Kontaktpersonu:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls noklikšķiniet šeit uz 1. daļu

CD30 un OX40 ekspresija ir nepieciešama, lai proliferētu slimību mediējošās CD4+ T šūnas CD90.2 CD30OX40 šūnas uzrādīja ievērojamu proliferācijas samazināšanos(4. att. p un q) un aktivāciju(4.r un s. att.). CD30OX40- CD4+ T šūnu proliferācija, kas tika stimulēta ar Konkanavalīnu A (6.a un b attēls) vai fitohemaglutinīnu (dati nav parādīti), samazinājās arī par 50%, salīdzinot ar CD4+T šūnām no WTmice, lai gan šī atšķirība nesasniedza statistisko nozīmīgumu dažu novirzes gadījumu dēļ. Pozitīvisms sašķeltai kaspāzei3 limfmezglos bija salīdzināms ar CD4+ T šūnām ar veselīgu un nefrītu WT un CD30OX40~-pelēm(6.c attēls). Ki-67 bija maz CD4+ T pelēs; tomēr viņu veselas WT un CD30OX40-r šūnas tika izteiktas Ki-67 pozitivitāte nefrītu WT peļu limfmezglos(6. att. d). Nefrīta CD30OX40-/ peļu limfmezgliem bija iekrāsošanās raksts, kas salīdzināms ar veselām pelēm(6. att. d). CD30OX40-/- nefrīta pelēm bija zemāks proliferējošo Ki-67+ centrālās atmiņas šūnu, efektora T šūnu un Tregs(6.e attēls) procentuālais daudzums limfmezglā.

Cistanche var palīdzēt ārstēt nieru slimību

Ārstēšana ar αCD30LcOX40L antivielām uzlabo NTS indeksus

MĒRĶA CD30 un OX40 terapeitiskais potenciāls tika novērtēts, ārstējot peles ar aCD30LxOX40L, aCD30L vai aOX40L antivielām, sākot no 3 dienām pirms NTS indukcijas. Samazinājās albuminūrijas (7.a attēls), PASscores, pusmēness punktu skaits un cauruļveida metieni (7.b attēls, c un e) pelēm, kas ārstētas ar xCD30LaOX40L antivielām, salīdzinot ar pelēm, kas ārstētas ar izotipu (7.a un b attēls). Mēs konstatējām, ka pelēm, kuras iepriekš ārstētas ar xCD30LaOX40L antivielām, salīdzinot ar ar izotipu ārstētām pelēm, ievērojami samazinājās intraluminālais trombu punktu skaits (7.d attēls) un akūtu cauruļveida traumu rādītājs (7.f attēls), bet pēc vienas ligandu blokādes efekts netika novērots.Niere-infiltrējošās CD4+ T šūnas un neitrofilos leikocītus (7.g, h. un j. attēls) ievērojami samazinājās pelēm, kuras tika ārstētas ar aCD30LxOX40L antivielām. Nav izmaiņuniere-tika konstatēta cd8+ T šūnu un CD68+makrofāgu infiltrācija(7.i un k. att.).

Ja ārstēšana ar xCD30LxOX40L antivielām tika uzsākta 3 dienas pēc slimības konstatēšanas, albuminūrijas un glomerulārās PAS punktu skaits mēdza samazināties, bet seruma BUN netika konstatēta atšķirība (papildu attēls7A-C). Šeit ievērojami samazinājās arī NIERU CD4+ T šūnu un neitrofilo leikocītu infiltrācija (papildu attēls S7F). Kopējais CD4+ T-šūnu skaits to peļu perifērajās asinīs, kuras ārstētas ne ar izotipa kontroles antivielām, ne aCD30LaOX40L antivielām (7. papildu attēls), ne CD44 un CD62L ekspresijā CD4+T šūnās limfmezglos(6.H papildattēls) neatšķīrās. Arī Tregs tika atrasts salīdzināmos skaitļos abās grupās (dati nav parādīti). Th1, Th17 un Treg marķieri mRNS līmenī bija salīdzināmi ar to peļu limfmezgliem, kuras tika ārstētas vai nu ar izotipa kontroles antivielu, vai xCD30LaOX40L anti-ķermeņiem(S7I. papildu attēls). Kad nefrīta peļu liesas šūnas, kas ārstētas ar aCD30LxOX40L antivielām, tika atjaunotas ar trušu IgG, tomēr tika konstatēta ievērojami samazināta CD4+ T šūnu proliferācijas spēja, salīdzinot ar pelēm, kas ārstētas ar izotipu, bez apoptozes ietekmes (7. attēls). C3 titru atšķirības netika konstatētasnierepriekšmetstikliņi, un peļu pret trušu IgG atšķirība netika konstatēta ar xCD30LoOX4OL ārstēto peļu serumā, sākot no 3 dienām pēc NTS indukcijas, salīdzinot ar pelēm, kas apstrādātas ar izotipa kontroli (S7D un E papildu attēls).

DISKUSIJA

Šajā pētījumā mēs demonstrējam ievērojamu kostimulācijas signalizācijas ieguldījumu, izmantojot TNF superģimenes locekļus CD30 un OX40, cd4+ no T-šūnām atkarīgā peļu imūnkompleksā glomerulonefrīta ārstēšanā. Mēs parādām, ka CD30 un OX40 ligandu preemptīva blokāde ievērojami uzlabo slimību, inducējot perifēro toleranci, ievērojami samazinot CD4+ efektora T-šūnu proliferāciju un bojātu CCR6 mediētu Th17 šūnu migrāciju uzniere.

Pamatojoties uz pašreizējām zināšanām par CD30 un OX40 iesaistīšanos autoimunitātē,° mēs pārbaudījām, vai šie receptori ir iesaistīti NTS patoģenēzē. CD30 un OX40 tiek regulēti uz T šūnām, saskaroties ar antigēnu. Gan CD30, gan OX40 ekspresija, kā arī CD30L un OX40L ekspresija tika palielināta CD4+ T šūnās mūsu NTS modelī, kas iepriekš tika konstatēts arī SLE pacientiem.16-20 CD30 un OX40 visizteiktāk palielinājās Th17 šūnās un Tregs, savukārt CD30L palielinājās, lietojot Tregs, un OX40L uzrādīja pastiprinātu ekspresiju abos. Interesanti, ka ligandi CD30L un OX40L vēlākā NTS kursa laikā tika pazemināti uz dendrītiskām šūnām, neitrofiliem un monocītiem. Mēs izvirzījām hipotēzi, ka šī pazemināšanās notiek pretēji pēc ilgstošas aktivācijas.

Tika konstatēts, ka CD30OX40-/pelēm ir pilnībā pasargātas no šīs slimības, savukārt NTS fenotips CD30~ un OX40 bija salīdzināms ar WT kontroli. Ne veselām CD30OX40-/- pelēm, ne atsevišķām izsitušām pelēm nebija leikocītu fenotipa izmaiņu vai relatīvo šūnu skaita izmaiņu sekundārajos limfoīdos orgānos.

Ir pierādīts, ka atšķirīgas CD4+ T-šūnu apakšpopulācijas, piemēram, Th1 un Th17 šūnas, kritiski ietekmē NTS, rekrutējot makrofāgus un neitrofilos leikocītus.28,5

4. attēls| CD30OX40-/pelēm ir Thelper cell 17 (Th17) tirdzniecības defekts. Pēc CD4* Tcells pieņemšanas no CD90.1 savvaļas tipa (W) pelēm un CD90.2 CD30OX407mice ar attiecību 1:1 Rag1mice (n =5 pelēm) pelēm tika veikta nefrotoksiska seruma nefrīta iedarbība uz nefrītu serumā un tās tika novērotas 4 dienas. (a-c) Thelper šūnas 1 (Th1), (d-f) T palīgšūnas 2 (Th2) un (g-iTh17 šūnas vai nu CD90.1 WT, vai CD90.2 CD30OX40-/pelēm, procentuālais daudzums tika novērtēts (a,b,de,g,h) liesā (c,f,i) unNieres. Čemokīna receptoru ekspresija (k) CXC chemokine(turpinājums)

5. attēls| CD30OX40 deficīts neietekmē CD4+ T šūnu diferenciāciju. punkta a) apakšpunktā. Reprezentatīvi punktu grafiki un (b) CD4+T šūnu proporcijas ar T palīgšūnu 17 (Th17) fenotipu pēc CD4* T šūnu stimulācijas no savvaļas tipa (WT) un CD30OX40~7mice Th17 polarizējošos apstākļos (n =5 peles katrā grupā). c) Cd4*T šūnu reprezentatīvie punkti un d) proporcijas ar T palīgšūnu 1 (Th1)fenotipu pēc CD4+ T šūnu stimulācijas no WT un CD30OX40~-pelēm Th1 polarizācijas apstākļos (n =5 peles katrā grupā). Visi dati rāda vidējo ± SEM no 2 neatkarīgiem eksperimentiem. Ifn, interferon;Il, interleikīns.

Mēs parādījām, ka aizsardzība pret slimībām ir atkarīga no CD4+ T-šūnas, inducējot NTS Rag1-/pelēm, kas pagatavotas ar CD4+ T šūnām. Salīdzināms CD4+ šūnu skaits abu grupu liesās agri pēc T-šūnu pārneses izslēdza bojātu CD30OX40-- šūnu šķīdināšanu. Slimības laikā CD4+ T šūnu skaits bija ievērojami samazināts Rag1 liesā- pelēm, kas saņēma CD4+ T šūnas no CD30OX40~-pelēm. Rag1-/pelēm pēc 14 dienām, atjaunojot ar CD30OX40~- CD4+ T šūnām, novēroja ievērojami vieglāku slimību, salīdzinot ar WT CD4+ T šūnām. Tika konstatēts, ka CD30OX40-/- CD4+ T šūnām(proti, atmiņas šūnām, efektora CD4+ T šūnām un Tregs) ir samazināta proliferatīvā spēja gan in vitro, gan in vivo limfmezglos.

Adekvāta imūnreakcija, saskaroties ar antigēnu, prasa ātru T šūnu proliferāciju, diferenciāciju un migrāciju. T-šūnu proliferācija sekundārajos limfātiskajos orgānos ir saistīta ne tikai ar reakcijām, kas vērstas pret antigēnu, bet var arī veicināt autoimunitāti, ja notiek homeostatiska proliferācija.7 Lai gan to skaits irniere-INFILTRĒJOŠĀS T šūnas, makrofāgi un neitrofilie leikocīti tika samazināti CD30OX40-/pelēm, kas tika pakļautas NTS, kopējā šūnu aktivitāte limfmezglos bija stabila. Tomēr T-šūnu pro-liferation nefrīta CD30OX40- peļu limfmezglos tika samazināts līdz veselīgu WT peļu līmenim, kas liecina par iespējamu patogēno T-šūnu klonu samazināšanos, vienlaikus iepriekš apkalpojot līdzsvara stāvokļa apstākļus. Tādējādi T-šūnu repertuāra defekts kā iemesls samazinātamnierecd4+ šūnu infiltrēšana tika izslēgta.

Lai gan signalizācija, izmantojot CD30 un OX40, ir saistīta ar T-šūnu diferenciāciju, 8loss CD30 un OX40 - mūsu rokās - mūsu rokās - negatīvi neietekmēja CD4+ T šūnu potenciālu atšķirties no Th1 vai Th17 fenotipa polarizējošos apstākļos in vitro. Tomēr

dati par OX40 lomu Th17 popularizēšanā, šķiet, ir divdomīgi.38,40

Saskaņā ar mūsu in vitro datiem, adoptīvi pārsūtītās CD90.2 CD30OX40-- šūnas uzrādīja palielinātu Th1, Th2 un Th17 šūnu procentuālo daudzumu liesā, salīdzinot ar CD90.1 WT šūnām. Mūsu atklājums varētu būt izskaidrojams ar CD28 signalizācijas kompensējošu regulēšanu nefizioloģiskajos in vitro un adopcijas pārneses apstākļos, kur CD30 un OX40 nav pieejami CD4+ šūnās. Attiecīgi CD4+ T šūnas, kas ekspresē CD28, tika konstatētas ievērojami lielākā skaitā nefrīta CD30OX407/- peļu limfmezglos, salīdzinot ar WT pelēm. Kotransferētajam CD30OX40-/šūnām bija palielināts Th1 un Th2 šūnu procentuālais daudzumsNieressalīdzinot ar WT šūnām, imitējot palielināto CD4 CD4 CD30OX40 ~-šūnu Th1 un Th2 fenotipu liesā. Šie atklājumi atbilst paaugstinātai CXCR3 ekspresijai uz CD30OX40-- šūnām liesā, jo ir zināms, ka CXCR3 ir starpnieks Th1 migrācijai uz kid-ney.1 CCR6 mediē Th17 migrāciju uzniere.2 Šeit ievērojamais CCR6 ekspresijas samazinājums uz CD30OX40-- clls samazina CD30OX40- Th17 šūnu migrāciju uz nierēm un visbeidzot samazina audu traumas. Tomēr mums jāpatur prātā, ka absolūtie infiltrējošo CD4+ T šūnu skaitļinieretika masveidā samazināti, kad tika pārnestas CD30OX40~/- šūnas, kas izskaidro šo peļu pat aizsardzību

7. attēls | Preemptīva ārstēšana ar aCD30LoOX40L antivielām samazina histoloģiskos bojājumus un slimības indeksus nefrotoksiska seruma nefrīta (NTS) gadījumā. Ārstēšana ar xCD30LaOX40L antivielām tika uzsākta 3 dienas pirms NTS indukcijas. a) Albuminūrija tika novērtēta pelēm, kuras tika ārstētas ar izotipu, aCD30LxOX40L, αCD30L vai xOX40L pēc 14 NTS dienām (n = 5 peles katrā grupā),(b) tika novērtēta Glomerulārā periodiskā skābes-šifa (PAS) punktu skaits, c) pusmēness rādītājs, d) kapilārais intraluminālais trombu punktu skaits, e) cauruļveida metieni un f) tika novērtēts akūtu cauruļveida traumu vērtējums. Tika novērtēti (g,h)CD4+ T šūnu, i) CD8+T šūnu, (i)neitrofilo leikocītu un k) CD68+ makrofāgu skaitļi. () Nefrīta peļu splenocīti, kas ārstēti ar aCD30L un aOX40L antivielām (n =4 pelēm katrā grupā) vai izotipa antivielām (n =4)sākot no 3 dienām pēc slimības konstatēšanas, tika apstrīdēti ar trušu lgG 24 stundas. Dots vēlīno apoptotisko CD4+ šūnu (enciklīna V propīdija jodīda [PI) un proliferējošo (Ki-67) CD4* šūnu procentuālais daudzums. Dati rāda (a,l) vidējo± SEM;(b-g,i-k) mediānas norāda ar horizontālu līniju. Dati ir reprezentatīvi 2 neatkarīgiem eksperimentiem.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">niere-international.org.

lai gan dažas infiltrējošās šūnas parādīja ievērojamu Th1 fenotipu.

Tregs ierobežo NTS reģionālajos drenāžas limfmezglos,7,30, bet arīniereslimības ilgstošajā fāzē. Odobasic et al. postulēja, ka OX40L uzlabo Treg funkciju NTS. Tomēr iepriekšējie dati ir vēl vairāk parādījuši, ka pat tad, ja nav Tregs, kombinēta CD30 un OX40 signālu atcelšana izglāba peles no letālas autoimūnas slimības. Mūsu rokās netika konstatētas izmaiņas Tregs procentos nefrīta CD30OX40mice, salīdzinot ar WT pelēm, bet efektora un atmiņas T šūnas, kā arī Tregs, cd30OX40-- pelēs izplatījās mazāk. Tādējādi perifēro toleranci, ko izraisa CD30 un OX40 signalizācijas bloķēšana, šķiet, izraisa patogēno T-šūnu efektoru klonu bloķēšana, nevis Treg skaita palielināšana. Tomēr ir nepieciešami turpmāki eksperimenti, lai pārbaudītu, vai Treg funkcija tiek ietekmēta mūsu iestatījumos.

Preemptīva kombinēta xCD30L un xOX40L bloķējošo antivielu lietošana pelēm ar NTS parādīja, ka CD30 un OX40 kosmulācijas ceļa blokāde re-duces nieru albumīna izdalīšanos un, pats galvenais, histopatoloģiskos indeksus, kā arī CD4+ T šūnu un neitrofilo leikocītu šūnu infiltrāciju šūnāsniere. Kad 3 dienas pēc slimības sākuma tika uzsākta kombinēta antivielu blokāde, samazinājās arī slimības indeksi, lai gan ietekme nebija tik izteikta. Kopējais CD4blood un limfmezglu T šūnu skaits neatšķīrās, un efektora T šūnu, centrālās atmiņas T šūnu, efektora atmiņas T šūnu un naivo T šūnu proporcijas bija salīdzināmas starp ārstētajām un neārstētajām pelēm. Tas ir svarīgi iespējamai turpmākai klīniskai lietošanai, jo tas liecina, ka sistēmiskā imūnreakcija nav mainīta. Tādējādi kosmulējošā blokāde ir pievilcīga terapeitiska iespēja T-šūnu mediētām autoimūnām slimībām. Šīs terapeitiskās pieejas priekšrocība ir selektīvi bloķēt antigēnam specifisko T šūnu paplašināšanos un migrāciju, tādējādi izraisot toleranci pret svešiem un paš antigēniem. 4-45"

Atsevišķa CD30L vai OX40L blokāde, izmantojot antivielas, kas iepriekš tika izmantotas nefrīta mikrofonā, neuzrādīja būtisku meliorāciju, kā tas novērots, dubulti bloķējot CD30L un OX40L. Kas attiecas uz OX40 lomu, nefrīta eksperimentālajos modeļos ir konstatēti atšķirīgi rezultāti. Lai gan saskaņā ar mūsu atklājumiem agonistiskās OX40 monoklonālās antivielas saasināja nieru slimību SLE peles modelī, nesen tika ziņots par OX40L aizsargājošu efektu pusmēness glomerulonefrīta gadījumā. Analoģiski iepriekšējiem atklājumiem CD30 un OX40, šķiet, sinerģiski darbojas mūsu NTS modelī. Tomēr arī eksperimentāla iestatīšana un modeļu izvēle, piemēram, imūnseruma saimniekorganisms, laiks un antivielu lietošanas daudzums, var veicināt atšķirīgus rezultātus.

Šis pētījums piedāvā CD30 un OX40 kostimulācijas ceļu kombinētās blokādes potenciālu kā jaunu terapeitisko stratēģiju, lai sasniegtu perifēro toleranci autoimunitātē, samazinot patogēno hiperproliferāciju sekundārajos limfoīdos orgānos un slimību veicinošo Th17 šūnu migrāciju. Turklāt ir iespējams, ka kombinētā CD30 un OX40 blokāde izraisītu mazāk dzīvībai bīstamu infekciju nekā tradicionālās imūnsupresīvās terapijas.

ATKLĀŠANA

Visi autori paziņoja, ka nav konkurējošu interešu.

APLIECINĀJUMI

Šo darbu atbalstīja Austrijas zinātnes fondi PE (P27537-B26) un Austrijas Nacionālā banka OeNB (skaits no 17212 līdz KE), kā arī Grācas Medicīnas universitātes doktorantūras programmas MOL MED un MOLIN (W1241), kuras atbalsta Austrijas Zinātnes fondi. KS finansē no pētnieka iniciētas Baxter pētniecības dotācijas. Vizuālais abstrakts tika izveidots ar BioRender.com.

AUTORA IEGULDĪJUMS

KA, AHK, PE, ARR, ALl, HY, JPL un KE izstrādāja pētījumu; KA, AHK, AAM, DJC, IA, CS, KAK, KS, MS un KE veica eksperimentus; KA, AHK, DJC un KE analizēja datus; KA veidoja skaitļus; KA un KE izstrādāja un pārskatīja pantu; visi autori apstiprināja raksta galīgo versiju.

PAPILDU MATERIĀLU papildlieta (PDF)

S1. attēls. CD30, CD30L, OX40 un OX40L ekspresija liesā, limfmezglos unNieres.

S2. attēls. Vesela CD30-/-, OX40-/un CD30OX40-/- leikocītu fenotips

S3. attēls. Tregs WT un CD30OX40-/peļu limfmezglos. S4. attēls. Izolētu CD4+ T šūnu tīrība.

S5. attēls. Rag1 peles tiek efektīvi izšķīdinātas ar CD4+Tcells no WT un CD30OX40-/- pelēm.

S6. attēls. Gating stratēģijas Th1 un Th17 plūsmas citometrijai, S7. attēls. Ārstēšanu sāk ar xCD30LxOX40L antivielām pēc tam, kad konstatēta slimība uzlabo nieru šūnu infiltrāciju NTS. Papildu metodes.

ATSAUCES

1. Čens L lido DB. T šūnu kostimulācijas un inhibīcijas molekulārie mehānismi. Nat Rey Immunol, 2013: 13: 227-242.

2. Adams AB, Ford ML, Larsen CP. Komilācijas blokāde autoimunitātē un transplantācijā: CD28pathway.J Immunol.2016:197:2045-2050. 3. Croft M, Duan W, Choi H u.c. TNF superģimene iekaisuma slimībā: pamata atziņu tulkošana. Tendences Immunol. 2012;33:144-152.

4. Gaspal F, Bekiaris V, Kim M-Y u.c. CD30 un OX40 signālu kritiskā sinerģija CD4 T šūnu homeostāzē un Th1 imunitāte pret Salmonella. J Immunol, 2008:180:2824-2829.

5. Gaspal FMC, Kim M-Y, McConnell FM u.c. Pelēm, kurām trūkst OX40 un CD30 signālu, trūkst atmiņas antivielu reakcijas nepilnīgas CD4 T šūnu atmiņas dēļ. J Immunol. 2005;174:3891-3896.

6. Gaspal FM, Withers D, Saini M u.c. CD30 un OX40 signālu atcelšana novērš autoimūnu slimību FoxP3 deficīta pelēm. J Exp Med. 2011;208:1579-1584.

7. Z.Croft M.TNE superģimenes locekļu loma T-šūnu funkcijā un slimībās. Nat Rev Immunol. 2009;9:271-285.

8. Wright CW, Rumble JM, Duckett CS. CD30 aktivizē gan kanoniskos, gan alternatīvos NF-kappaB ceļus anaplastiskās lielo šūnu limfomas šūnās. J Biol Chem. 2007;282:10252-10262.

9. Čakrabartijs S, Nagata M, Jasuda H u.c. CD30/CD3OL mijiedarbības kritiskās lomas peļu autoimūna diabēta gadījumā. Cin Exp Immunol. 2003;133:318-325.

10. Sun X, Yamada H, Shibata K u.c. CD30 ligands ir mērķis jaunai bioloģiskai terapijai pret kolītu, kas saistīts ar Th17 reakcijām. J Immunol.2010;185:7671-7680.

11. Shinoda K, Sun X, Oyamada A u.c. Prasība par CD30 ekspresiju uz CD4 T šūnām eksperimentālā autoimūnā encefalomielīta patoģenēzē. J Neiroimmunols.2016;291:39-45.

12. Wu X, Rosenbaum JT, Adamus G u.c. OX40 aktivācija pagarina un saasina autoimūnu eksperimentālu uveītu. Invest Ophthalmol Vs Sci. 2011;52:8520-8526.

13. Aristīds RSS, He H, Westlake RM u.c. Kostimulējoša molekula OX40Lis ir kritiska gan Th1, gan Th2 reakcijām alerģiska iekaisuma gadījumā. Eur J Immunol. 2002;32:2874-2880.

14. Saijo S, Asano M, Horai R u.c. Autoimūnā artrīta nomākšana pelēm ar interleikīna-1-deficītu, kurām T šūnu aktivācija ir traucēta sakarā ar zemu CD40 liganda un OX40 ekspresijas līmeni uz T šūnām. Artrīts Retums. 2002;46:533-544.

15. Odobasic D, Ruth A, Oudin V u.c. OX40 ligands inhibē pusmēness glomerulonefrīta efektora fāzē. Nefrola ciparnīcas transplantācija. 2019;34:429-441.

16. Caligaris-Cappio F, Bertero MT, Converso M u.c. Cirkulējošais šķīstošā CD30 līmenis, kas ir šūnu marķieris, kas ražo Th2 tipa citokīnus, ir paaugstināts pacientiem ar sistēmisku sarkano vilkēdes eritematozi un korelē ar slimības aktivitāti. Clin Exp Rheumatol.1995;13:339-343.

17. Dong L, Hu S, Chen F u.c. Palielināta gangliozīda GM1 ekspresija perifērajās CD4+ T šūnās korelē šķīstošo CD30 formu sistēmiskiem sarkanās vilkēdes pacientiem. J Biomed Biotechnol.2010;2010:569053. 18. Graham DSC, Graham RR, Manku H u.c. Polimorfisms TNF superģimenes gēnā TNFSF4 piešķir jutību pret sistēmisko sarkano vilkēdi. Nat Genet. 2008;40:83-89.

19. Dolff S, Quandt D, Wilde B u.c. Palielināta kosmibējošo marķieru CD134 un CD80 ekspresija uz interleikīna-17, kas ražo T šūnas pacientiem ar sistēmisku sarkano vilkēdes eritematozi. Artrīts Res Ther.2010;12:R150. 20.Aten J, Roos A, Claessen N u.c. Spēcīga un selektīva CD134 liganda un TNF receptora-1 glomerulārā lokalizācija proliferatīvā vilkēdes nefrīta gadījumā. J Am Soc Nephrol.2000;11:1426-1438.

21. Javaid B, Quigg RJ. Glomerulonefrīta ārstēšana: Vai mums kādreiz būs citas iespējas, izņemot steroīdus un citotoksiskus līdzekļus?NiereInt.2005;67:1692-1703. 22. Džefersons JA. Imūnsupresijas komplikācijas glomerulārās slimības gadījumā, Clin JAm Soc Nephrol,2018:13:1264-1275.

23. Lechler R, Chai JG, Marelli-Berg F u.c. T-šūnu enerģijas ieguldījums perifēro T-šūnu tolerancē. Imunoloģija.2001;103:262-269. 24. Riella LV, Sayegh MH. T-šūnu līdzstimulējošā blokādenieretransplantācija: atpakaļ uz soliņa.NiereInt Suppl.2011;1:25-30. 25. Gauvreau GM, Boulet L-P, Cockcroft DW u.c. OX40L blokāde un alergēnu izraisītas elpceļu atbildes reakcijas pacientiem ar vieglu astmu. Clin Exp Allergy.2014;44:29-37.

26. Nawaf MG, Ulvmar MH, Withers DR u.c. Vienlaicīga OX40 un CD30 ligandu blokāde atceļ CD4 vadīto autoimunitāti, kas saistīta ar CTLA4 un PD1 blokādi, vienlaikus saglabājot lielisku anti-CD8 audzēja imunitāti. J Immunol.2017;199:974-981.

27. Eller K, Weber T, Pruenster M, et al. CCR7 deficīts saasina akūta nefrīta ievainojumus regulējošo T-šūnu aberantas lokalizācijas dēļ.JAm Soc Nephrol.2010;21:42-52

28. Kurts C, Panzer U, Anders H-J u.c. Imūnsistēma unniereslimība: pamatjēdzieni un klīniskās sekas. Nat Rev Immunol. 2013;13:738-753.

29. Rosenkranz AR, Mendrick DL, Cothran RS u.c. P-selectīna deficīts saasina eksperimentālo glomerulonefrītu: endotēlija P-selekcijas aizsargfunkciju iekaisuma gadījumā. J Clin Invest.1999;103:649-659.

30. Vilks D, Hochegger K, Wolf AM u.c. CD4+ CD25+ regulējošās T šūnas inhibē eksperimentālo antiglomerulāro pagraba membrānu glomerulonefrītu pelēm. J Am Soc Nephrol.2005;16:1360-1370. 31. Kitching AR, Holdworth SR, Ploplis VA utt. Plazminogēns un

plazminogēna aktivatori aizsargā pret nieru bojājumiem pusmēness glomerulonefrīta gadījumā. J Exp Med. 1997;185:963-968.