2. daļa: empagliflozīna inhibīcijas ar empagliflozīnu EMPA-REG Rezultātu izmēģinājumā sākotnējās aplēstā glomerulārās filtrācijas ātruma “slīkuma” raksturojums un ietekme uz nātrija-glikozes kotransportētāju

Kontaktpersona: Odrija Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pasts:audrey.hu@wecistanche.com

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai skatītu 1. daļu

Pamatojoties uz ārstēšanas mijiedarbības robežvērtību P < {0}},1,="" uacr="" kategorijas="" un="" angiotenzīnu="" konvertējošā="" enzīma="" inhibitora="" (acei)/angiotenzīna="" receptoru="" blokatora="" (arb)="" lietošana="" sākotnējā="" līmenī="" tika="" iekļauta="" nākamajā="" daudzfaktorā.="" analīzes="" (2.a="" attēls).="" citi="" sākotnējie="" faktori,="" piemēram,="" vecums,="" hba1c,="" hematokrīts="" un="" asinsspiediens="" (bp),="" nebija="" saistīti="" ar="" lielāku="" vai="" zemāku="" izredzes="" uz="" sākotnējo="" “egfr="" kritumu”="" ar="" empagliflozīnu="" salīdzinājumā="" ar="" placebo="" (mijiedarbība="" p=""> 0,1) (papildu attēls S3).

Daudzfaktoru loģistikas regresijā ar atpakaļejošu atlasi (izmantojot P < 0,05,="" lai="" saglabātu="" mijiedarbību="" modelī),="" tikai="" diurētiskā="" ārstēšana="" un="" kdigo="" riska="" kategorija="" sākotnēji="" tika="" identificēti="" kā="" neatkarīgi="" prognozētāji="" sākotnējai="" "egfr="" kritumam"="" ar="" empagliflozīns.="" 2.b="" attēlā="" parādīti="" or="" sākotnējam="" “egfr="" kritumam”="" ar="" empagliflozīnu="" kopumā="" (pa="" kreisi)="" un="" 8="" apakšgrupās="" diurētisko="" līdzekļu="" lietošanas="" un="" kdigo="" riska="" kombinācijām="" sākotnējā="" līmenī="" (pa="" labi).="" dalībniekiem="" ar="" zemu="" kdigo="" risku="" un="" nesaņēma="" diurētisku="" terapiju="" (n="" ¼="" 1993),="" empagliflozīns="" bija="" saistīts="" ar="" salīdzinoši="" zemu="" or="" 1,6="" (95="" procenti="" ti,="" 1,2–2,1)="" sākotnējai="" "egfr="" kritumam";="" tomēr="" vai="" palielinājās="" līdz="" 2,7="" (95="" procenti="" ti,="" 1,9–3,7)="" zemā="" kdigo="" riska="">

kategorijas dalībnieki, kuri sākotnēji saņēma diurētisko terapiju (n ¼ 1182). Arvien smagāka KDIGO riska kategorija tika vēl vairāk saistīta ar paaugstinātu sākotnējās “eGFR krituma” risku (2.b attēls, pa labi). AE profils apakšgrupās pēc empagliflozīna izraisītas “eGFR krituma” paredzamajiem bāzes faktoriem.

Cistanche var palīdzēt ar nieru slimībām

Lai novērtētu, vai palielināts empagliflozīna izraisītas “eGFR krituma” risks ir saistīts ar paaugstinātu AE risku, mēs pētījām kopējos AE un nieru AE dalībnieku apakšgrupās, pamatojoties uz paredzamajiem sākuma līmeņa faktoriem. Šīs AE analīzes balstījās uz pētījumu pētnieku ziņojumiem. Nieru AE attiecas uz ziņošanu par šauru standartizēto MedDRA vaicājumu ARF, kas ietver AKI. Kā parādīts 3. attēlā, abās ārstēšanas procedūrās dalībniekiem, kuri sākotnēji lietoja diurētiskos līdzekļus, bija lielāks nopietnu (3.a attēls) un nieru (3.b attēls) blakusparādību biežums, salīdzinot ar dalībniekiem, kuri nebija ārstēti ar diurētiskiem līdzekļiem. Šie rādītāji tika vēl vairāk palielināti augstākās KDIGO riska kategorijās, īpaši augsta un ļoti augsta KDIGO riska kategorijās. Neatkarīgi no ārstēšanas ar diurētiskiem līdzekļiem un KDIGO riska kategoriju, empagliflozīna grupā AE parasti bija zemāka vai līdzīga, salīdzinot ar placebo (3. attēls un S2 papildu tabula).

No sākotnējā stāvokļa līdz 4. nedēļai kopējais un nopietnu AE biežums nepalielinājās, lietojot empagliflozīnu nevienā apakšgrupā (S3 papildu tabula). Nieru AE bija nedaudz paaugstināts ar empagliflozīnu ārstētiem dalībniekiem (48 no 4635 [0,1 procentiem – 4,9 procentiem ] ar empagliflozīnu pret 16 no 2317 [0,5 procentiem – 3,5 procentiem] placebo grupā). KDIGO riska un diurētisko līdzekļu lietošanas grupas) (S3 papildu tabula). Turklāt, lietojot empagliflozīnu, biežāk tika ziņots par nieru nevēlamām blakusparādībām, kuru rezultātā tika pārtraukta terapija, īpaši dalībniekiem, kuri sākotnēji nebija ārstēti ar diurētiskiem līdzekļiem (S3 papildu tabula). Tomēr tas skāra tikai 9 pacientus ar nieru darbības traucējumiem no 84 blakusparādībām, kuru rezultātā tika pārtraukta empagliflozīna terapija, un visi ziņoja par vēlamo terminu “nieru darbības traucējumi”.

2. attēls| Likmes koeficienti (OR) “aprēķinātajam glomerulārās filtrācijas ātruma (eGFR) kritumam” ar empagliflozīnu salīdzinājumā ar placebo: faktori, kas iekļauti daudzfaktoru prognozēšanas analīzē (a) un daudzfaktoru analīzē, iegūstot 8 diurētisko līdzekļu lietošanas un nieru slimību kombināciju apakšgrupas: globālo slimību uzlabošanās. (KDIGO) risks (b). (a) Dalībnieki, kuri tika ārstēti ar vismaz 1 pētāmo zāļu devu un kuriem bija pieejamas eGFR (hroniskas nieru slimības epidemioloģijas sadarbības [CKD-EPI]) vērtības sākotnējā līmenī un 4. nedēļai. VAI (95 procentu ticamības intervāls [CI]) eGFR. empagliflozīna iemērkšana salīdzinājumā ar placebo. Loģistiskā regresija ar sākotnējo faktoru, ārstēšanu un sākotnējā faktora mijiedarbību ar ārstēšanu, kas parāda sākotnējos faktorus ar P < 0,1="" mijiedarbībai.="" (b)="" dalībnieki,="" kuri="" tika="" ārstēti="" ar="" vismaz="" 1="" pētāmo="" zāļu="" devu="" un="" kuriem="" bija="" pieejamas="" egfr="" vērtības="" sākotnējam="" līmenim="" un="" 4.="" nedēļai.="" vai="" (95="" procenti="" ti)="" empagliflozīna="" egfr="" kritumam="" salīdzinājumā="" ar="" placebo.="" (pa="" kreisi)="" loģistiskā="" regresija,="" tostarp="" ārstēšana,="" dzimums,="" sākotnējā="" ķermeņa="" masas="" indeksa="" kategorija,="" sākotnējā="" glikozētā="" hemoglobīna="" kategorija,="" sākotnējā="" egfr="" kategorija,="" ģeogrāfiskais="" reģions="" un="" vecums.="" (pa="" labi)="" pacientu="" skaits="" apakšgrupā="" (diurētiskā/kdigo="" riska="" kategorija):="" nē/zems,="" 1993.="" gads;="" nē/vidēji,="" 1063;="" nē/augsts,="" 511;="" nē/ļoti="" augsts,="" 215;="" jā/zems,="" 1182;="" jā/mērens,="" 855;="" jā/augsts,="" 490;="" jā/ļoti="" augsts,="" 295.="" pēc="" atgriezeniskās="" atlases="" procedūras="" daudzfaktoru="" loģistikas="" regresijas="" modelī="" bija="" iekļauti="" diurētisko="" līdzekļu="" lietošanas="" un="" kdigo="" riska="" kategorijas="" faktori="" sākotnējā="" līmenī="" (p="" ¼="" 0.1542),="" ārstēšana="" (p="" ¼="" {{28}="" },0006),="" angiotenzīnu="" konvertējošā="" enzīma="" inhibitoru/angiotenzīna="" ii="" receptoru="" blokatoru="" lietošana="" sākumā="" (p="">< 0,0001)="" un="" ārstēšana,="" izmantojot="" diurētiskos="" līdzekļus="" un="" kdigo="" riska="" kategoriju="" sākotnējā="" mijiedarbībā="" (p="" ¼="" 0,0006)="" kā="" kategoriskos="" mainīgos.="" *hroniskas="" nieru="" slimības="" (hns)="" prognoze="" saskaņā="" ar="" 2012.="" gada="" kdigo="" vadlīnijām.="" acei,="" angiotenzīnu="" konvertējošā="" enzīma="" inhibitors;="" arb,="" angiotenzīna="" receptoru="" blokators;="" uacr,="" urīna="" albumīna="" un="" kreatinīna="">

CV un nieru iznākumu risks, lietojot empagliflozīnu apakšgrupās, pamatojoties uz paredzamajiem sākuma faktoriem

Lai veiktu turpmāku CV un nieru iznākuma analīzi, 8 paredzamo sākotnējo faktoru apakšgrupas tika apvienotas 2 grupās, pamatojoties uz to OR augstāku un zemāku vai vienādu ar kopējo OR empagliflozīna izraisītajam "eGFR kritumam". Tādējādi dalībnieki, kuri nelieto diurētiskos līdzekļus un kuriem nav KDIGO riska, un tie, kuri lieto diurētiskos līdzekļus un zemu KDIGO

3. attēls| Nevēlamie notikumi (AE) pēc sākotnējo prognozējošo faktoru apakšgrupas sākotnējai “aplēstajai glomerulārās filtrācijas ātruma kritumam”: nopietnas (a) un nieru (b) blakusparādības. Analīze, kas balstīta uz dalībniekiem, kuri tika ārstēti ar vismaz 1 pētāmo zāļu devu, izmantojot notikumus, kas iegūti, ārstējot þ 7 dienas. Nieru AE: šaura standartizētā medicīniskā vārdnīca reglamentējošām darbībām. Pētījuma izmeklētāju ziņotās akūtas nieru mazspējas vaicājums, kas ietvēra vēlamo terminu akūts nieru bojājums. KDIGO, Nieru slimība: globālo rezultātu uzlabošana.

Sākotnējais risks tika apvienots kategorijā “OR # 2,7”, savukārt dalībnieki, kuri sākotnēji lietoja diurētiskos līdzekļus un vidēji līdz augstu KDIGO risku, tika apvienoti kategorijā “OR > 2,7”.

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (4.a attēls un S4 papildu attēls). Konsekventi rezultāti tika iegūti, kad visas 8 apakšgrupas tika pētītas atsevišķi (dati nav parādīti).

Notikumu biežums visiem iznākumiem pēc 4. nedēļas bija lielāks dalībniekiem ar paaugstinātu VAI “eGFR kritumam”, salīdzinot ar VAI, kas bija zemāki par kopējo OR (4.a attēls un papildu attēls S4) abās ārstēšanas grupās. Tāpēc mēs analizējām “eGFRdip” saistību bez rezultātiem un konstatējām tendenci uz nedaudz paaugstinātu ar CV saistītas nāves risku (HR, 1,24; 95 procenti TI, 0.95–1,62) un HHF (HR, 1,18). ; 95 procenti TI, 0.86– 1,63) un ievērojami palielināts nefropātijas negadījuma vai pasliktināšanās risks (HR, 1,22; 95 procenti TI, 1.05–1,44) dalībnieki ar “eGFRdip”, konsekventi saņēma ārstēšanu ar empagliflozīnu un placebo (visas Pvērtībasfortreatment-by-eGFRdip mijiedarbība aptuveni 0,5–0,8).

"eGFR krituma" ietekme uz empagliflozīna ārstēšanas ietekmi uz CV un nieru rezultātiem: starpniecības analīze

Pēc tam mēs novērtējām, vai empagliflozīna ārstēšanas ietekmi uz šiem iznākumiem ietekmēja “eGFR kritums”. 4.b attēlā parādīti HR pēc CV nāves, HHF un incidenta vai nefropātijas pasliktināšanās pēc 4. nedēļas pēc primārās analīzes, kā arī HR pēc papildu analīzes. “eGFR krituma” korekcija kopā ar iegūto apstrādes efekta procentuālo starpniecību, kas attiecināma uz “eGFR kritumu”. Ārstēšanas efekta 95 procenti primārajā analīzē un koriģētajā analīzē pārklājās, un “eGFR kritums” izraisīja – 14,7 procentus, – 11,7 procentus un – 10,2 procentus no empagliflozīna terapijas efekta, kas saistīts ar CV nāvi. , HHF un incidentu vai nefropātijas pasliktināšanos, attiecīgi.

Cistanche iedarbība: uzlabo nieru darbību

DISKUSIJA

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 procenti). Japāņu pacientiem ar T2D nesen tika ziņots par eGFR stabilizāciju neatkarīgi no akūtu izmaiņu pakāpes pēc cita SGLT2i, luseogliflozīna lietošanas uzsākšanas.28

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): dalībnieki, kuri sākotnēji lietoja diurētiskos līdzekļus un KDIGO risku bija vidēji līdz augsts. Rezultāti ir balstīti uz Koksa regresiju ar faktoriem, kas saistīti ar ārstēšanu, vecumu, dzimumu, sākotnējo ķermeņa masas indeksu (ĶMI), sākotnējo glikozēto hemoglobīnu (HbA1c), reģionu, apakšgrupu un apakšgrupu mijiedarbību. (b) empagliflozīna ārstēšanas efekta procentuālā daļa, ko izraisa “eGFR kritums”, kas iegūts, salīdzinot primārā modeļa ārstēšanas efektu ar ārstēšanas efektu no modeļa, kas arī pielāgots “eGFR kritumam”, pamatojoties uz orientieru analīzēm pēc 4. nedēļas. A. Tika izmantots Koksa proporcionālā apdraudējuma modelis, pielāgojot ārstēšanas grupai, vecumu, dzimumu, sākotnējo ĶMI, sākotnējo HbA1c, sākotnējo eGFR un reģionu dalībniekiem, kuri tika ārstēti ar pētāmo zāļu devu USD 1 un kuriem bija pieejamas eGFR vērtības gan sākotnējā, gan 4. nedēļā. HHF, hospitalizācija sirds mazspējas dēļ; HR, bīstamības koeficients.

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1,4 mg/dl,14 bet tas netika apstiprināts visos pētījumos.32

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >eGFR samazināšanās par 30 procentiem. Tiek uzskatīts, ka, lietojot RAAS inhibitorus, sākotnējā eGFR samazināšanās pakāpe norāda uz ārstēšanas reakciju, 14, 29 taču mūsu analīzē mēs atklājām salīdzināmu ilgtermiņa vidējā eGFR stabilizāciju visās eGFR iegremdēšanas kategorijās, ārstējot ar empagliflozīnu. Nesen ziņotie dati par ārstēšanu ar kanagliflozīnu vai dapagliflozīnu, lai parādītu, ka diabēta pacienti ar hronisku nieru slimību stadiju 3b–4,34,35 Turpmākie empagliflozīna pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, piemēram, EMPEROR (NCT03057977, NCT03057977, NCT03057977, NCT03057977, NCT03057977 un NCT03057,9) (NCT03594110),38 var atklāt, vai to var apstiprināt arī ar empagliflozīnu.

herb cistanche

Pašreizējā analīzē eGFR palielinājās pēc empagliflozīna terapijas pārtraukšanas visās “eGFR iegremdēšanas” kategorijās. Šī ilgtermiņa ārstēšana.39 Interesanti, ka mūsu pētījumā eGFR vidējās vērtības 1 mēnesi pēc empagliflozīna lietošanas pārtraukšanas palielinājās pat grupā “eGFR bez iegremdēšanas” līdzīgā mērā kā “eGFR starpposma” grupā. Šāds eGFR uzlabojums dalībniekiem, kuriem nebija sākotnējā “eGFR krituma”, var radīt jautājumus par sākotnējā “eGFR krituma” patofizioloģiju, lietojot empagliflozīnu. Lai gan tubuloglomerulārās atgriezeniskās saites atjaunošana, iespējams, ir nozīmīgs nieru veicinātājs SGLT2i darbības mehānismā, 40,41 papildu nieru mehānismi, piemēram, cauruļveida aizsardzība, samazināta hipoksija un iekaisums vai nātrijurēzes ilgtermiņa ietekme, var arī veicināt renoprotektīva iedarbība, kas novērota ar SGLT2i.{9}} Randomizācijas zudums un acīmredzamās atšķirības sākotnējos raksturlielumos starp "eGFR iegremdētājiem" empagli-flozīna grupā, salīdzinot ar placebo, neļāva tieši salīdzināt nevēlamās blakusparādības un rezultātus "eGFR iegremdēšanas" ietvaros un starp tām. ' kategorijas. Tāpēc mēs koncentrējāmies uz sākotnējo faktoru identificēšanu, kas varētu paredzēt sākotnējo “eGFR kritumu” pēc empagliflozīna un placebo uzsākšanas. Diurētisko līdzekļu terapijas dalībniekiem, īpaši tiem, kuri lietoja cilpas diurētiskos līdzekļus un tiazīdus, bija lielāka iespēja izjust šādu sākotnējo “eGFR kritumu”, ko papildus un neatkarīgi palielināja augstāka KDIGO riska kategorija. Sākotnējā ārstēšana ar ACEi/ARB palielināja arī “eGFR krituma” OR, lietojot empagliflozīnu, salīdzinot ar placebo, taču mijiedarbība ar empagliflozīna terapiju bija statistiski nenozīmīga, īpaši daudzfaktoru analīzē. Tādējādi ACEi/ARB lietošana sākotnēji bija lielāka tiem dalībniekiem, kuriem bija sākotnējais “eGFR kritums”, salīdzinot ar “eGFR nekritumiem”, kuri lietoja empagliflozīnu, bet neliecināja par “eGFR kritumu”, ārstējot ar empagliflozīnu. Arī hemodinamiskie vai tilpuma marķieri, piemēram, sākotnējais BP, hematokrīts un hemoglobīns, nebija saistīti ar empagliflozīna izraisītu "eGFR kritumu".

Empagliflozīns nepalielināja nevēlamo blakusparādību biežumu neatkarīgi no nieru riska vai diurētiskās terapijas sākumā. Vissvarīgākais ir tas, ka ziņošana par nieru blakusparādībām, tostarp AKI, neradīja bažas par drošību nevienā no apakšgrupām. Mēs konstatējām skaitliski paaugstinātu nieru AE proporciju tikai sākotnējā ārstēšanas fāzē līdz 4. nedēļai un dažus notikumus, kas izraisīja empagliflozīna terapijas pārtraukšanu, īpaši dalībniekiem, kuri sākotnēji nesaņēma diurētiskos līdzekļus. Tomēr visi atsaucās uz vēlamo terminu “nieru darbības traucējumi”, kas liecina, ka šīs nevēlamās blakusparādības varēja atspoguļot sākotnējo empagliflozīna izraisīto “eGFR kritumu”. Šie drošības dati papildina pārliecinošos konstatējumus par RAAS inhibīciju, ar eGFR samazināšanos līdz pat 20 procentiem pēc ārstēšanas uzsākšanas, ko uzskata par pieņemami drošu.46

CV un nieru rezultāti tika konsekventi samazināti, lietojot empagliflozīnu visās apakšgrupās, pamatojoties uz prognozējošiem faktoriem sākotnējai "eGFR kritumam". Turklāt ārstēšana ar empagliflozīnu bija saistīta ar uzlabotu CV mirstību, HHF un nieru iznākumu pēc 4. nedēļas mediācijas analīzē, ko būtiski neietekmēja korekcija sākotnējam “eGFR kritumam”, kā liecina līdzīgi HR ar lielā mērā pārklājošiem KI. Šķiet, ka šie dati ir pretrunā ar iepriekš ziņotajiem datiem par RAAS inhibīciju, kurā tika ierosināts, ka sākotnējais "eGFR kritums" ir pozitīvs prognostiskais marķieris, kas saistīts ar labvēlīgiem nieru darbības rezultātiem un samazinātu nieru darbības pasliktināšanos pacientiem ar un bez cukura diabēta, kā arī pacientiem ar un bez nieru darbības traucējumiem.14,16,29,31,47-50 Tomēr jaunākās analīzes parādīja, ka “eGFR krituma”/kreatinīna līmeņa paaugstināšanās ar RAAS inhibīciju, iespējams, neparedz CV un nieru iznākumu vai ir saistīta ar paaugstināts risks.{6}},27,51,52

Mūsu dati saskan ar konstatējumiem, kas iegūti iepriekšējās analīzēs par EMPA-REG OUTCOME, parādot, ka empagliflozīna lietošanas rezultātā iznākumu gadījumu biežums tika konsekventi samazināts apakšgrupās dažādos apstākļos,2,{3}} piemēram, dalībnieki, kuri sākotnēji lietoja diurētiskos medikamentus. ,53 vai visās KDIGO riska kategorijās.60 Mūsu konstatējumi saskan arī ar CV starpniecības analīzes rezultātiem, kas liecina, ka eGFR laika gaitā neietekmēja empagliflozīna terapijas ietekmi uz CV mirstību, ko galvenokārt noteica marķieru izmaiņas. plazmas tilpuma.23

Cistanche ietekme: nieru slimību ārstēšana

Ierobežojumi

Mūsu pētījumam ir vairāki ierobežojumi. Pirmkārt, šī bija CVoutcomes izmēģinājuma post hoc analīze, kas nebija iepriekš noteikta un bija pētnieciska. Turklāt netika piemērota vairāku testu korekcija. Bija pieejami tikai atsevišķi eGFR mērījumi, un to lielās bioloģiskās variabilitātes dēļ mēs, iespējams, nevarējām pareizi klasificēt katru pacientu. Šajā analīzē nebija iekļauts arī randomizēts, placebo koriģēts “eGFR kritēju” un “eGFR nekritēju” salīdzinājums, jo iegremdēšanas kategorijas tika noteiktas pēc randomizācijas un tām bija būtiskas atšķirības sākotnējā raksturlielumos, un pati “eGFR krituma” bija. jau ir ietekmējusi ārstēšana ar empagliflozīnu. Tiešai salīdzināšanai būtu nepieciešams īpašs izmēģinājums, kurā dalībnieki pēc stratifikācijas tiktu nejaušināti pēc individuālām “eGFR iegremdēšanas” atbildēm. Tomēr, salīdzinot apakšgrupas, kas balstītas uz prognozējošiem bāzes faktoriem, mēs nepārkāpām ārstēšanas randomizāciju un varējām novērtēt empagliflozīna ārstēšanas efektu, kā arī atklājām “eGFR krituma” ietekmi uz rezultātiem pēc 4. nedēļas. starpniecības analīzē.

Secinājumi

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 procenti. Tomēr šķiet, ka ārstēšana ar empagliflozīnu ir droša un saistīta ar uzlabotu CV un nieru iznākumu neatkarīgi no identificētajiem sākotnējiem prognozēšanas faktoriem. Turklāt sākotnējam “eGFR kritumam” nebija lielas ietekmes uz ilgtermiņa CV un nieru ieguvumiem, kas novēroti, lietojot empagliflozīnu pacientiem ar T2D un CV slimību.

ATKLĀŠANA

BJK ir saņēmis grantu atbalstu no IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, projekts ZZ-13) un honorārus no Boehringer Ingelheim. IR, MM un AKW ir empagliflozīna ražotāja Boehringer Ingelheim darbinieki. Pētījuma laikā MvE bija Boehringer Ingelheim darbinieks, un tagad ir Nestlé Health Science darbinieks, Epalinges, Šveice. CW ziņo par honorāriem no AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi un MSD. MW ziņo, ka strādā kā zinātniskais padomnieks uzņēmumiem Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia un Boston Scientific, un viņam ir šādas Nacionālo veselības institūtu stipendijas: U01 DK10160295,701 DK1016095,701. DK066013, U01 DK1061022. GLB ziņo, ka darbojas kā zinātnisko konsultatīvo padomju loceklis vai konsultants uzņēmumiem Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa un Reata, kā arī Janssen un Bayer vadības komitejas loceklis (galvenais pētnieks, nieru iznākuma triāls). ). DZIC ir saņēmis honorārus no Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS un Novo Nordisk un ir saņēmis darbības finansējumu klīniskajiem pētījumiem no Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen. , Sanofi, AstraZeneca un Novo Nordisk. NS ir saņēmis honorārus no Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Pfizer un Sanofi un piešķīris finansējumu no Boehringer Ingelheim. HLH ir noslēgti konsultāciju līgumi ar AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius un Merck, un visi honorāri tiek piešķirti viņa darba devējam. SEI ziņo par honorāriem no Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim un Novo Nordisk. BZ ir saņēmis grantu atbalstu no Boehringer Ingelheim, AstraZeneca un Novo Nordisk, kā arī konsultācijas no AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk un Sanofi Aventis.

DATU PAZIŅOJUMS

EMPA-REG OUTCOME izmēģinājuma sponsors (Boehringer Ingelheim) ir apņēmies atbildīgi koplietot klīnisko pētījumu ziņojumus, saistītos klīniskos dokumentus un pacientu līmeņa klīnisko pētījumu datus. Pētnieki tiek aicināti iesniegt pieprasījumus, izmantojot šo vietni: https://trials. Boehringer-ingelheim.com.

PATEICĪBA

Šo pētījumu finansēja Boehringer Ingelheim & Eli Lilly un Company Diabetes Alliance. Palīdzību tabulu un attēlu sagatavošanā, ko finansiāli atbalstīja Boehringer Ingelheim, sniedza Metjū Smits, Sally Neath un Pols Hičkoks no Elevate Scientifiline Solutions. Autori ir pilnībā atbildīgi par visu saturu, bija iesaistīti visos manuskripta izstrādes posmos un ir apstiprinājuši manuskripta galīgo versiju.

PAPILDU MATERIĀLS

Papildu fails (PDF)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 procenti no sākotnējā līmeņa ar empagliflozīnu ārstētiem dalībniekiem. S2 attēls. (A) eGFR laika gaitā pēc kategorijas “eGFR iegremdēšana” ar placebo ārstētiem dalībniekiem. (B) Vidējais eGFR pēdējās vērtības ārstēšanā un novērošanā atbilstoši “eGFR iegremdēšanas” kategorijām ar placebo ārstētiem dalībniekiem.

S3 attēls. (A) OR “eGFR kritumam” ar empagliflozīnu salīdzinājumā ar placebo: diurētisko līdzekļu apakšgrupu analīze. (B) Sākotnējie faktori, kas nav saistīti ar “eGFR kritumu”, lietojot empagliflozīnu salīdzinājumā ar placebo. S4 attēls. Papildu kardiovaskulārie un nieru rezultāti pēc sākotnējiem prognozēšanas faktoriem sākotnējai "eGFR kritumam".

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 procenti. S2 tabula. Īpaši interesējoši nevēlami notikumi, ko nosaka “eGFR krituma” paredzamo pamata faktoru apakšgrupa.

S3 tabula. Īpaši interesējoši nevēlami notikumi, ko nosaka “eGFR krituma” paredzamo sākotnējo faktoru apakšgrupa, sākotnējais rādītājs līdz 4. nedēļai.

herb cistanche

ATSAUCES

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM u.c. Empagliflozīns, kardiovaskulārie rezultāti un mirstība 2. tipa cukura diabēta gadījumā.N Engl J Med.2015;373:2117-2128.

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM u.c. Empagliflozīns un nieru slimības progresēšana 2. tipa cukura diabēta gadījumā.N Engl J Med.2016;375:323-334.

3. Nīls B, Perkovičs V, Mahaffey KW u.c. Kanagliflozīns un sirds un asinsvadu un nieru darbības traucējumi 2. tipa diabēta gadījumā. N Engl J Med.2017;377:644-657.

4. Wiviott SD, Raz l, Bonaca MP u.c. Dapagliflozīns un kardiovaskulārie rezultāti 2. tipa diabēta gadījumā. N Engl J Med.2019;380:347-357.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A u.c. Dapagliflozīna ietekme uz nieru slimības attīstību un progresēšanu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu: DECLARE-TIMI 58 randomizētā pētījuma analīze. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:606-617.

6. Perkovičs V, Žardīna MJ, Nīls B u.c. Kanagliflozīns un nieru iznākums 2. tipa diabēta un nefropātijas gadījumā. N Engl J Med.2019;380:2295-2306.

7. Heerspink HJ, Johnsson E, Gause-Nilsson I u.c. Dapagliflozīns samazina albuminūriju pacientiem ar cukura diabētu un hipertensiju, kuri saņem renīna-angiotenzīna blokatorus. Diabetes Obes Metab.2016;18:590-597.

8. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M u.c. Kanagliflozīns palēnina nieru darbības pasliktināšanās progresēšanu neatkarīgi no glikēmiskās iedarbības. J Am Soc Nephrol. 2017;28:368-375.

9. ASV Pārtikas un zāļu pārvalde. FDA paziņojums par zāļu drošību: FDA pastiprina nieru brīdinājumus par diabēta zālēm kanagliflozīnu (Invokana, Invokamet) un dapagliflozīnu (Farxiga, Xigduo XR). [06-14-2016]. Pieejams: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin. Skatīts 2020. gada 9. jūnijā.

10. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang A u.c. Akūts nieru bojājums pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus: ar tieksmi saskaņota analīze. Diabēta aprūpe. 2017;40:1479-1485.