūtnē.90 Turklāt Mandeļu sulas pepsīna hidrolīze, žurku aknu saistaudi proliferējas mazāk, lai gan to neietekmē proliferācija, jo pēc digalaktozamīna indukcijas atjaunojas ASAT un ALT91 līmenis.30 Ir arī pierādīts, ka amigdalīns efektīvi ārstē hronisku gastrītu žurkām ar atrofiju. gastrīts.92 Atdarinot cilvēka kuņģa-zarnu trakta sistēmas laboratorijas modeli, Šim et al.51 varēja simulēt amigdalīna gremošanu. Pēc pētnieku domām, gremošanas enzīmi noārdīja perorāli ievadīto amigdalīnu līdz prunasīnam un glikozei.93 Pēc tam prunazīns cilvēka tievajās zarnās tika sadalīts mandelonitrilā, kas satur beta-glikozidāzi, lai iegūtu hidroksimandelonitrilu bez benzaldehīda.31 Šis atklājums liecina, ka zarnu baktērijas var ietekmēt amigdalīna toksicitāti.47

9. Amigdalīna ietekme uz neirodeģeneratīvām slimībām

Saskaņā ar Cheng et al.49 amigdalīns var būt efektīvs neirodeģeneratīvu traucējumu, piemēram, Parkinsona slimības, ārstēšanā. Papildus tam, ka tas aizsargā šūnas pret 6-hidroksidopamīna izraisītu neirotoksicitāti, tas veicina neironu attīstību, stimulējot kalretikulīna ekspresiju.48

10. Amigdalīna ietekme uz uroģenitālo sistēmu

Amigdalīns ir labi pazīstams ar savām spēcīgajām antifibrotiskajām īpašībām, un to var izmantot nieru fibrozes pacientu ārstēšanai. Ja kultivētiem intersticiāliem fibroblastiem tiek ievadīts amigdalīns, to spēja vairoties samazinās un mainās augšanas faktora (TGF- 1) veidošanās.49 Turklāt, ievadot amigdalīnu dzīvniekiem ar obstruktīvu neiropātiju, veidojas ekstracelulārā matrica pēc urīnceļu bloķēšanas tika strauji samazināta. 21. dienā amigdalīns arī mazināja nieru bojājumus.48 Rezultātā amigdalīns var vājināt nieru fibroblastus un izraisīt intersticiālu nieru fibrozi žurkām.30 Estradiols -17 beta tiek atbrīvots no olnīcu granulozes šūnām, ja tiek pakļauts dažādu devu iedarbībai. amigdalīns, bet progesterona sekrēcija netika novērota.41 Cūku olnīcās amigdalīns kontrolē arī steroīdu veidošanos.47

Turklāt izejmateriāla Keishi-bukuryo-gan, japāņu augu izcelsmes zāles, ko lieto, lai stimulētu ovulāciju neauglīgām sievietēm, ārstnieciskās sastāvdaļas ietver amigdalīnu. Gan in vivo, gan in vitro apstākļos Keishi-bukuryo-gan veicināja steroidoģenēzi pirmsovulācijas folikulos un dzeltenajā ķermenī žurkām olnīcās.46 Līdz ar to dabīgais komponents, kas atrodams rūgto mandeļu kodolos, var samazināt FSH un tam var būt nozīme folikuloģenēzē trušu olnīcas.45 Tomēr amigdalīna intramuskulāra un perorāla ievadīšana būtiski ietekmē dažu endokrīno regulatoru (progesterons, estradiols -17 beta, testosterons), vairogdziedzera (trijodtironīns, tiroksīns, stimulējošais vairogdziedzera hormons) un hormonu (trijodtironīna, tiroksīns, stimulējošais vairogdziedzera hormons).44 Izmeklēšanā izmantoto trušu vidējais ķermeņa svars un hipofīzes priekšējie dziedzeri (prolaktīns, luteinizējošais hormons) netika ietekmēti.43

11. Amigdalīna pretvēža aktivitāte

Tiek uzskatīts, ka amigdalīns ir atrodams vairāku augu sēklās, proti, aprikozēs, mandelēs, ābolos un persikos, tādējādi ļaujot to pārbaudīt ar plašu vēža šūnu klāstu.32 Chen et al.49 atklāja, ka amigdalīnam ir apoptotiska ietekme uz dzemdes kaklu. vēzis Hela šūnas pirmo reizi. Ar amigdalīnu apstrādātā persiku šūnu līnija tika iekrāsota ar 4, 6-diamino-2-fenilindolu (DAPI) pirms apstrādes ar aneksīnu V-FITC un propīdija jodīdu.42 Tātad, BCL-2 anti-apoptotiskā proteīna funkcija samazinās, bet Baksa proteīna funkcija palielinās.41 Palielinājās arī kaspāzes aktivitāte un tika uzsākti iedzimti apoptozes ceļi.40 HeLa šūnu dzīves ilgums in vitro tika samazināts amigdalīna lietošanas dēļ, kas liecina, ka tas var ir terapeitiska ietekme uz dzemdes kakla vēža šūnām. Identisks atradums novērots arī in vivo.39

Turklāt no Armenlacae spermas, kas ir prunasin ģimenes loceklis, izolēta amigdalīna ietekme uz prostatas vēža šūnām DU 145 un LN CAT.37 ar samazinātu antiapoptotiskā BCL-2 proteīna ekspresiju un palielinātu Bax proteīna ekspresiju. , tika konstatēts kaspāzes-3 enzīma pieaugums.94 Tā kā anti-apoptotiskā BCL-2 proteīna ekspresija tika samazināta un Bax proteīna ekspresija palielinājās, tika konstatēts kaspāzes-3 enzīma pieaugums. .84 Tiek uzskatīts, ka amigdalīna ekstrakts izraisa prostatas vēža šūnu nāvi cilvēkiem ar apoptozi.85

Amigdalīna ķīmiskās inhibīcijas spēja ir pētīta arī in vitro krūts vēža šūnās. Tas var izraisīt arī citotoksicitāti MCF7 (ER) šūnās, MDA MB-231 šūnās un Hs 578T šūnās (trīskārši negatīvas krūts vēža šūnu līnijas (TNBC)). Ir pierādīts, ka BCL-2, Bax un kaspazēm ir līdzīga iedarbība.86 Hs 578T TNBC šūnu adhēziju samazināja arī mitogēnu aktivētā proteīnkināze (p38 MAPK) un apoptotiskā signalizācijas molekula ar papildu palīdzību. ārstēšana ar amigdalīnu.87 Amigdalīns norādīja uz krūts vēža šūnām pretvēža īpašībām.30 Līdzīgs adhēzijas modeļa piemērs tika novērots urīnpūšļa vēža šūnās. Turklāt UMUC-3 audzēja šūnas, RT112 šūnas un TCCSUP šūnas uzrādīja būtisku adhēzijas samazināšanos pēc 24 stundu vai divu nedēļu amigdalīna ievadīšanas.79 Pirmajām divām vēža šūnu līnijām bija samazināta migrācija, bet TCCSUP migrācija bija pastiprināta. . Tika apgalvots, ka amigdalīna pretvēža iedarbība ir ierobežota ar noteiktiem vēža šūnu veidiem.78 Līdzīgi notika ar dzemdes kakla vēža šūnām, kur amigdalīnam bija terapeitiska ietekme uz HeLa šūnu līniju, bet ne uz FL šūnām. Ir konstatēts, ka amigdalīna pārvēršana par neo-amigdalīnu ūdens šķīdumā kavē tā pretvēža iedarbību promielocītu leikēmijas šūnās. Ar HPLC hromatogrāfiju tika pierādīts, ka amigdalīna ekstrakts no Persicae spermas ir aktīvā D forma. Tādējādi ekstrakts tika vārīts, lai izvairītos no epimerizācijas, pirms to izmantoja promielocītu leikēmijas šūnām (HL-60). Ir reģistrēta arī pastiprināta šūnu nāve, kas liecina, ka notiek apoptoze.77

Turklāt ir konstatētas fiziskas izmaiņas kodolā, kā arī šūnu DNS fragmentācija. Turklāt amigdalīna terapeitiskā iedarbība uz H1299 un PALM šūnām ar nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC) ir novērota in vitro.76 Šūnu proliferācijas inhibīcija notika pie augstām amigdalīna koncentrācijām, un šūnu migrācijas un invāzijas kavēšana notika pie zemām koncentrācijām. . Ir pierādīts, ka amigdalīns samazina nobriedušu mikrotubulu skaitu aortas gredzenā ar amigdalīnu ārstētām diabēta žurkām, inhibējot streptozotocīna izraisītās endotēlija šūnas streptozotocīna izraisītās diabētiskās žurkas endotēlija šūnās.75 Pēc septiņu dienu inkubācijas žurkas aortas gredzens izkustējās. reizināts bez amigdalīna terapijas. Ir arī ierosināts, ka amigdalīna antiangiogēnās īpašības var veicināt tā audzēju nomācošās īpašības, un amigdalīna iespējamās terapeitiskās lomas ir parādītas 3. attēlā. 92

12. Zarnu mikrobu floras ietekme uz amigdalīnu

GIT, lūmeni, zarnu un zarnu mikroorganismi ietekmē zāļu un citu svešas izcelsmes ķīmisko vielu metabolismu, kas nonāk organismā, īpaši, ja tās lieto iekšķīgi. Firmikuli, bakteroīdi un aktinobaktērijas ir visizplatītākās anaerobās baktērijas, kas palīdz izdalīt cianīdu zarnās.30 Nukleāzes, lipāzes, transferāzes, peptidāzes un mikrofloras enzīmi ir viens no daudzajiem zarnās sastopamajiem enzīmiem. Ir atklāts, ka zarnu beta-glikozidāze un mikrobu beta-glikozidāze rada atšķirīgus produktus.79 Beta-glikozidāze, kas pazīstama arī kā laktāzes fluoresceīna hidrolāze (LPH) un citozoliskā beta-glikozidāze (CBG), ir glikozīdu saišu iznīcinātājs, kas iedarbojas uz citiem. vielas, ieskaitot žulti. Ciānūdeņražskābe nerodas, kad amigdalīns tiek pārvērsts par prunazīnu ar zarnu beta-glikozidāzes palīdzību. Cits zarnu mikrobs, beta-glikozidāze, pārvērš amigdalīnu par HCN.75 Vairākos pētījumos ir pierādīts, ka zarnu baktērijas tiek hidrolizētas līdz cianīdam, kas ir proporcionāls mikrobu sastāvam zarnās.74 Turklāt, kad zarnu mikrobu augšana notiek. kas tiek veicināta pelēm ar 300 mg/kg, amigdalīna hidrolīzes toksicitāte ir samazināta, bet tas rada toksicitāti un lielāku mirstību neārstētām pelēm.68

Salīdzinot peles un pērtiķus, ir pierādīts, ka cilvēka izkārnījumi hidrolizē aptuveni 50 procentus amigdalīna līdz cianīdam, jo ​​tajā ir daudz mikrobu floras. Bakteroīdus galvenokārt izmanto glikozidāzes ražošanai. Baktēriju populāciju zarnās ietekmē un regulē prebiotikas un probiotikas.64,73,74 Turklāt prebiotikas ir bioloģiskas molekulas, savukārt probiotikas ir organismi, kas kontrolē zarnu mikrobiotas darbību saimnieka labā. Prebiotikas var saistīt vai absorbēt kancerogēnus, samazinot amigdalīna izraisītas saindēšanās ar cianīdu risku. Baktericīdo beta-glikozidāzes aktivitāti samazināja Lactobacillus un Bifidobacterium.56,85,90

13. Amigdalīna ietekme uz šūnu cikla progresēšanu un apoptozi

Amigdalīnam piemīt arī pretvēža īpašības, jo tas ietekmē vai modificē šūnu ciklā iesaistītās olbaltumvielas. Papildus apoptozes izraisīšanai PC3 un LNCaP šūnās prostatas vēža gadījumā pēc 24 stundu un divu nedēļu terapijas amigdalīns arī palielina G0/G1 fāzes šūnas un samazina G2/M fāzes šūnas. Ir ziņots arī par dažu šūnu cikla proteīnu, piemēram, no ciklīna atkarīgo kināžu (Cdks) modulāciju.35,70,71 Ar amigdalīnu apstrādātās SNu-C4 šūnās, kolorektālā karcinomas šūnu līnijā, tika novērots identisks scenārijs, kurā noteikti cikla proteīni, galvenokārt eksonukleāze, topoizomerāze un saistošais proteīns, tika regulēti. Pētnieki samazināja proteīnu ekspresiju, izmantojot cDNS mikroarray analīzi, un viņi arī novēroja mRNS ekspresijas līmeņa pazemināšanos, izmantojot RT-PCR analīzi.64,65,72 Ir pierādīts, ka amigdalīns samazina ar šūnu ciklu saistīto gēnu ekspresiju SNU-C4 kolorektālajā analīzē. vēža šūnas, piemēram, eksonukleāze 1 (EXO1), topoizomerāze (DNS) I (TOP1), apakšgrupa F un ATP saistošā kasete. Tāpēc tas var ietekmēt audzēja šūnu ciklu, novērst šūnu proliferāciju un parādīt tā pretvēža iedarbību. Var secināt, ka amigdalīns var kontrolēt šūnu ciklu un ierobežot šūnu proliferāciju, modulējot šūnu cikla proteīnus vai gēnus, un jo īpaši amigdalīns var samazināt ļaundabīgo audzēju šūnu proliferāciju, īpaši prostatas un resnās zarnas vēža gadījumā.55,64–66

Chen et al.49 atklāja, ka amigdalīns var izraisīt apoptozi ar DAPI impregnētās HeLa šūnās, pastiprinot kaspāzes-3 ekspresiju, kas pazemināja BCL-2 ekspresiju un paaugstināja Baksa ekspresiju HeLa šūnās, kuras apstrādātas ar amigdalīnu , kas norāda uz būtisku ceļu, kas saistīts ar amigdalīna bāzes apoptozes ierosināšanu. Tas var izraisīt arī apoptozi prostatas vēža šūnās.14,16,17 Pēc ārstēšanas ar amigdalīnu Chang et al. atklāja, ka Baksa enzīmu ekspresija un kaspāzes -3 aktivitāte ir paaugstināta, bet BCL-2 ekspresija samazinājās DU145 un LNCaP šūnās, kā rezultātā prostatas vēža šūnās notika apoptoze.8 Lee et al.15 novērtēja apoptotisko proteīnu ekspresiju ar amigdalīnu apstrādātas krūts vēža šūnas ar dažādām devām. Viņi atklāja, ka amigdalīns paaugstina proapoptotiskā Baksa proteīna ekspresiju, vienlaikus samazinot antiapoptotiskā proteīna BCL-2 Prokaspāzes 3 ekspresiju. PARP degradācija tika novērota arī ar amigdalīnu ārstētās krūts vēža šūnās. atklājumi liecina, ka amigdalīns kavē audzēja augšanu, izraisot apoptozi un modulējot ar apoptozi saistītus proteīnus, kas ir nozīmīgi prostatas un dzemdes kakla vēža šūnās (4. att.).74–77

14. Amigdalīna un Β-glikozidāzes asociācija

Beta-glikozidāzes (-D-glikopirranozīda glikohidrolāze) [EC3.2.1.21] ir fermenti, kas hidrolizē ogļhidrātu glikozīdu saites, atbrīvojot gala glikozila atlikumus, glikozīdus un oligosaharīdus. Tie pastāv daudzās sugās, tostarp eikariotos, arhejās un baktērijās.30 Tie ir iesaistīti arī tādās galvenajās darbībās kā biomasas pārveide, glikolipīdu sadalīšana, lignifikācija, aizsardzība pret kaitēkļiem, fitohormonu aktivizēšana un šūnu sieniņu katabolisms. Gošē slimību (ko izraisa beta-glikozidāzes deficīts), kurā glikozīdi uzkrājas lizosomu audos, tāpat ārstē ar beta-glikozidāzēm. Beta-glikozidāzes galvenokārt izmanto kā šūnu augu celulozes hidrolīzei komerciālā mērogā.90 Temperatūrā līdz 90 ◦C glikozes ražošanai no celulozes tiek izmantotas karstumizturīgas glikozidāzes, un izoflavonus var iegūt arī noderīgus aglikonus. Beta-glikozidāze, kas pazīstama arī kā emulsija, atrodas ēdamos augos, piemēram, aprikožu kauliņos (kuros ir arī daudz antioksidantu), mandeļu kauliņos, sēnēs, salātos un zaļajos piparos, un to ražo mikroorganismi, piemēram, melnais aspergillus. zarnu mikrobiota.

Visiem augiem, sēnītēm un baktērijām beta-glikozidāze ir identiska pēc secības un struktūras. Substrāta aktivitāti vai to nukleotīdu secību identitāti var izmantot, lai tos klasificētu.88 Beta-glikozidāzes var iedalīt trīs klasēs pēc substrāta rakstura: (1) aril-beta-glikozidāzes (kurām ir būtiska priekšroka arilgrupai). -beta-glikozīdi), (2) celuloze (kas hidrolizē tikai disaharīdus) un (3) glikozidāzes ar plašu specifiskumu (uzrāda aktivitāti uz daudzu veidu substrātiem un ir izplatītas beta-glikozidāzes). Beta-glikozidāzes ir iedalītas divās apakšgrupās, pamatojoties uz secību viendabīgumu: BGA, kas ietver beta-glikozidāzes un fosfo-beta-glikozidāzi (no baktērijām līdz zīdītājiem), un BGB, kas satur tikai beta-glikozidāzes (no rauga, pelējuma un baktēriju). ).86 Glikozīdu hidrolāzei tika izveidota arī alternatīva kategorizācijas sistēma atbilstoši aminoskābju secībai un struktūras līdzībai. Šajā metodē tiek novērtēti vienas ģimenes enzīmi ar plašu aminoskābju secību līdzību un pilnībā aizsargātām sekvencēm.87 Ogļhidrātu aktīvā enzīma (CRAZY) tīmekļa vietnē (http://www.cazy.org) tagad ir uzskaitītas 133 glikozīdu hidrolāžu (GH) ģimenes. .84 Lielākā daļa šo ģimeņu ir sadalītas apakšgrupās. Viena grupa sastāv no ģimenēm ar aizsargātām katalītiskām aminoskābēm, identiskām katalītiskā domēna struktūrām un kopīgu katalītisko rasi un mehānismu. GH-A saimē ir visvairāk locekļu, tostarp beta-glikozidāzes no GH1, GH5 un GH30 saimēm.81

GH1 saimei ir vispazīstamākās beta-glikozidāzes. Baktēriju, augu un dzīvnieku glikozidāzes pieder GH1 saimei, savukārt baktēriju, pelējuma un rauga glikozidāzes pieder GH3 saimei.73 GH saimi iedala strukturālās ģimenēs Starptautiskā bioķīmijas un molekulārās bioloģijas savienība. Tā kā ir grūti definēt visu specifisko enzīmu substrātu spektru, šī kategorizēšanas shēma, kas balstīta uz enzīmu strukturālajām iezīmēm, ir vērtīgāka par substrāta īpašību.74 Izmantojot bioinformātikas rīkus un trešās struktūras sistēmas bioloģisko metodi, strukturālās iezīmes. vienas ģimenes locekļi palīdz analizēt citu tās pašas ģimenes locekļu struktūru, īpaši aktīvajā stāvoklī, fermentu mehānismā un substrāta īpašībās. Glikozīdu hidrolāzes evolūcija ir izskaidrojama arī ar ražoto enzīmu saimju iedalījumu kategorijās.73, kas ierobežo šūnu elpošanu un izraisa šūnu nāvi (2. att.). Vēža šūnām sēra hidroksilāzes koncentrācija ir zemāka nekā veselām. Tā rezultātā ir ierobežota šo šūnu spēja detoksicēt amigdalīna hidrolīzes rezultātā atbrīvoto ciānūdeņradi. Amigdalīna pretvēža iedarbība tiek pastiprināta, ja to kombinē ar beta-glikozidāzi.56 Vēža šūnās anaerobā glikolīze ir visizplatītākais ceļš. Skābie apstākļi palielina beta-glikozidāzes aktivitāti, kas izraisa vairāk ciānūdeņražskābes un benzaldehīda veidošanos vēža šūnās, izraisot letālu ietekmi. Ciānūdeņražskābe ir nespecifisks līdzeklis salīdzinājumā ar citām zemas molekulmasas zālēm, jo ​​tā izkliedējas cianīda toksicitātes dēļ un izraisa tā izvadīšanu.76 Saskaņā ar Makarevi´c et al.29 urīnpūšļa vēža šūnas neietekmēja mazāka amigdalīna koncentrācija. virs 15 mmol/l. Tomēr beta-glikozidāzes stimulēšana samazināja šūnu augšanu un migrāciju. Apoptoze palielinājās atkarībā no devas, un šūnas beidzās S fāzē.77

15. Amigdalīns un beta-glikozidāze vēža ārstēšanā

Amigdalīns ir izmantots kā vēža terapijas adjuvants, jo tam piemīt pretvēža īpašības. Ir pierādīts, ka amigdalīns palīdz cilvēkiem ar progresējošiem vēža simptomiem un pagarina viņu dzīvi. Amigdalīns zināmā mērā var pārvaldīt un mazināt pleiras vai sānu karcinomu.76 In vitro amigdalīna hidrolītiskajiem produktiem, ciānūdeņražskābei un benzaldehīdam ir pretvēža iedarbība. Ciānūdeņražskābe iznīcina audzēja šūnas, novēršot adenozīna trifosfāta veidošanos un inhibējot CCO, gala enzīmu mitohondriju elektronu transportēšanas ķēdē, pateicoties beta-glikozidāzes aktivitātei uz amigdalīnu.77 Specifisku beta-glikozidāzes aktivatoru kombinācijas izmantošana ar amigdalīns ir novērtēts, lai ārstētu peles ar implantētiem audzējiem.76 Amigdalīnu var lietot arī kombinācijā ar citām zālēm ādas vēža ārstēšanai. LoVo šūnu apstrāde ar amigdalīna (0.1, 0.5 un 1,1 mmol/L) un beta-glikozidāzes (250 nmol/L) kombināciju 24 stundas veicināja apoptozi un nekrozi, saskaņā ar vienu pētījumu. Raksturīgās morfoloģiskās izmaiņas, kas rodas apoptozes laikā, ir apstiprinātas, izmantojot DNS gēla elektroforēzi un plūsmas citometriju.75 Tā rezultātā amigdalīns var būt jauns faktors audzēja ārstēšanā, veicinot apoptozi. Amigdalīns ir izmantots arī resnās zarnas vēža ārstēšanai kā priekšzāles. Amigdalīns tiek uzskatīts par dabisku cianīdu, kas ražo priekšzāļus, kas veicina Baksa ekspresiju un kaspāzes -3 aktivitāti LoVo šūnās, kuras abas ir saistītas ar apoptozi.90

Galvenā ideja par enzīmu terapiju ar priekšzāļu terapiju vēža ārstēšanā, izmantojot noteiktu antivielu-beta-glikozidāzes kompleksu, izmantojot šķērssaistīšanas līdzekli un aktivējošu enzīmu in vitro, ir izmantot noteiktu antivielu-beta-glikozidāzes kompleksu ar aktivējošu enzīmu un šķērssaistīšanas līdzeklis.89 Pēc šīs kombinācijas intravenozas ievadīšanas vēža šūnu virsmas antigēnus noteiks beta-glikozidāze, izmantojot antivielas. Priekšzāles amigdalīnu aktivizē beta-glikozidāze un piesaistās audzēja mērķa vietai, dodot tam spēju to iznīcināt. Lian un kolēģi izstrādāja cilvēka kolorektālā vēža peles modeli. Žurku astes vēnās tika ievadīta anti-CEA McAb beta-glikozidāzes molekula, kam sekoja 50 mg/kg amigdalīna trīs reizes nedēļā sešas nedēļas.19,84–86,88 Pirms un pēc injekcijas audzējs tika noteikta inhibīcija un audzēja tilpums. Tādējādi tika konstatētas patoloģiskas izmaiņas peļu audzēju audos un primārajos orgānos.90 Viņu atklājumi kolorektālā vēža žurku modelī liecina, ka konjugētā amigdalīna priekšzāļu sistēma apvienojumā ar anti-CEA McAb beta-glikozidāzes molekulu būtiski ierobežo ksenotransplantāta attīstību.84 Primārais savukārt orgāni neuzrādīja citotoksicitātes pazīmes. Šūnu membrānas peptīdi ir polipeptīdi1 ar 30 vai mazāk aminoskābēm, kas var transportēt šūnā plašu bioloģisko savienojumu klāstu.88 Rezultātā šie šūnu membrānas peptīdi kompensē enzīmu-prodrug terapijas trūkumus.90 Šūnu membrānas peptīdu saistīšanās. uz beta-glikozidāzi veicina enzīma iekļūšanu kapilāru endotēlija šūnās un dziļos ārpusšūnu cietos audzējos, izraisot audzēja šūnu nāvi.87

16. Secinājums

Amigdalīns ir ierosināts kā terapija dažādu medicīnisku problēmu, tostarp leikodermas, spitālības, bronhīta, sliktas dūšas un klepus, ārstēšanai. Laboratorijas un dzīvnieku pētījumi ir apstiprinājuši ieguvumus gremošanai un reprodukcijai, kā arī neirotoksicitātes, sirds hipertrofijas un glikozes līmeņa samazināšanos. Iepriekšējie pētījumi galvenokārt ir vērsti uz amigdalīna farmakoloģisko efektivitāti un drošību, tāpēc mūsu zināšanas par molekulārajiem ceļiem, kas ir tā darbības pamatā, joprojām ir sākuma stadijā. Tā kā pašlaik trūkst datu šīs ārstēšanas dublēšanai, tā ir jāīsteno piesardzīgi. Ir maz zināms par amigdalīna farmakokinētiku vai tā sistēmisko toksicitāti. Ir nepieciešami inovatīvi pētījumi, lai noteiktu savienojuma terapeitisko potenciālu, drošību un nelabvēlīgo ietekmi. Ir nepieciešams vairāk pētījumu, lai pilnībā izprastu ietekmi uz veselību. Daži piemēri ir pārmērīga sirdsdarbība, diabēts, iekaisums, gremošanas problēmas, neirodeģenerācija un reprodukcija. Lai gan tagad ir pieejams vairāk informācijas nekā jebkad agrāk, tā vēl nav pietiekama galīgai analīzei. Nesenie pētījumi liecina, ka amigdalīna lietošana iekšķīgi ir bīstamāka nekā tā injicēšana. Neskatoties uz daudzsološajiem amigdalīna-nanonesēja savienojuma in vitro rezultātiem, ir nepieciešams turpmāks šo atradumu apstiprinājums in vivo. Klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka amigdalīns/-Glu MDEPT ir efektīva stratēģija. Amigdalīna terapeitiskos ieguvumus un blakusparādības varētu uzlabot, turpinot izpēti par tā iekapsulēšanu un pretvēža potenciālu.

Datu pieejamība

Dati, kas izmantoti, lai pamatotu šī pētījuma secinājumus, ir pieejami no attiecīgā autora pēc pamatota pieprasījuma.

Konkurējošo interešu deklarācija

Autori nepaziņo par interešu konfliktiem.

Pateicības

Šo pētījumu atbalstīja Mashhad Medicīnas zinātnes universitātes Medicīnas fakultātes Imunoloģijas un alerģijas katedras imunoģenētiskā nodaļa.

Atsauces

1 Makarevi´c J, Tsaur I, Juengel E, et al. Amigdalīns bloķē urīnpūšļa vēža šūnu augšanu in vitro, samazinot ciklin A un CDK

2. PLoS One. 2016;147(8):137–142. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0105590. 2 Boehm SMEL, Milazzo S, Horneber M, Ernst E, Stefania MilazzoMarkus HorneberEdzard Ernst. Laetrila ārstēšana vēža ārstēšanai. Br Biomed Bull. 2017;5(4):296.https://doi.org/10.1002/14651858.CD005476.pub4.

3 Jamshidzadeh A, Rasekh HRR, Amin LM u.c. Rodāna un argināzes aktivitāte cilvēka krūts, barības vada, kuņģa un plaušu normālos un vēža audos. Arch Iran Med. 2001;4(2):88–92, 242514105_RODĀNS_UN_ARGINĀZE_DARBĪBA__NORMĀLĀ{{12 }}UN_VĒZI_AUDI{15}}CILVĒKA_KRŪTIS_BARZOFAGĀ_ VĒDERA_ UN_PLAUŠAS.

4 Moon JYY, Kim SWW, Yun GMM u.c. Šūnu augšanas kavēšana un telomerāzes aktivitātes pazemināšanās ar amigdalīnu cilvēka vēža šūnu līnijās. Dzīvnieku šūnu sistēma. 2015;19(5):295–304. https://doi.org/10.1080/19768354.2015.1060261.

5 Chen C, Xu F, Yuan S u.c. Konkurējoša kardiovaskulāras nāves riska analīze pacientiem ar primāro žultspūšļa vēzi. Cancer Med; 2022. https://tiešsaistes bibliotēka. wiley.com/doi/full/10.1002/cam4.5104.

6 Syrigos ON, Rowlinson-Busza G, Epenetos AA, Syrigos KN, Rowlinson-Busza G, Epenetos AA. In vitro citotoksicitāte pēc specifiskas amigdalīna aktivācijas ar glikozidāzi, kas konjugēta ar urīnpūšļa vēzi saistītu monoklonālu antivielu. Int J Vēzis. 1998;78(6):712–719. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0215(19981209) 78:6<712::aid-ijc8>3.0.co;2-d.

7 Chang HK, Shin MS, Yang HY u.c. Amigdalīns inducē apoptozi, regulējot Bax un Bcl-2 ekspresijas cilvēka DU145 un LNCaP prostatas vēža šūnās. Biol Pharm Bull. 2006;29(8):1895–1904. https://doi.org/10.1248/bpb.29.1597.

8 Newton GW, Schmidt ES, Lewis JP, Lawrence R, Conn E. Amigdalīna toksicitātes pētījumi ar žurkām prognozē hronisku saindēšanos ar cianīdu cilvēkiem. West J Med. 1981;134(2):97.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7222669/.

9 Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Globālie vēža sastopamības un mirstības rādītāji un tendences — atjauninājums.

10 Rayan A, Raiyn J, Falah M. Daba ir labākais pretvēža zāļu avots: dabisko produktu indeksēšana pēc to pretvēža bioaktivitātes. PLoS One. 2017;12(11), e0187925.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187925.

11 Makarevi´c J, Tsaur I, Juengel E u.c. Amigdalīns aizkavē šūnu cikla progresēšanu un bloķē prostatas vēža šūnu augšanu in vitro. Life Sci. 2016; 147:137–142. https:// doi.org/10.1016/j.lfs.2016.01.039.

12 Ogata K, Volini M. Mitohondriju rodāns: ar membrānu saistīta un kompleksa aktivitāte. J Biol Chem. 1990;265(14):8087–8093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov /2335518/.

13 Koˇzich V, Ditroi ´T, Sokolova ´ J u.c. Sēra savienojumu metabolisms homocistinūrijā. Br J Pharmacol. 2019;176(4):594–606. https://doi.org/10.1111/ bph.14523. 14 Cipollone R, Ascenzi P, Tomao P, Imperi F, Visca P. Enzymatic detoksikācija cianīda: clues from Pseudomonas aeruginosa Rhodanese. J Mol Microbiol Biotechnol. 2008;15(2-3):199–211. https://doi.org/10.1159/000121331.

15 Ayaz Z, Zainab B, Khan S u.c. Amigdalīna kā spēcīga pretvēža savienojuma in silico autentifikācija Rosaceae dzimtas rūgtajos kodolos. Saudi J Biol Sci. 2020. gads; 27(9):2444–2451. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2020.06.041.

16 Kleessen B, Sykura B, Zunft HJ, Blaut M. Inulīna un laktozes ietekme uz fekāliju mikrofloru, mikrobu aktivitāti un zarnu paradumiem gados vecākiem cilvēkiem ar aizcietējumiem. Esmu J Clin Nutr. 1997;65(5):1397–1402. https://doi.org/10.1093/ajcn/65.5.1397.

17 Albogami S, Hasan A, Ahmed N u.c. Amigdalīna efektīvās devas novērtējums antioksidantu gēnu ekspresijas uzlabošanai un oksidatīvo bojājumu nomākšanai pelēm. PeerJ. 2020;8, e9232. https://doi.org/10.7717/peerj.9232.

18 Mani J, Rutz J, Maxeiner S u.c. Cianīda un laktāta līmenis pacientiem hroniskas perorālas amigdalīna lietošanas laikā, kam seko intravenoza amigdalīna ievadīšana. Compl Ther Med. 2019; 43:295–299. https://doi.org/10.1016/j.ctim.2019.03.002.

19 Long Li Y, Xing Li Q, Jiang Liu R, Qian Shen X. Ķīniešu medicīna Amigdalīns un glikozidāze apvienojumā ar antivielu enzīmu priekšzāļu sistēmu kā iespējamu pretvēža terapiju. Chin J Integr Med. 2018;24(3):237–240, 0,1007/s11655-015- 2154-x.

20 Aminlari M, Malekhusseini A, Akrami F, Ebrahimnejad H. Cianīdu metabolizējošs enzīms rodāns cilvēka audos: salīdzinājums ar mājdzīvniekiem. Comp Clin Pathol. 2007;16(1):47–51. https://doi.org/10.1007/s00580-006-0647-x.

For more information:1950477648nn@gmail.com