2. daļa Cistanche Tubulosa ekstrakta antidepresantiem līdzīgā ietekme uz hroniska neparedzama stresa žurkām, atjaunojot zarnu mikrobiotas homeostāzi
Mar 04, 2022
Lai iegūtu vairāk informācijas, lūdzu, sazinieties ar:Joanna.jia@wecistanche.com
DISKUSIJA
CTE pretdepresijas aktivitātes un tās klīnisko priekšrocību identificēšana
Cistancheir antioksidants un irneiroprotektīvsefekti
Šis pētījums novērtēja CTE antidepresantu aktivitāti CUS žurkām, apstiprināja in vivo modeļu, piemēram, FST, SPT, OFT un NSFT, efektivitāti un apstiprināja antidepresīvo aktivitāti.C. tubulosaCUS žurkām, ko bieži lieto nieru deficīta, impotences un sieviešu neauglības ārstēšanai TCM. Pašlaik visbiežāk izrakstītie antidepresanti ir serotonīna un norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitors (SNRI) venlafaksīns, kam seko selektīvais serotonīna atpakaļsaistes inhibitors (SSAI) FLX (Thase et al., 2001; Mcintyre, 2017). Tomēr ir pierādīts, ka šiem antidepresantiem ir smagas blakusparādības, tostarp sirds toksicitāte, asinsspiediens, seksuāla disfunkcija un miega traucējumi (Ferguson, 2001; Jin et al., 2015). No visām antidepresantu klasēm SSAI un SNRI korelē ar vislielāko seksuālās disfunkcijas sastopamību (Montejogonzalez et al., 1997; Clayton et al., 2014). Īpaši jāatzīmē kopējais seksuālo disfunkciju sastopamības biežums, kas ir 59,1 procents (604/1022), ja visus antidepresantus ņem vērā kopumā; un aptuveni 40 procentiem pacientu ir zema tolerance pret seksuālās disfunkcijas, tādējādi tiek nopietni ietekmēta zāļu atbilstība (Clayton, 2001). Ņemot vērā pašreizējās depresijas ārstēšanas trūkumus,CistancasHerba ir liels potenciāls klīniskai lietošanai ne tikai tās spēcīgās antidepresantiem līdzīgās aktivitātes dēļ, bet arī tāpēc, kaCistancasHerba tradicionāli tiek izmantota impotences ārstēšanai, kam vajadzētu novērst vismaz vienu no visbiežāk sastopamajām blakusparādībām, ko izraisa citi antidepresanti (Fu et al., 2017). Turklāt Cistanches Herba neuzrāda toksicitātes pazīmes un ar ārstēšanu saistītas izmaiņas žurkām, liekot mums uzskatīt, ka tai ir mazāk kaitīgas blakusparādības un tas ir ļoti drošs, ja to lieto terapeitiski (Gao et al., 2016).
CTE modulē neirotransmiterus un neirotrofīnus
Šī pētījuma rezultāti liecina, ka CTE ievadīšana var ievērojami palielināt CUS izraisītā hipokampa 5-HT līmeni un BDNF ekspresiju, kā arī 5-HT līmeni resnajā zarnā. Tas varētu labi izskaidrot CTE antidepresantu aktivitātes. Vairāk nekā 90 procentus no 5-HT organismā sintezē specializētās zarnu endokrīnās šūnas, ko sauc par enterohromafīna šūnām (Gershon and Tack, 2007; Yano et al., 2015). Iepriekšējie pētījumi parādīja, ka sporas veidojošās baktērijas peles un cilvēka mikrobiotā veicināja 5-HT biosintēzi no resnās zarnas enterohromafīna šūnām, kas nodrošina 5-HT gļotādu, lūmenu un cirkulējošo trombocītu mitināšanu 5- HT regulējums (Yano et al., 2015). Tāpēc būtu ļoti svarīgi noskaidrot saistību starp izmainīto zarnu mikrobiotas struktūru un 5-HT koncentrāciju resnajā zarnā pēc CTE perorālas ievadīšanas, kas atklās CTE antidepresantiem līdzīgās aktivitātes farmakoloģisko darbības mehānismu. Lai gan CTE ievadīšana izraisīja būtiskas zarnu mikrobiotas izmaiņas un 5-HT daudzuma palielināšanos resnajā zarnā, korelācija starp izmainīto zarnu mikrobiotu un mainīto 5-HT līmeni resnajā zarnā, pamatojoties uz Pīrsona korelācijas koeficientiem, netika atrasta. Tāpēc joprojām nav skaidrs, vai zarnu mikrobiotas homeostāze izraisīja 5-HT biosintēzi resnajā zarnā pēc CTE ievadīšanas CUS žurkām. Mūsu notiekošais eksperiments par mikrobiotas transplantāciju pelēm bez dīgļiem ir turpināt to pētīt.
Ir ziņots, ka ūdens ekstrakts noC. tubulosauzrādīja antidepresantu efektu peles modelī, monoamīna sistēmas un HPA ass modulācija veicina antidepresantu iedarbībuC. tubulosa(Wang D. et al., 2017). Mūsu pašreizējā pētījumā CTE ievērojami uzlaboja depresijai līdzīgu uzvedību žurkām CUS laikā, regulējot neirotransmiterus un neirotrofīnus hipokampā. Šis skaidri definētais ekstrakts, kas sastāv no 48,6 procentiem PhG, 6,9 procentiem iridoīdu glikozīdu un 20,0 procentiem kopējo saharīdu, liecina, ka šim maisījumam var būt antidepresants vairākos veidos. Piemēram, PhG var paaugstināt DA līmeni striatumā (Tian un Pu, 2005; Geng et al., 2007), iridoīdi var atjaunot HPA ass disfunkcijas un pārregulēt BDNF ekspresiju (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015). ). Tomēr precīzs CTE antidepresanta iedarbības mērķis molekulārajā līmenī un ekstrakta galveno sastāvdaļu ieguldījums joprojām nav zināms, ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu visaptverošo CTE antidepresantu mehānismu.
Cistanchevar pretotiesapoptoze
CTE atjauno zarnu mikrobiotas sastāvu un SCFA ražošanu
Šajā pētījumā zarnu mikrobiotas sastāva homeostāzi atjaunoja CTE CUS modelī. Pēc CTE ievadīšanas palielinājās Bacteroides, stingru anaerobu, kuriem ir liela nozīme zarnās jau agrīnā dzīves posmā (Arboleya et al., 2015). Iepriekšējie pētījumi liecina, ka Bacteroides fragilis var mainīt autismam līdzīgu uzvedību pelēm (Hsiao et al., 2013). Mūsu rezultāti liecina, ka Bacteroides bija pozitīvi saistīts ar 5-HT hipokampā un negatīvi saistīts ar SCFA, kas korelē ar novēroto CTE antidepresīvo efektu. Turklāt izmaiņas mikrobu sastāvā nesen ir saistītas ar saimnieka imunitāti (Round and Mazmanian, 2009). Piemēram, dažādas Bacteroides spp. var paplašināt Treg šūnu populāciju, novirzīt TH1/TH2 fenotipu vai nomākt saimniekorganisma iekaisuma reakcijas ar SCFA palīdzību (Samuelson et al., 2015). Imūnsistēma nodrošina papildu saikni starp zarnu mikrobiotu un depresiju (Miller et al., 2009). Tādējādi nākotnē ir jāizpēta, vai CTE ietekmē Bacteroides populāciju, tālāk regulē imūnsistēmu un pēc tam iedarbojas uz saimniekorganismu ar antidepresantu. Iepriekšējā publikācijā tika norādīts, ka prebiotiku ievadīšana izraisīja ievērojamu Bacteroides un Parabacteroides pārpilnības pieaugumu un Ruminococcus pārpilnības samazināšanos (Burokas et al., 2017). CTE ievadīšana izraisīja arī līdzīgu Bacteroides un Parabacteroides pieaugumu, kā arī Ruminococcus samazināšanos. Iespējams, tas ir tāpēc, ka CTE oligosaharīdi un polisaharīdi ir potenciālie prebiotiku avoti. Zems Deinococcus daudzums tika konstatēts tikai CUS izraisītā modeļa grupā, bet netika atklāts kontroles un CTE ievadīšanas grupā. Tas liek domāt, ka nevajadzētu ignorēt šo nedominējošo baktēriju lomu depresijā.
Deinococcus pirmo reizi tika atklāts 1956. gadā, un tas ir pazīstams ar savu ievērojamo izturību pret bojājumiem, ko izraisa dažādi faktori, piemēram, jonizējošais starojums, izžūšana, UV starojums un oksidētāji (Gerber et al., 2015). Turklāt Deinococcus piemīt spēja noārdīt un metabolizēt cukurus, pateicoties gēnu klātbūtnei, kas kodē cukuru metabolizējošos enzīmus (Gerber et al., 2015). Šajā pētījumā CUS izraisītajā grupā tika novērots dramatisks Deinococcus relatīvā daudzuma pieaugums, un pēc CTE ievadīšanas Deinococcus līmenis ievērojami samazinājās līdz kontroles grupas līmenim. Tas nozīmē, ka CUS var izraisīt nesakārtotu cukura metabolisma līmeni zarnu mikrobiotā, un Deinococcus palielināšanās var būt saistīta ar stresa reakciju CUS žurkām. Pēc ilgstošas CTE ārstēšanas CUS žurku cukura vielmaiņas līmenis var kļūt normāls, un pēc tam izzudīs patoloģiska Deinococcus augšana. Pamatojoties uz to, nedominējošās baktērijas, piemēram, Deinococcus ģints, var kalpot par diagnostikas marķieri depresijas sākumam un demonstrēt zarnu mikrobiotas regulēšanas kā terapeitiskā mērķa izpēti.
Daudzas Weissella ģints sugas ir izolētas un izmantotas kā probiotiskās pienskābes baktērijas (LAB) to labvēlīgās pretiekaisuma, imūnmodulējošās un antioksidācijas iedarbības dēļ (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et al. al., 2017). Pagaidām nav nevienas publikācijas, kas būtu vērsta uz Weissella ģints saistību ar depresiju. Mūsu rezultāti liecina, ka 28 dienu stresa procedūra izraisīja ievērojamu Weissella relatīvā daudzuma samazināšanos CUS modeļa grupā, salīdzinot ar kontroles žurkām bez stresa, un CTE ikdienas perorāla lietošana izraisīja ievērojamu Weissella relatīvā daudzuma palielināšanos salīdzinājumā ar CUS žurkas. Interesanti, ka W. beninensis sugu līmenī uzrādīja konsekventus rezultātus, tāpat kā Weissella ģints līmenī. Tas apstiprina būtisku saistību starp Weissella un CTE lietošanu depresijas ārstēšanā. Tādējādi Weissella probiotiku un CTE kombinācija būtu vēl izdevīgāka depresijas pacientiem.
Īsās ķēdes taukskābes ir galvenās molekulas, kas modulē mikrogliju nobriešanu un darbību, kā arī depresiju (Erny et al., 2015; Dinan and Cryan, 2017). Šajā pētījumā tika atklāts, ka CTE var mainīt nesakārtoto acetāta un heksānskābes koncentrāciju līdz saprātīgam līmenim. Iepriekšējie pētījumi parādīja, ka acetāts tieši mijiedarbojas ar hipotalāma mehānismiem smadzenēs (Frost et al., 2014), kas nozīmē, ka CTE var regulēt nesakārtotu acetātu un HPA asi antidepresijai. Tomēr nav publicēta pētījuma, kas būtu vērsts uz saistību starp heksānskābi un depresijas attīstību, ko mēs turpmāk pētīsim nākotnē.
Cistanche deserticola ir daudz efektu
SECINĀJUMS
Noslēgumā jāsaka, ka CTE iedarbojās ar spēcīgu antidepresantu darbību, atjaunojot 5-HT, BDNF un SCFA līmeni un modulējot zarnu mikrobiotas relatīvo pārpilnību ģints līmenī CUS žurkām. Korelācijas analīze atklāja, ka mainītās zarnu mikrobiotas ģintis arī būtiski mainījās neirotransmiteru, neirotrofīnu un SCFA līmeņos. Tāpēc CTE tika identificēts kā potenciāls terapeitiskais līdzeklis depresijai, kas vērsta uz mikrobiota-zarnu-smadzeņu asi.
Arhīvs ar pievienošanās numuru SRP128788. Autori paziņo, ka visi citi dati, kas apstiprina šī pētījuma rezultātus, ir pieejami rakstā un tā papildu materiālā vai ir pieejami no attiecīgā autora pēc pieprasījuma bez ierobežojumiem.
AUTORU IEGULDĪJUMI
YL, YP, PT un XL izstrādāja eksperimentus. YL, PM, HY un HX veica eksperimentus. YL, YP, MW, CP un LX analizēja datus. YL, YP un XL uzrakstīja manuskriptu.
FINANSĒJUMS
Šis darbs tika atbalstīts ar dotācijām no Ķīnas Nacionālās galvenās pētniecības un attīstības programmas (SQ2017YFC170458) un Šanhajas galvenās psihotisko traucējumu laboratorijas (16-K02).
PAPILDU MATERIĀLS
The Supplementary Material for this article can be found online at: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/full#supplementary- material
Cistancheir antioksidants un irneiroprotektīvsefekti
ATSAUCES
Arboleya, S., Sanchez, B., Milani, C., Duranti, S., Solis, G., Fernandez, N. u.c. (2015). Zarnu mikrobiotas attīstība priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem un perinatālo antibiotiku iedarbība. J. Pediatr. 166, 538-544. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.09.041
Bharwani, A., Mian, MF, Surette, MG, Bienenstock, J. un Forsythe, P. (2017). Perorāla ārstēšana ar Lactobacillus rhamnosus mazina uzvedības deficītu un imūnsistēmas izmaiņas hroniska sociālā stresa gadījumā. BMC Med. 15:7. doi: 10,1186/s12916-016-0771-7
Bravo, JA, Forsythe, P., Chew, MV, Escaravage, E., Savignac, HM, Dinan, TG u.c. (2011). Lactobacillus celma norīšana regulē emocionālo uzvedību un centrālo GABA receptoru ekspresiju pelē caur klejotājnervu. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV 108, 16050-16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108
Burokas, A., Arboleya, S., Moloney, RD, Peterson, VL, Murphy, K., Clarke, G. u.c. (2017). Mērķauditorijas atlase mikrobiota-zarnu-smadzeņu asij: prebiotikām ir anksiolītiska un antidepresantiem līdzīga iedarbība, un tās maina hroniskā stresa ietekmi uz pelēm. Biol. Psihiatrija 82, 472-487. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031
Cai, L., Li, R., Tang, WJ, Meng, G., Hu, XY un Wu, TN (2015). Genipozīda antidepresantiem līdzīga iedarbība uz hroniskām neprognozējamām viegla stresa izraisītām depresīvām žurkām, regulējot hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asi. Eiro. Neiropsihofarmakols. 25, 1332-1341. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015. 04.009
Chang, CJ, Lin, CS, Lu, CC, Martel, J., Ko, YF, Ojcius, DM u.c. (2017). Ganoderma lucidum samazina aptaukošanos pelēm, modulējot zarnu mikrobiotas sastāvu. Nat. Commun. 8:16130. doi: 10.1038/ncomms16130
Čau, PS un Landhausers, SM (2004). Metode parastajiem kopējā cukura un cietes satura mērījumiem koksnes augu audos. Tree Physiol. 24, 1129-1136. doi: 10.1093/treephys/24.10.1129
Kleitons, AH (2001). Ar depresiju saistītās seksuālās disfunkcijas atpazīšana un novērtēšana. Dž.Klins. Psihiatrija 62, 10-21.
Clayton, AH, El, HS, Iluonakhamhe, JP, Ponce, MC un Schuck, AE (2014). Seksuāla disfunkcija, kas saistīta ar smagiem depresīviem traucējumiem, un arhīvs ar pievienošanās numuru SRP128788. Autori paziņo, ka visi citi dati, kas apstiprina šī pētījuma rezultātus, ir pieejami rakstā un tā papildu materiālā vai ir pieejami no attiecīgā autora pēc pieprasījuma bez ierobežojumiem.
