Lai iegūtu vairāk informācijas, lūdzu, sazinieties ar:emily.li@wecistanche.com

SPIED ŠEIT, LAI LAI 1.DAĻU

Cistanche deserticola ir daudz efektu, noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk

Akteozīds neietekmē osteoblastoģenēzi kaulu smadzeņu šūnās

Role noakteozīdsPar osteoblastisko diferenciāciju tika tālāk pētīta, izmantojot kaulu smadzeņu šūnas. Kā parādīts 10.A attēlā, DAG apstrāde palielināja ar alizarīna sarkano iekrāsoto šūnu skaitu, un tas nemainījās par 10 mMakteozīdspirmapstrāde. Klāt esošās krāsvielas daudzums liecināja, ka kombinakteozīdsun DAG apstrāde nemainīja mineralizāciju (10.B att.). Līdzīgi DAG izraisīto intracelulārā kalcija satura (10. att. C) un mRNS līmeņa (10. D att.) palielināšanos kauliem specifiskos marķieros, piemēram, Runx2, osterix, BSP un OC, neietekmēja pirmapstrāde arakteozīds.

Diskusija

Kaulu remodelāciju stingri regulē līdzsvars starp kaulu veidošanos ar osteoblastiem un kaulu rezorbciju, ko veic osteoklasti. Ilgstoša un pārmērīga kaulu rezorbcija izraisa skeleta aprites nelīdzsvarotību, kā rezultātā rodas kaulu rezorbcijas slimības. Lai izpētītu akteozīda ietekmi uz osteoklastoģenēzi, mēs izmantojām divus makrofāgus, primāri kultivētus BMM un RAW264.7 šūnas. Šīs šūnas tika stimulētas ar RANKL, lai diferencētu osteoklastos gan klātbūtnē, gan bezakteozīds. Mēs to parādījām pirmo reiziakteozīdskavē osteoklastu diferenciāciju un veidošanos. Pats akteozīds pārbaudītajās koncentrācijās neizraisīja primāri kultivēto makrofāgu dzīvotspējas samazināšanos gan augšanas, gan diferenciācijas apstākļos.Akteozīdsārstēšana arī samazināja nobriedušu osteoklastu rezorbcijas aktivitāti. Šie rezultāti liecina, kaakteozīdsnomāc osteoklastu veidošanos no makrofāgiem un osteoklastu rezorbcijas aktivitāti. Mūsu kultūras sistēmas rezultāti, kas neietvēra osteoblastus vai stromas šūnas, arī liecina, ka akteozīds novērš osteoklastu veidošanos, tieši iedarbojoties uz osteoklastu prekursoriem. RANKL aktivizē MAPK, tostarp p38, ERK un JNK. Šīs trīs kināzes ir iesaistītas agrīnā osteoklastu diferenciācijā, un tādējādi to inhibēšana farmakoloģiski vai ar dominējošu negatīvu JNK transfekciju nomāc RANKL izraisītu osteoklastoģenēzi [29]. Mūsu rezultāti atklāja, ka pirmapstrāde ar akteozīdu inhibēja visas šīs kināzes, norādot uz nespecifisku MAPK pazeminātu regulēšanu. Šis rezultāts daļēji atšķīrās no iepriekšējā ziņojuma, ka EGCG, galvenais pretiekaisuma savienojums zaļajā tējas sastāvā, īpaši vājināja JNK aktivāciju, neietekmējot vai p38 aktivāciju RANKL stimulētajos BMM [7]. Ir ziņots, ka paeonols, pretiekaisuma savienojums, kas iegūts no ķīniešu augiem, inhibē ERK un p38, bet ne nevēlamo, fosforilāciju RANKL stimulētajās RAW264.7 šūnās[30]. Turpretim silibinīns, jauns inhibitors kaulos, mazināja p38, ERK un JNK aktivāciju [31]. Šie atklājumi liecina, ka antiresorbcijas savienojumu ietekme uz MAPK aktivāciju, ko veic RANKL, ir atkarīga no savienojuma, lai gan visi trīs MAPK ir iesaistīti agrīnā osteoklastoģenēzē. Ņemot vērā novērojumu, kaakteozīdsnovājinātie p-JNK līmeņi RANKL stimulētajos BMM, pat pie 1 mm, JNK bloķēšana, nevis p38 MAPK vai ERK, šķiet, bija specifiskāks notikumsakteozīds-mediēta anti-osteoklastoģenēze šūnās. Lai ganakteozīdstādā pašā koncentrācijā nesamazināja osteoklastu skaitu KMM, bija ievērojams bedru veidošanās samazinājumsakteozīdsārstēšana. Mēs arī atklājām, ka pirmapstrāde ar SP600125, JNK specifisku farmakoloģisku inhibitoru, dramatiski novērsa osteoklastu veidošanos (dati nav parādīti). Kopumā šie atklājumi liecina, ka JNK mediētā signalizācija ir cieši saistīta arakteozīdsmediēta osteoklastoģenēzes nomākšana, ko stimulē RANKL. NF-kB signalizācija regulē šūnu notikumus, tostarp apoptozi, šūnu cikla progresēšanu, šūnu adhēziju, citokīnu veidošanos un izdzīvošanu makrofāgos [32]. NF-kB signalizācija ir nepieciešama arī osteoklastu attīstībai, par ko liecina osteopetrozes parādīšanās NF-kB nokautām pelēm [33, 34]. Tāpēc tiek ierosināts, ka NF-kB inhibēšana ir efektīvs mērķis pretresorbcijas līdzekļiem, lai samazinātu osteoklastu aktivitāti un ārstētu osteoporozi. NF-kB apakšģimenes proteīnu pēctranslācijas modifikācija ir būtiska NF-kB aktivitātes modulēšanai. Jo īpaši p65 apakšvienības un IkB kināzes fosforilēšana ir būtiska, lai NF-kB izraisītu osteoklastoģenēzi [7]. Mūsu pašreizējie atklājumi parādīja, ka RANKL stimulācija palielināja NF-kB DNS saistīšanās aktivitāti un p65 apakšvienības un Ikea fosforilāciju gan BMM, gan RAW264.7 šūnās. Iepriekšēja apstrāde arakteozīdsinhibēja šos RANKL izraisītos pieaugumus, kā rezultātā tika samazināta NF-kB aktivitāte. Līdz ar to šie rezultāti liecina, ka papildus MAPK NF-kB signalizācija ir galvenais mērķisakteozīdsinhibējot osteoklastu diferenciāciju un veidošanos no RANKL stimulētiem makrofāgiem. Papildus NF-kB signalizācijai c-Fos/c-Jun/NFATc1 ceļam ir galvenā loma osteoklastu attīstībā, tādējādi jebkura no šiem proteīniem trūkums var apturēt osteoklastoģenēzi. Šajā pētījumā mēs atklājām, ka akteozīds novērsa RANKL izraisīto c-Fos un NFATc1 ekspresiju mRNS un olbaltumvielu līmenī. JNK irc-Jun augšpus kināze, kas nepieciešama NFATc1 ekspresijai un osteoklastoģenēzei, reaģējot uz RANKL [29]. JNK/c-Jun ceļa bloķēšana ar JNK inhibitoru samazināja RANKL izraisīto osteoklastu veidošanos un c-Fos un NFATc1 ekspresiju [7]. Mūsu rezultāti un iepriekšējie atklājumi liecina, ka JNK mediētās signalizācijas inhibēšana ar akteozīdu ir cieši saistīta ar RANKL mediētā c-Fos un NFATc1 novēršanu.

ekspresija, kas nomāc osteoklastu diferenciāciju makrofāgos. Atšķirības akteozīda iedarbībā uz BMM un RAW264.7 šūnām ir vismaz daļēji saistītas ar atšķirībām jutībā pret JNK inhibīciju. TNF-a var izraisīt osteoklastoģenēzi neatkarīgi no RANKL-RANK signalizācijas [37]. IL-1 ir spēcīgs mediators patoloģiskai kaulu iznīcināšanai, ko izraisa estrogēna deficīts vai iekaisums[7]. I tipa IL-1 receptoru vai IL-1 signālu pārtraukšana var novērst kaulu zudumu, ko izraisa olnīcu izņemšana [38] vai reimatoīdais artrīts [39]. Šis pētījums parādīja spējuakteozīdslai samazinātu iekaisuma citokīnu, piemēram, TNF-a, IL-1b un IL-6 veidošanos makrofāgos. Tiek uzskatīts, ka akteozīds kavē iekaisuma citokīnu veidošanos, nomācot p38 kināzes un ERK signālu pārraidi, jo ERK1/2, p38 MAPK vai abu aktivizēšana ir nepieciešama šo citokīnu lipopolisaharīdu izraisītai ražošanai makrofāgos [40, 41]. Tika ziņots, ka luteolīns, iekaisuma savienojums, arī nomāc iekaisuma mediatoru veidošanos, inhibējot p38 MAPK aktivāciju [42]. Šajā pētījumā mēs arī atklājām, ka akteozīds mazināja kaulu masas zudumu pelēm, kurām veikta olnīcu izņemšana, par ko liecina atjaunotais maksimālais lūzuma spēks. labā augšstilba kaula vidusdaļā un osteoporotiskā kortikālā kaula izzušana. Mutiskiakteozīdsievadīšana samazināja olnīcu izņemšanas izraisīto IL-1b un IL-6 līmeņa paaugstināšanos serumā, bet ne ALP. Paaugstināto kalcija, TRAP un OC līmeni serumā OVX inhibēja arī perorāla ārstēšana ar akteozīdu, kas liecina, kaakteozīdsmazina biomarķieru izmaiņas, kas raksturīgas kaulu veidošanai, kā arī rezorbcijai. Tā kā osteoporozei ir raksturīgs samazināts masas blīvums un trabekulārā kaula mikroarhitektūras pasliktināšanās, OVX izraisītais trabekulārais kaulu zudums un morfometrisko parametru izmaiņas tika ievērojami kavētas, lietojot perorāli.akteozīdsadministrācija. Šie atklājumi liecina, kaakteozīdsvar izmantot kā pretresorbcijas līdzekli osteoporozes ārstēšanai, novēršot nelīdzsvarotu osteoklastu aktivāciju. Tomēr osteoblasti ir galvenais faktors, kas ir atbildīgs par jaunu kaulu veidošanos. Tādējādi, lai veicinātu kaulu veidošanos, ir nepieciešams līdzeklis, kas spēj palielināt osteoblastu proliferāciju vai diferenciāciju [30]. Turpretī mēs noskaidrojām, ka akteozīds neietekmēja osteoblastu diferenciāciju vai mineralizāciju ar DAG apstrādātajās kaulu smadzeņu šūnās. Kopumā mūsu rezultāti liecina, ka akteozīdam ir pretrezorbcijas efekts, bet tas tieši neietekmē kaulu veidošanos. Ir nepieciešami sīkāki eksperimenti, kuros analizēti kauliem raksturīgie parametri in vivo un in vitro, lai noskaidrotu, vai akteozīds labvēlīgi ietekmē osteoblastoģenēzi. Šis pētījums izceļ akteozīda inhibējošo ietekmi uz osteoklastu diferenciāciju un kaulu rezorbciju, nomācot MAPK un vairākus transkripcijas faktorus, piemēram, NF-kB, c-Fos un NFATc1. Dati liecina par diviem iespējamiem mehānismiem, ar kuriem akteozīdam ir šīs priekšrocības. Viena iespēja ir tādaakteozīds

inhibē osteoklastoģenēzi tā antioksidanta potenciāla dēļ. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka receptoru mediētā ROS ražošana var kalpot kā pakārtots signālu starpnieks [43–45]. Dažas kināzes un transkripcijas faktori ir jutīgi pret šūnu redoksstāvokli, kas ietekmē dažādus šūnu notikumus. RANKL stimulē ROS ražošanu, kas mediē RANKL izraisītas šūnu reakcijas osteoklastu diferenciācijai [24]. Iepriekšēja apstrāde ar antioksidantiem, piemēram, N-acetilcisteīnu un glutationu, novērsa RANKL mediētu ROS veidošanos, norādot, ka antioksidanti samazina kaulu zudumu, samazinot RANKL izraisīto reprodukciju [24]. Saskaņā ar šiem atklājumiem šis pētījums atklāj, ka akteozīds no devas atkarīgā veidā vājina intracelulāro ROS, kas veidojas BMM. Šis novērojums liecina, ka osteoklastoģenēzes kavēšana vismaz daļēji ir saistīta ar antioksidantu potenciālu.akteozīds. Mēs arī ierosinām, ka akteozīds var samazināt Ca2 plus pieplūdumu, tādējādi nomācot osteoklastoģenēzi. Nesen tika ziņots, ka akteozīds inhibē I tipa alerģiju, samazinot / NFAT un JNK signālus bazofīlajās šūnās [46]. Kalciju uztverošais receptors ir cieši saistīts ar osteoklastoģenēzes regulēšanu [47]. Šīs attiecības liecina, ka ir iesaistīts kalcija kanālsakteozīds-inducēta osteoklastu diferenciācijas un veidošanās kavēšana.

Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izpētītu precīzus mehānismus, ar kuriemakteozīdsdarbojas kā pretresorbcijas līdzeklis, modulējot Ca2 plus homeostāzi. Visbeidzot, mūsu pašreizējie atklājumi liecina, kaakteozīdskavē RANKL izraisītu osteoklastu diferenciāciju no BMM un RAW264.7 makrofāgiem un nomāc nobriedušu osteoklastu kaulu rezorbciju.Akteozīdsarī novērš RANKL izraisītu trīs labi zināmu MAPK un transkripcijas faktoru, piemēram, NF-kB, c-Fos un NFATc1, aktivāciju, kā arī iekaisuma citokīnu, piemēram, TNF-a, IL-1b, veidošanos, un IL-6.

Turklāt perorāla lietošanaakteozīdsmazina olnīcu izņemšanas izraisītu osteoporozi, lai gan tas neietekmē osteoblastoģenēzi no kaulu smadzeņu šūnām. Kopumā šie atklājumi liecina, ka CTE pusei ir labvēlīga loma osteoklastu veidošanās un aktivitātes samazināšanā kā spēcīgs pretresorbcijas līdzeklis.

Atbalsta informācija

S1 attēls Akteozīda ķīmiskā struktūra. (TIF)

Attēls S2 Akteozīds novērš RANKL izraisītu bedru veidošanos BMM.

A BMM tika iepriekš apstrādāti ar norādītajām akteozīda devām 2 stundas ar kauliem pārklātās 24-iedobju plāksnēs un stimulētas ar 50 ng/ml M-CSF un 10{{15} } ng/ml RANKL 7 dienas. Bedres veidošanās tika novērota optiskajā mikroskopijā. B, BMM tika kultivēti ar M-CSF un RANKL dažādu akteozīdu koncentrāciju klātbūtnē (0–20 mM), un 7 dienas vēlāk resorbētais laukums tika kvantificēts no 3 neatkarīgiem eksperimentiem un izteikts. kā kontroles procentuālā daļa (n=4 vienā eksperimentā). *p,0.05, **p,0.01 un ***p,0,001 pret šūnām, kas kultivētas ar M-CSF un rangu. (TIF) S3 attēls. Akteozīds mazina iekaisuma citokīnu veidošanos RANKL stimulētās RAW264.7 šūnās. Šūnas tika iepriekš apstrādātas ar pieaugošām akteozīda koncentrācijām (0–10 mM) 2 stundas, kam sekoja stimulēšana ar 100 ng / ml RANKL 48 stundas. TNF-a, IL-1b un IL-6 līmenis tika noteikts, izmantojot ELISA komplektus. ***p,0,001 pret šūnām bez RANKL un akteozīda. #p,0,05 un ##p,0,01 pret šūnām, kas stimulētas tikai ar RANKL.

Atsauces

1. Rho J, Takami M, Choi Y (2004) Osteoimunoloģija: imūnās un skeleta sistēmas mijiedarbība. Molekulas un šūnas 17: 1–9.

2. Del Fattore A, Capannolo M, Rucci N (2010) Kauli un kaulu smadzenes: tas pats orgāns. Bioķīmijas arhīvs Biofizika 503: 28–34.

3. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC (2011) Osteoporoze: tagadne un nākotne. Lancet 377: 1276–1287.

4. Sturge J, Caley MP, Waxman J (2011) Kaulu metastāzes prostatas vēža gadījumā: jaunās terapeitiskās stratēģijas. Nature Reviews Clinical Oncology 8: 357–368.

5. Goltzman D (2002) Atklājumi, zāles un skeleta slimības. Nature Reviews Drug Discovery 1: 784–796.

6. Rodan GA, Martin TJ (2002) Terapeitiskās pieejas kaulu slimībām. Zinātne 289: 1508–1514.

7. Lee JH, Jin H, Shim HE, Kim HN, Ha H u.c. (2010) Epigallokatehīna-3- gallāts kavē osteoklastoģenēzi, samazinot c-Fos ekspresiju un nomācot kodolfaktora-kappaB signālu. Molekulārā farmakoloģija 77: 17–25.

8. Kim HN, Lee JH, Jin WJ, Ko S, Jung K u.c. (2012) MS-275, benzamīda histona dezacetilāzes inhibitors, novērš osteoklastoģenēzi, samazinot c-Fos ekspresiju, un nomāc kaulu masas zudumu pelēm. European Journal of Pharmacology 691: 69–76.

9. Kim T, Ha H, Shim KS, Cho WK, Ma JY (2013) Yijung-tang anti-osteoporotiskā iedarbība žurku modelī ar olnīcu izņemšanu, ko izraisa osteoklastu diferenciācijas kavēšana. Journal of Ethnopharmacology 146: 83–89.

10. Nakanishi A, Litsuka N, Tsukamoto J (2013) Zivju eļļa nomāc kaulu rezorbciju, inhibējot osteoklastoģenēzi, samazinot M-CSF, PU.1, MITF un RANK ekspresiju žurkām ar olnīcu izņemšanu. Molekulārās medicīnas ziņojumi 7: 1896–1903.

11. Bar-Shavit Z (2007) Osteoklasts: daudzkodolu, hematopoētiskas izcelsmes, kaulus resorbējoša osteoimūna šūna. Journal of Cellular Biochemistry 102: 1130–1139.

12. Takahashi N, Maeda K, Ishihara A, Uehara S, Kobayashi Y (2011) Osteoklastoģenēzes regulēšanas mehānisms ar RANKL un Wnt signāliem. Frontiers in Bioscience 16: 21–30.

13. Jules J, Zhang P, Ashley JW, Wei S, Shi Z u.c. (2012) Molekulārais pamats prasībai pēc kodolfaktora-kB signālu receptoru aktivatora interleikīna 1- mediētās osteoklastoģenēzes gadījumā. Bioloģiskās ķīmijas žurnāls, 287: 15728–15738.

14. Li C, Yang Z, Li Z,Ma Y, Zhang L u.c. (2011) Maslīnskābe nomāc osteoklastoģenēzi un novērš olnīcu izņemšanas izraisītu kaulu zudumu, regulējot RANKL mediētos NF-KB un MAPK signālu ceļus. Kaulu un minerālu pētījumu žurnāls, 26: 644–656.

15. Tomoda M, Miyamoto H, Shimizu N (1994) Rehmannan SA, polisaharīda no saknes, strukturālās iezīmes un anti-komplementārā aktivitāte.Rehmannia glutinosa. Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokija) 42: 1666–1668.

16. Kim H, Lee E, Lee S, Shin T, Kim Y u.c. (1998) Ietekme noRehmannia glutinosa uz tūlītēja tipa alerģisku reakciju. International Journal of Immunopharmacology 20: 231–240.

17. Schapoval EE, Vargas MR, Chaves CG, Bridi R, Zuanazzi JA u.c. (1998) Ekstraktu un izolētu savienojumu pretiekaisuma un antinociceptīvās aktivitātes noStachytarpheta cayennensis. Journal of Ethnopharmacology 60: 53–59.

18. Xiong Q, Hase K, Tezuka Y, Tani T, Namba T u.c. (1998) Hepatoprotective aktivitāte feniletanoīdu no Cistanche deserticola.Planta Medica 64: 120–125.

19. Chun JC, Kim JC, Hwang IT, Kim SE (2002) Acteoside noRehmannia glutinosaanulē parakvāta aktivitātiCucumis sativus. Pesticīdu Bioķīmija un Fizioloģija 72: 153–159.

20. Kim SS, Son YO, Chun JC, Kim SE, Chung GH u.c. (2005) Aktīvā komponenta antioksidanta īpašība, kas attīrīta no parakvātu tolerantu lapāmRehmannia glutinosa. Redox Report 10: 311–318.

21. Son YO, Lee SA, Kim SS, Jang YS, Chun JC u.c. (2011) Akteozīds inhibē melanoģenēzi B16F10 šūnās, aktivizējot ERK un pazeminot tirozināzes regulēšanu. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63: 1309–1319.

22. Yu JY, Lee SY, Son YO, Shi X, Park SS u.c. (2012) Nepārtraukta H klātbūtne₂O₂inducē mitohondriju mediētu, no MAPK un kaspāzes neatkarīgu augšanas inhibīciju un citotoksicitāti cilvēka smaganu fibroblastos. Toksikoloģija In Vitro 26: 561–570.

23. Lu J, Yu JY, Lim SS, Son YO, Kim DH u.c. (2013) Zearalenona metabolītu a-zearalenona un b-zearalenona citotoksiskās iedarbības šūnu mehānismi uz RAW264.7 makrofāgiem. Toksikoloģija In Vitro 27: 1007–1017.

24. Ha H, Kwak HB, Lee SW, Jin HM, Kim HM u.c. (2004) Reaktīvās skābekļa sugas mediē RANK signālu pārraidi osteoklastos. Eksperimentālā šūnu izpēte 301: 119–127.

25. Cho ES, Kim MK, Son YO, Lee KS, Park SM u.c. (2012) Rosiglitazona ietekme uz osteoblastu diferenciāciju, osteoklastu veidošanos un kaulu rezorbciju. Molecules and Cells 33: 173–181.

26. Son YO, Jang YS, Heo JS, Chung WT, Choi KC u.c. (2009) Apoptozi izraisošajam faktoram ir izšķiroša nozīme no kaspāzes neatkarīgā, piknotiskā šūnu nāvē šūnās, kas pakļautas ūdeņraža peroksīda iedarbībai. Apoptosis 14: 796–808.

27. Kook SH, Jeon YM, Park S, Lee JC (2013) Periodonta fibroblasti modulē embrionālo cilmes šūnu proliferāciju un osteogēno diferenciāciju, ražojot fibroblastu augšanas faktorus. Journal of Periodontology In Press

28. Qi W, Yan YB, Lei W, Wu ZX, Zhang Y u.c. (2012) Neizmantotas osteoporozes novēršana žurkām arCordyceps Sinensisekstrakts. Osteoporosis International 23: 2347–2357.

29. Ikeda F, Nishimura R, Matsubara T, Tanaka S, Inoue J u.c. (2004) c-Jun signalizācijas kritiskās lomas NFAT ģimenes un RAN regulēšanāKL regulēta osteoklastu diferenciācija. The Journal of Clinical Investigation 114: 475–484.

30. Tsai HY, Lin HY, Fong YC, Wu JB, Chen YF u.c. (2008) Paeonol inhibē RANKL izraisītu osteoklastoģenēzi, inhibējot ERK, p38 un NF-kappaB ceļu. European Journal of Pharmacology 588: 124–133.

31. Kim JH, Kim K, Jin HM, Song I, Youn BU u.c. (2009) Silibinīns kavē osteoblastu diferenciāciju, ko izraisa TNF ģimenes locekļi. Molecules and Cells 28: 201–207.

32. Napetschnig J, Wu H (2013) NF-kB signalizācijas molekulārā bāze. Biofizikas gada apskats 42: 443–468.

33. Franzoso G, Carlson L, Xing L, Poljak L, Shores EW u.c. (1997) Prasība NF-kappaB osteoklastu un B-šūnu attīstībā. Gēni un attīstība 11: 3482–3496.

34. Iotsova V, Caamano J, Loy J, Yang Y, Lewin A u.c. (1997) Osteopetroze pelēm, kurām trūkst NF-kappaB1 un NF-kappaB2. Dabas medicīna 3: 1285–1289.

35. Teitelbaum SL (2004) RANKing c-Jun osteoklastu attīstībā. The Journal of Clinical Investigation 114: 463–465.

36. Takayanagi H (2005) Mehāniskais ieskats osteoklastu diferenciācijā osteoimunoloģijā. Molekulārās medicīnas žurnāls (Berle), 83: 170–179.

37. Cho ES, Lee KS, Son YO, Jang YS, Lee SY u.c. (2010) Kompresijas mehāniskais spēks palielina kaulu smadzeņu makrofāgu osteoklastoģenēzi, aktivizējot c-Fms-mediētu signalizāciju. Journal of Cellular Biochemistry 111: 1260–1269.

38. Lorenco JA, Naprta A, Rao Y, Alander C, Glaccum M u.c. (1998) Peles, kurām trūkst I tipa interleikīna-1 receptoru, pēc olnīcu izņemšanas nezaudē kaulu masu. Endokrinoloģija 139: 3022–3025.

39. Abramson SB, Amin A (2002) IL-1 iedarbības bloķēšana reimatoīdā artrīta gadījumā aizsargā kaulus un skrimšļus. Rheumatology (Oxford) 41: 972–980.

40. Hwang JM, Yu JY, Jang YO, Kim BT, Hwang KJ u.c. (2010) Fenolskābes fenetilurīnvielas savienojums kavē lipopolisaharīdu izraisītu slāpekļa oksīda un pretiekaisuma citokīnu veidošanos šūnu kultūrā. International Immunopharmacology 10: 526–532.

41. Fang M, Lee SY, Park SM, Choi KC, Lee YJ u.c. (2011) Pretiekaisuma potenciālsPhaseolus calcaratus Roxburgh, austrumu medicīna, uz LPS stimulētiem RAW 264.7 makrofāgiem. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63: 120–128.

42. Lee JW, Ahn JY, Hasegawa S, Cha BY, Yonezawa T u.c. (2009) Luteolīna inhibējošā ietekme uz osteoklastu diferenciāciju un funkciju. Citotehnoloģija 61: 125–134.

43. Cosentino-Gomes D, Rocco-Machado N, Meyer-Fernandes JR (2012) Šūnu signalizācija, izmantojot proteīna kināzes C oksidāciju un aktivāciju. International of Journal Molecular Sciences 13: 10697–10721.

44. Lee JC, Son YO, Pratheeshkumar P, Shi X (2012) Oksidatīvais stress un metālu kanceroģenēze. Free Radical Biology and Medicine 53: 742–757.

45. Nguyen Ngoc TD, Son YO, Lim SS, Shi X, Kim JG u.c. (2012) Nātrija fluorīds izraisa apoptozi peles embriju cilmes šūnās, izmantojot no ROS atkarīgus un kaspāzes un JNK mediētus ceļus. Toksikoloģija un lietišķā farmakoloģija 259: 329–337.

46. ​​Motojima H, Villareal MO, Iijima R, Han J, Isoda H (2013) Akteozīds kavē I tipa alerģiju, samazinot Ca / NFAT un JNK MAPK signalizācijas ceļus bazofīlajās šūnās. Journal of Natural Medicines In Press

47. Caudrillier A, Hurtel-Lemaire AS, Wattel A, Cournarie F, Godin C u.c. (2010) Stroncija ranelāts samazina kodolfaktora kB ligandu izraisītas osteoklastiskās diferenciācijas receptoru aktivatoru in vitro: kalcija jutīgā receptora iesaistīšanās. Molecular Pharmacology 78: 569–576.