1. daļa: Dopamīna gradients kontrolē piekļuvi sadalītai darba atmiņai liela mēroga pērtiķu garozā
Mar 19, 2022
Kontaktpersona: Odrija Huaudrey.hu@wecistanche.com
Šons Frodists-Volšs, 1 Daniels P. Bliss, 1 Singju Dings, 1 Lūcija Rapana, 2 Meiki Niu, 2 Kenets Knoblaučs, 3, 4 Kārlis Zilles, 2,8 Henrijs Kenedijs, 3, 4, 5, 7 Nikola Palomero-Galahere ,2,6,7 un Xiao-Jing Wang1,7,9,*
1Neironu zinātnes centrs, Ņujorkas Universitāte, Ņujorka, NY 10003, ASV
2 Research Center Julich, INM-1, Julich, Vācija
3 INSERM U846, Cilmes šūnu un smadzeņu pētniecības institūts, 69500 Bron, Francija
4 Universite´ de Lyon, Universite´ Lyon I, 69003 Liona, Francija
5 Neiroloģijas institūts, Ķīnas Zinātņu akadēmijas (CAS) Valsts galvenā neirozinātņu laboratorija, CAS Primātu neirobioloģijas galvenā laboratorija, Šanhaja, Ķīna
Noklikšķiniet šeit, lai skatītu 2. daļu
KOPSAVILKUMS
Dopamīns ir nepieciešamsdarba atmiņa, bet kā tas modulē liela mēroga garozu, nav zināms. Šeit mēs ziņojam, ka dopamīna receptoru blīvums uz vienu neironu, ko mēra ar autoradiogrāfiju, parāda makroskopisku gradientu kopā ar makaka garozas hierarhiju. Šis gradients ir iekļauts uz konnektomu balstītā liela mēroga garozas modelī, kas apveltīts ar vairākiem neironu tipiem. Modelis uztver apgrieztu U veida atkarību nodarba atmiņapar dopamīnu un noturīgas aktivitātes telpiskajiem modeļiem, kas novēroti vairāk nekā 90 eksperimentālos pētījumos. Turklāt mēs parādām, ka dopamīnam ir izšķiroša nozīme, lai filtrētu nebūtiskus stimulus, pastiprinot inhibīciju no dendrīta mērķa interneuroniem. Mūsu modelis atklāja, ka aktivitātes klusās atmiņas izsekošanu var realizēt, veicinot starpreālu savienojumus un ka kortikālā dopamīna pielāgošana izraisa pāreju no šī iekšējās atmiņas stāvokļa uz izplatītu pastāvīgu aktivitāti. Mūsu darbs atspoguļo starplīmeņu izpratni no molekulām un šūnu tipiem līdz atkārtotas ķēdes dinamikai, kas ir pamatā kognitīvajai pamatfunkcijai, kas sadalīta visā primātu garozā.
IEVADS
Mūsu spēja domāt par sarežģītām problēmām, nenovēršot uzmanību, ir izziņas iezīme. Saskaroties ar pastāvīgu informācijas plūsmu, mums jāpatur prātā noteikta informācija un jāpasargā tā no uzmanības novēršanas. Piemēram, kad lielveikalā meklējat savu iecienīto sviestu, ir svarīgi paturēt prātā tā raksturīgo zeltaino iepakojumu un nenovirzīt uzmanību no daudziem citiem piena produktiem. Šo smadzeņu funkciju saucdarba atmiņa. Darba atmiņa bieži iesaista pastāvīgu neironu darbību, kas ir specifiska informācijai, kas jāatceras. Šī mnemoniskā aktivitāte tiek uzturēta iekšēji vairākos garozas un subkortikālos apgabalos, ja nav ārējas stimulācijas (Funahashi et al., 1989; Fuster un Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Leavitt et al., 2017; Mejias un Wang, 2021; Men-doza-Halliday et al., 2014; Murray et al., 2017; Romo et al., 1999; Romo un Salinas, 2003; Vergara et al., 2016; Wang, 2001; Zhang et al., 2019 ).
Darba atmiņaun prefrontālo garozu ietekmē monoamīnerģiskā modulācija (Goldman-Rakic, 1995; Robbins un Arnsten, 2009). Faktiski dopamīna izsīkšana no prefrontālās garozas un pilnīga prefrontālās garozas ablācija izraisa līdzīgus darba atmiņas deficītus (Brozoski et al., 1979). Dopamīns modulē kortikālo aktivitāti caur saviem receptoriem. D1 receptori ir visblīvāk izteiktais dopamīna receptoru veids garozā. Prefrontālā neironu aktivitāte darba atmiņas laikā ir atkarīga no precīziem D1 receptoru aktivācijas līmeņiem, ar pārāk mazu vai pārāk lielu D1 stimulāciju, kas traucē kavēšanās perioda aktivitāti (Vijayraghavan et al., 2007; Wang et al., 2019). Tomēr D1 receptoru blīvums ir zināms tikai salīdzinoši nelielām pērtiķu garozas daļām (Goldman-Rakic et al., 1990; Impieri et al., 2019; Lidow et al., 1991; Niu et al., 2020; Richfield et al., 1989). Tā kā pētījumos ir analizēts apgabalu trūkums, nav skaidrs, vai D1 receptoru blīvuma izmaiņas garozas apgabalos atspoguļo nejaušu neviendabīgumu vai sistemātisku kortikālā dopamīna modulācijas gradientu.
Dopamīna receptori tiek izteikti atšķirīgi arī dažāda veida inhibējošajos neironos (Mueller et al., 2018, 2020). Atsevišķi inhibējošie šūnu veidi galvenokārt koncentrējas uz piramīdas šūnu dendritiem vai somātiem vai citiem inhibējošiem neironiem (Jiang et al., 2015; Tremblay et al., 2016). Pateicoties atšķirīgajai iedarbībai uz atsevišķiem starpneuroniem, dopamīns samazina piramīdas šūnu somātu inhibīciju un palielina dendrītu inhibīciju (Gao et al., 2003). Agrīnajā teorētiskajā pētījumā tika ierosināts, ka inhibīcija, kas spēcīgāk vērsta uz dendritiem un prom no piramīdas šūnu somātiem, varētu palielināt darba atmiņas pretestību uzmanības novēršanai (Wang et al., 2004a). Dopamīna atšķirīgās ietekmes funkcionālā nozīme uz atsevišķiem inhibējošiem neironu tipiem vēl nav pētīta.
Šajā darbā mēs risinājām divus atklātus jautājumus. Pirmkārt, kā izplatās dopamīna modulācijadarba atmiņavairāku reģionu liela mēroga garozas sistēmā? Otrkārt, ņemot vērā uzsvaru uz šūnu tipiem mūsdienu kortikālajā fizioloģijā, vai dopamīns veicina spēcīgu darba atmiņu pret traucējošiem faktoriem, pateicoties atšķirīgai iedarbībai uz dažādām neironu klasēm? Lai risinātu šos jautājumus, mēs veicām kvantitatīvu dopamīna D1 receptoru blīvuma kartēšanu 109 garozas apgabalos, izmantojot in vitro autoradiogrāfiju, un izveidojām liela mēroga makaka garozas skaitļošanas modeli, kas spēj veikt darba atmiņas uzdevumus. Modelis ir izveidots, izmantojot retrogrādās trakta izsekošanas savienojamības datus, un tajā ir iekļauti D1 receptoru gradienti un ierosmes sinapses. Turklāt, cik mums zināms, šis ir pirmais liela mēroga garozas modelis, kas apveltīts ar trim inhibējošo neironu apakštipiem. Mūsu rezultāti liecina, ka dopamīna neironu iedarbināšana var izraisīt pret distraktoriem izturīgu, stimuliem selektīvu, ilgstošu aktivitāti vairākos smadzeņu reģionos, reaģējot uz uzvedībai nozīmīgiem stimuliem. Turklāt mēs paplašinām no lokālas zonas līdz vairāku reģionu garozai darbības klusuma mehānismu, kas ir ierosināts noteiktām īstermiņa atmiņas izsekojamības formām bez pastāvīgas aktivitātes (Mongillo et al., 2008; Rose et al., 2016; Wolff et al., 2017). Mēs atklājām, ka šis scenārijs galvenokārt balstās uz īstermiņa starpreģionu savienojumu veicināšanu, bet nespēj pretoties traucējošiem faktoriem. Uzlabotā dopamīna modulācija var pārvērst iekšējās atmiņas izsekojamību par aktīvu pastāvīgas darbības stāvokli, kas nepieciešams, lai filtrētu traucējošos faktorus. Tāpēc mūsu atklājumi palīdz atrisināt pašreizējās debates par diviem pretrunīgiem scenārijiem, kas veicinadarba atmiņa(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018; Wa-Tanabe un Funahashi, 2014) un kādos apstākļos katrs mehānisms tiek ieviests (Barbosa et al., 2020; Masse et al., 2019; Trbutschek et al. , 2019).
REZULTĀTI
Hierarhisks dopamīna D1 receptoru gradients uz vienu neironu visā pērtiķu garozā
Vispirms mēs analizējām D1 un D2 receptoru sadalījuma modeļus visā makaka smadzenēs, izmantojot in vitro receptoru autoradiogrāfiju (S1 attēls). Autoradiogrāfija ļauj kvantitatīvi noteikt endogēnos receptorus šūnu membrānā, izmantojot radioaktīvos ligandus (Niu et al., 2020; Palomero-Gallagher un Zilles, 2018; Rapan et al., 2021). Lielākais abu receptoru tipu blīvums (fmol/mg proteīna) tika konstatēts bazālajos ganglijos ar astes kodolu (D1, 298±28; D2, 188± 30) un putamenu (D1, 273±40; D2, 203). ±37), kas uzrāda ievērojami augstākas vērtības nekā globus pallidus iekšējās (D1, 97±34; D2, 22±12) vai ārējās (D1, 55±16; D2, 30±11) apakšnodaļas. Neapstrādāts garozas D1 receptoru blīvums svārstījās no 49 ± 13 fmol/mg proteīna primārās motoriskās garozas 4a apgabalā līdz 101 ± 35 fmol/mg proteīna orbitofrontālajā apgabalā 11l (1.A attēls).
D2 receptoru blīvums garozā ir tik zems, ka tas nav nosakāms ar šeit izmantoto metodi.
Lai salīdzinātu D1 receptoru gradientu ar citiem zināmiem anatomiskās organizācijas gradientiem pērtiķu garozā, mēs rūpīgi kartējām receptoru datus (1.A attēls), kā arī datus par neironu blīvumu (1.B attēls; Collins et al., 2010) un mugurkaula skaitu. (1.C attēls; Elston, 2007) uz Yerkes19 kopējo garozas veidni, kurai iepriekš tika kartēti anatomiskie trakta izsekošanas dati (1.D attēls, i) (Donahue et al., 2016). Šeit mēs iekļaujam retrogrādos izsekošanas datus no 40 reģioniem, kas kvantificēti, izmantojot to pašu protokolu kā iepriekšējās publikācijās (Markov et al., 2014b). Tas palielina injicēto garozas zonu skaitu par 33 procentiem, pievienojot savienojumus ar apgabaliem 1, 3, V6, F4, F3, 25, 32, 9, 45A un OPRO (orbitālā proiso cortex), kas tagad ir iekļauti datubāzē (lejupielādējama no kodola). -nets.org). Mēs novērtējām kortikālo hierarhiju, izmantojot laminārās savienojamības datus (1.D attēls, ii; STAR metodes; Markov et al., 2014a), paplašinot iepriekšējos garozas hierarhijas aprakstus, pamatojoties uz mazāku reģionu skaitu (Markov et al., 2014a; Mejias et al., 2016). Viendimensijas hierarhija, iespējams, ir pārmērīga kortikālās savienojamības struktūras vienkāršošana. Tā kā mums ir savienojamības dati par divām atšķirīgām maņu modalitātēm, mēs arī aprēķinājām savienojamības datu apļveida iegulšanu ar radiālo attālumu no malas, kas atspoguļo hierarhisko pozīciju un leņķisko attālumu starp punktiem, kas apzīmē to savienojamības stipruma apgriezto vērtību (Chaudhuri et al., 2015). Šajā apļveida attēlojumā var skaidri novērtēt atsevišķas vizuālās un somatosensorās hierarhijas, un asociācijas reģioni atrodas leņķos no galvenajām maņu hierarhijas asīm (1. attēls).
Lai atvieglotu funkcionālo interpretāciju, mēs sadalījām D1 receptoru blīvumu ar neironu blīvumu (Collins et al., 2010), lai varētu novērtēt pakāpi, kādā dopamīns modulē atsevišķus neironus garozā. D1 receptoru blīvums uz vienu neironu sasniedza maksimumu parietālajā un frontālajā garozā un bija salīdzinoši zems agrīnajā sensorajā garozā (1.F attēls). Bija spēcīga pozitīva korelācija starp D1 receptoru blīvumu uz vienu neironu un kortikālo hierarhiju (1.G attēls; r=0.81). Telpiskās autokorelācijas dēļ starp garozas pazīmēm (ti, garozas tuvējām daļām mēdz būt līdzīga anatomija), ir iespējams noteikt viltus korelācijas starp dažādām smadzeņu anatomijas iezīmēm. Lai to ņemtu vērā, mēs izveidojām 10,{10}} surogātkartes ar līdzīgu telpisko autokorelāciju ar hierarhijas karti (Burt et al., 2020). Neviena no šīm surogātkartēm nebija tik cieši saistīta ar D1 receptoru blīvuma karti kā hierarhija, dodot p-vērtību mazāku par 0,0001 D1 receptoru hierarhijas korelācijai. Nebija nekādas būtiskas attiecības starp D1 receptoru ekspresiju un to, vai garozas apgabalā bija granulēts IV slānis (Wilcoxon rank-sum Z=0.39, p=0.70) vai deksternopiramidalizācijas pakāpi (Kruskal). - Wallis c2=1.47, p=0.48; Goulas et al., 2018; Sanides, 1962; S2 attēls). Šis receptoru ekspresijas modelis liecina, ka dopamīns galvenokārt modulē apgabalus, kas veicina augstāku kognitīvo apstrādi.
Pēc tam mēs izveidojām liela mēroga makaka garozas modeli. Mēs ievietojām vietējo ķēdi katrā no 40 garozas apgabaliem (2.A attēls pa labi). Šo vietējo ķēžu īpašības dažādās zonās atšķīrās makroskopisku gradientu veidā (Wang, 2020) tālsatiksmes savienojamībai (noteikts ar izsekošanas datiem), ierosmes stiprumu (noteikts pēc mugurkaula skaita) un modulācijas ar D1 receptoriem (iestatīts). pēc receptoru autoradiogrāfijas datiem). Mēs definējām savienojumus starp apgabaliem, izmantojot kvantitatīvos retrogrādā trakta izsekošanas datus. Modelī starpreālu savienojumi ir ierosinoši un vērsti uz piramīdas šūnu dendritiem (Petreanu et al., 2009). Starpzonu ierosmes savienojumi ir vērsti arī uz kalretinīna (CR)/vazoaktīvo zarnu peptīdu (VIP) šūnām lielākā mērā nekā pret parvalbumīna (PV) vai kalbindīna (CB)/somatostatīna (SST) šūnām (Lee et al., 2013; Wall et al. ., 2016). Frontālās acs laukos (FEF) ir neparasti augsts CR (šeit CR/VIP) šūnu blīvums (Pouget et al., 2009). Lai to ņemtu vērā, mēs palielinājām starpapgabalu ievades proporciju CR / VIP šūnās FEF un samazinājām ievades stiprumu PV un CB / SST šūnās.
Apgriezta U attiecība starp kortikālo D1 receptoru stimulāciju un sadalītās darba atmiņas aktivitāti
Veicot a, mēs simulējām liela mēroga kortikālo modelidarba atmiņauzdevums (2.C attēls) ar dažādiem garozas dopamīna pieejamības līmeņiem. Simulācijās stimuls-selektīvsStarpzonu savienojamība nosaka sadalītās darba atmiņas aktivitātes modeli.Pēc tam mēs salīdzinājām aizkavēšanās perioda aktivitātes modeli modelī ar aizkaves perioda aktivitāti, kas novērota vairāk nekā 90 elektrofizioloģijas pētījumos (Leavitt et al., 2017). Mēs izvēlējāmies modeļa parametrus, kas radītu pastāvīgu aktivitāti prefrontālajā garozā, taču mēs modeli nepiemērojām eksperimentālajiem datiem. No 19 garozas apgabaliem, kuros šāda aktivitāte ir novērtēta aiztures periodā vismaz trīs eksperimentālos pētījumos, 18 sakrita starp simulācijas un eksperimenta rezultātiem (c2=15:03; p=0: 0001 3.A attēls). Kopumā eksperimentāli novērotā noturīgā aktivitāte no daudziem pētījumiem tiek reproducēta, apstiprinot modeli. Tas ļauj mums pārbaudīt anatomiskās īpašības, kas ir sadalītās aktivitātes pamatā, un gūt ieskatu smadzeņu mehānismos, kas to var radīt.
Mēs atkārtojām modeļu simulācijas pēc anatomisko datu sajaukšanas. Aizkaves perioda aktivitātes modeļi 30,000 simulācijām, kuru pamatā ir jauktā anatomija, tika salīdzināti ar eksperimentāli novēroto modeli. Desmit tūkstoši simulāciju tika veiktas, izmantojot atsevišķi jauktus starpzonu savienojumus, sajauktu D1 receptoru ekspresiju un jauktu dendritisko mugurkaula ekspresiju. Eksperimentālā noturīgās aktivitātes modeļa un modeļa noturīgās aktivitātes modeļa pārklāšanās bija ļoti atkarīga no starpreālu savienojumiem (p=0.0004), bet ne no D1 receptoru modeļa (p=0.71). ) vai mugurkaula dendritisko skaitu (p=0.46) (3.B attēls). Šī analīze liecina, ka malas starp tīkla mezgliem (ti, starpzonu savienojumi) ir svarīgas, lai noteiktu kavēšanās perioda aktivitātes telpisko modeli. Tālāk mēs jautājām, kā paši mezgli (ti, atsevišķi garozas apgabali) atšķirīgi veicina sadalīto darba atmiņu.
Darba atmiņas deficīts ir vissmagākais pēc bojājumiem prefrontālajās zonās ar augstu D1 receptoru blīvumu
Pēc tam mēs kvantitatīvi noteicām pakāpi, kādā fokusa bojājumi atsevišķās modeļa zonās traucēja pastāvīgu darbību darba atmiņas uzdevuma laikā (bez traucējošiem faktoriem). Ietekme bija atkarīga no bojātā apgabala un kortikālā dopamīna līmeņa (3.C attēls). Bojājumi prefrontālajā un aizmugurējā parietālajā zonā izraisīja vislielāko aizkaves perioda šaušanas ātruma samazināšanos (3D, E attēls). Bojājumi frontālajās zonās izraisīja ievērojami lielāku aizkaves perioda šaušanas ātruma samazināšanos nekā bojājumi parietālajās zonās (Mann-Whitney U=46.0, p=0.027). Mēs pārbaudījām pakāpeniski lielāku bojājumu ietekmi uz frontālo un parietālo garozu. Lai palielinātu bojājumu lielumu, katrai daivai vispirms tika bojāts apgabals, kas izraisīja vislielāko aizkavēšanās aktivitātes samazināšanos, ja tika bojāts atsevišķi, un pēc tam papildus bojājām apgabalu, kas izraisīja otro lielāko kritumu un tā tālāk (frontālais bojājums 1: 46d, bojājums 2: 46d plus 8B, bojājums 3: 46d plus 8B plus 8 m utt.; Parietāls bojājums 1: LIP, bojājums 2: LIP plus 7m, bojājums 3: LIP plus 7 m plus 7B utt.). Bojājot divus frontālos reģionus, mnemoniskā aizkaves perioda aktivitāte tika pilnībā iznīcināta visā garozā, tāpēc tīkls vairs nespēja veikt uzdevumu. Turpretim pakāpeniski lielāki parietālās garozas bojājumi izraisīja tikai pakāpenisku frontoparietālās aiztures aktivitātes samazināšanos, un pat tad, kad visa parietālā garoza tika noņemta (10 apgabali), saglabājās pietiekama atlikušā mnemoniskā aizkaves perioda aktivitāte, lai varētu atšifrēt signālu stimulu ( 3F attēls).
Pēc tam mēs apskatījām modeļa spēju uzturēt specifisku aizkaves perioda aktivitāti traucējošo faktoru klātbūtnē pēc precīzas katras garozas zonas bojājuma. Mēs analizējām izmēģinājumus visos garozas dopamīna pieejamības līmeņos. Bojājumi trijās prefrontālajās zonās (8m, 46d un 8B), bet ne citās zonās, visos izmēģinājumos izraisīja pilnīgu pret distraktoriem izturīgās darba atmiņas darbības pārtraukšanu. Bojājumi daudzās citās jomāsizraisīja pilnīgu pret distraktoriem izturīgas darba atmiņas aktivitātes samazināšanos dažos pētījumos (kas atbilst noteiktam dopamīna diapazonam), bet citos ne. Septiņi bojājumi, kas izraisīja vislielākos darba atmiņas darbības traucējumus, bija frontālajā garozā (sešas prefrontālās zonas un premotora zona F7; 3.G attēls). Veiktspējas samazināšanās bija ievērojami lielāka frontālo garozas zonu bojājumiem nekā parietālajām zonām (Mann-Whitney U=48.5, p=0.032). Tādējādi mūsu simulācijas liecina, ka (1) prefrontālās un aizmugures parietālās garozas bojājumi var izraisīt ievērojamus kavējuma perioda aktivitātes traucējumus, (2) frontālajiem bojājumiem ir lielāka ietekme uz uzvedību nekā parietālajiem bojājumiem un (3) mazākiem bojājumiem, jo īpaši prefrontālā garoza, var būtiski traucēt veiktspēju sarežģītākos darba atmiņas uzdevumos, piemēram, ar traucējošiem faktoriem. Turpretim, lai traucētu vienkāršu darba atmiņas uzdevumu veiktspēju, ir nepieciešami lielāki bojājumi.
