2. daļa Hēma oksigenāze 1: Aizsardzības starpnieks nieru slimību gadījumā

2. daļa

Anne Grunenvalde¹, Ļubka T. Rumeņina¹un Marija Frimata^2,3,*

^{Noklikšķiniet šeit, lai skatītu 1. daļu}

^{Kontaktpersona: ali.ma@wecistanche.com}

Noklikšķiniet, lai uzzinātu par nieru slimību ieguvumiem un blakusparādībām

4. HO-1 nieru slimību gadījumā

HO-1 un tā indukcija dažādāsnierespatoloģijas un fizioloģiskie stāvokļi izraisīja interesi pirms divdesmit gadiem, jo ​​īpaši saistībā ar masveida brīvā hema izdalīšanos, piemēram, ar hemolītiskām slimībām un rabdomiolīzi [100]. Tomēr HO-1 ir bijusi aizsargājoša loma daudzās citās patoloģijās, kuras klasiski netiek uzskatītas par hema izraisītām nefropātijām. Tas ietver išēmiskus/reperfūzijas nieru bojājumus un tubulāras nefropātijas (kas var būt toksiskas), septiskas un obstruktīvas nefropātijas un turklāt glomerulārās nefropātijas. Šī slimību klasifikācija atspoguļo dažādu HO-1 stimulējošu stresa faktoru ietekmi (3. attēls). Patiešām, išēmija, kam seko reperfūzija, var būt daļa no nieru bojājumu mehānisma hemolītisko patoloģiju [101] un rabdomiolīzes [102] gadījumā. No otras puses, nesen tika ziņots par lokālu hema izdalīšanos eksperimentālajā išēmijas-reperfūzijā [103], un tas, iespējams, ir veicinošs faktors ar išēmiju/reperfūziju saistītās patoloģijās, piemēram, nieru transplantācijā, lai gan tas nav galvenais kaitīgais faktors [104]. Turklāt augsts brīvā hēma līmenis plazmā ir izmērīts dažās patoloģijās, kuras klasiski neuzskata par saistītām ar hemu, piemēram, sepsi [105]. To sakot, mēs apsvērsim divas galējās spektra daļas, lai ilustrētu HO-1 aizsargājošo lomu gan intrarenālas hema pārslodzes gadījumā, gan bez tās.

4.1. Slimības, kas saistītas ar masveida brīvā hēma izdalīšanos

Divas plašas patoloģiju kategorijas ir saistītas ar masveida hema izdalīšanos, proti, hemolītiskās slimības un rabdomiolīze. Hemolītisko slimību gadījumā hēms tiek atbrīvots no hemoglobīna pēc sarkano asins šūnu plīsuma. Hb oksidēšanās un hēma atbrīvošanās var notikt cirkulācijā vai kanāliņos pēc Hb dimēru filtrēšanas glomerulos. Rabdomiolīzes laikā iekļūst mioglobīns no ievainotām skeleta muskuļu šķiedrām

cirkulāciju, bet hēms tur neizdalās, jo tam ir augstāka afinitāte pret šo proteīnu, salīdzinot ar Hb. Tā vietā mioglobīns tiek filtrēts ar glomeruliem, un hēms tiek atbrīvots intersticiumā, īpaši pēc šī proteīna uzņemšanas proksimālajās kanāliņos. Abos gadījumos HO-1 tiek masveidā regulētsnieres. Izmantojot vairākus piemērus, mēs ilustrēsim un analizēsim HO-1 lomu slimībās, kas saistītas ar masveida hēma izdalīšanos.

4.1.1. Hemolītiskās slimības

Hemolīze ir patoloģisks stāvoklis, kas ietver dažādas etioloģijas, kas var rasties gan intravaskulāri, gan ekstravaskulāri. Intravaskulāra hemolīze ir sarkano asins šūnu (RBC) iznīcināšana cirkulācijā, kas var būt ekstravaskulāras hemolīzes komplikācija vai arī var rasties mehāniski, piemēram, trombotiskas mikroangiopātijas, ļaundabīgas hipertensijas vai mehānisku sirds vārstuļu implantu gadījumā [28]. Ekstravaskulāra hemolīze ir eritrocītu izvadīšana liesā, aknās vai kaulu smadzenēs ar fagocītu palīdzību. Tas galvenokārt ir saistīts ar defektiem, kas var būt iekšēji (tostarp ģenētiskas slimības, piemēram, sirpjveida šūnu anēmija vai iegūtas slimības, piemēram, paroksizmāla nakts hemoglobinūrija (PNH)) vai ārēji (piemēram, autoimūna hemolītiskā anēmija, aknu ciroze). Abos gadījumos lizētie eritrocīti atbrīvo hemoglobīnu, kura autooksidācija atbrīvo brīvo hēmu, kam piemīt oksidatīvas un pro-iekaisuma īpašības. Haptoglobīns un hemopeksīns cirkulācijā izņem attiecīgi hemoglobīnu un hēmu un veicina to izvadīšanu. Tomēr šie aizsardzības mehānismi ir ātri izsmelti un nevar novērst hemoglobīna un hema kaitējumu masveida hemolītiskās krīzes laikā. Patiešām, ir pierādīts, ka brīvā hēma līmenis ir paaugstināts sirpjveida šūnu slimības (SCD) pacientu plazmā (4–50 umol) [106–108] un SCD peles modelī (75–120 uM) [109]. Atlikušā brīvā hēma un brīvā hemoglobīna pro-iekaisuma iedarbība var izraisīt orgānu bojājumus, tostarpnieres[110]. Jo īpaši ir ziņots par hemoglobīna nefropātijunieresbiopsijas pacientiem ar hemolīzi ar dažādu etioloģiju, piemēram, PNH, autoimūno hemolītisko anēmiju, hemoglobinopātijas un asins pārliešanas negadījumiem [111]. Attiecībā uz brīvo hēmu, kas izvairās no hemopeksīna attīrīšanas, tikai H O var to noārdīt, un šis detoksikācijas posms ir kritisks hemolīzes laikā, kā parādīts hemoglobīna infūzijas laikā pelēm ar HO-1- deficītu, kurām bija akūta nieru mazspēja un izteikta mirstība [112]. Tomēr, pirms aprakstām HO-1 iesaistīšanos specifiskās hemolītiskās patoloģijās, mēs vispirms pārbaudīsim galvenos rezultātus no validēta un plaši izmantota intravaskulāras hemolīzes peles modeļa, proti, fenilhidrazīna (PHZ) ārstēšanas. Pēc tam mēs pievērsīsimies galvenajām hemolīzes etioloģijām, kas saistītas arnieresievainojumi un HO-1 izteiksmes variācijas, proti: sirpjveida šūnu anēmija, hemolītiski urēmiskais sindroms, malārija un PNH.

PHZ izraisītas hemolīzes modelis

Visbiežāk izmantotais intravaskulāras hemolīzes in vivo modelis izmanto hemolītisko zāļu PHZ injekciju. Tas izraisa masīvu eritrocītu iznīcināšanu, izmantojot membrānas lipīdu peroksidāciju [113] un hemoglobīna destabilizāciju. Tas tika piedāvāts kā ārstēšana -20gadsimta vidū pacientiem ar policitēmiju (bez īpašiem panākumiem), un tas ir izmantots vairāk nekā 200 rakstos, lai pētītu hemolīzi eksperimentālajiem dzīvniekiem. Ar PHZ ārstētām pelēm ir pastiprināta HO-1 [114,115] tubulārā ekspresija, ko var novērst, ievadot cinka protoporfirīnu (ZnPP) [116]. Tiek uzskatīts, ka šī regulēšana ir atkarīga no Nrf2, jo pelēm ar Nrf{10}}deficītu ir smagāks, hemolīzes izraisīts AKI fenotips, pastiprināti cauruļveida bojājumu marķieri (KIM-1 un NGAL) un šūnu nāve, kā arī zemāks HO-1 un feritīns [117]. Tomēr citi pētījumi liecina, ka, neraugoties uz paaugstinātu HO-1 ekspresiju, nieru izmaiņas šajā modelī ir vismaz daļēji neatkarīgas no hēma, jo brīvā hēma injekcija nevarēja tās atražot, un hēmu attīrītāja hemopeksīna ievadīšana nevarēja tās novērst. PHZ modelī [115]. Ja komplementa pārmērīga aktivācija PHZ izraisītas hemolīzes gadījumā ir saistīta ar audu bojājumiem [118], šķiet, ka HO-1 ekspresija nav no tā neatkarīga, neskatoties uznierestraumas fenotips, jo HO-1 ekspresija bija salīdzināma savvaļas tipa (WT) un C3-/-, ar PHZ ārstētām [118] un H faktoru (FH) iepriekš ārstētām pelēm [119]. Tāpēc šķiet, ka HO-1 ekspresija ir atkarīga no hemolītiskā stāvokļa, nevis komplementa izraisīta kanāliņu bojājuma [119], un hemopeksīns novērsa komplementa aktivāciju PHZ modelī, neietekmējot HO-1 ekspresiju [120]. Tādējādi HO-1 PHZ modelī aizsargā nieres no hēma atkarīgām nieru izmaiņām, iespējams, neietekmējot komplementa aktivāciju vai citus no hēma neatkarīgus ievainojumus.

Sirpjveida šūnu anēmija

Sirpjveida šūnu anēmija (SCA) ir monogēna slimība, ko raksturo mutēts Hb gēns (HbS), kas var polimerizēties un tādējādi deformēt eritrocītus, samazinot to dzīves ilgumu [101]. Vietējā hipoksija ierobežotā zonā, piemēram, vazookluzīvas krīzes laikā, palielina to polimerizācijas spēju un nestabilitāti un izraisa masīvu intravaskulāru hemolīzi, kas var mainīt nieru struktūru un darbību [121,122]. Gan SCA, gan tā heterozigotais stāvoklis (sirpjveida šūnu iezīme ar novājinātu fenotipu) ir saistīti ar paaugstinātu HNS risku [123]. Papildus sirpjveida šūnu jutībai pret hemolīzi HbS ir nestabils un pakļauts autooksidācijai un tā kofaktora hema atbrīvošanai.NieresSCA traumas ir aprakstītas kā sistēmiskas endotēlija vaskulopātijas rezultāts, kas izraisa nieru hemodinamikas traucējumus un ko pavada hiperglomerulāra filtrācija un proksimālo kanāliņu hiperfunkcija. Šīs pazīmes ir saistītas ar glomerulāriem ievainojumiem, piemēram, fokālo segmentālo glomerulosklerozi (FSGS) un intersticiālu hronisku iekaisumu (sekundāru medulārai hipoperfūzijai), kas abi ir atbildīgi par HNS [121]. HO-1 ekspresija palielinās nieru kanāliņos, intersticiālajās šūnās un SCA pacientu biopsiju asinsvados, salīdzinot ar normālām nierēm [124]. Tomēr HO-1 netiek pārregulēts mezangiālajās šūnās, neskatoties uz biežu mezangiālo šūnu proliferāciju SCA [125], kas liecina, ka to var tieši mediēt ar hēmu, kā minēts iepriekš [76]. Interesanti, ka garie GT tandēma atkārtojumi, kas ir atbildīgi par samazinātu HO-1 ekspresijas inducējamību [126], bija neatkarīgi saistīti ar AKI rašanos monocentriskā SCA pacientu kohortā [127], palielinot HO aizsargājošas iedarbības iespējamību. -1 izteiksme pacientiem; HO-1 ekspresija tiek inducēta arī dažādu SCA peļu modeļu nierēs [124,128,129]. Šķiet, ka šī peles izpausme ir relatīvi specifiska orgānam: salīdzinot ar kontroles pelēm (Townes-AA), nierēs un aknās HO-1 ekspresija bija 10- reizes lielāka Taunsas SS pelēm (validēts SCD modelis), bet tikai 3-, lai 4-sakārtotu vairāk sirdī un liesā [128]. Turklāt globālajā SCA pacientu transkripcijas analīzē HO-1 un tā blakusprodukti tika pārregulēti cirkulējošās asins mononukleārajās šūnās kopā ar gēniem, kas iesaistīti hema metabolismā, šūnu cikla regulēšanā, antioksidantu un stresa reakcijās, iekaisumos un angioģenēze [130], kas liecina, ka cirkulējošās mononukleārās šūnas varētu piedalīties sirpjveida šūnu asinsvadu bojājumu kompensēšanā. SCD pacientiem bija palielināta cirkulējošo monocītu populācija, kas ekspresē augstu HO-1 līmeni ar pretiekaisuma īpašībām (37 procenti pret 7 procentiem kontroles grupā), un tie varēja būt iesaistīti hemolīzes bojāto endotēlija šūnu izņemšanā, tādējādi apstiprinot galveno. HO-1 ekspresējošo asinsrites šūnu loma [131]. Interesanti, ka CO (viens no hēma degradācijas blakusproduktiem, ko izraisa HO-1) tiek uzskatīts par iesaistītu hiperperfūzijā un hiperfiltrācijā (abi novērotinieresSCA pacientu [121,132,133]), un tādējādi var līdzsvarot vazokonstriktīvo ietekmi, ko izraisa NO samazināšanās hemoglobīna attīrīšanas rezultātā [108], kā arī vasa recta retināšanu smadzenēs [134].

Mikrodaļiņas (MP — bagātinātas ar hēmu SCA) ir iesaistītas arī nieru patoloģijā, izraisot endotēlija bojājumus un veicinot akūtus, vazookluzīvus notikumus transgēnām SAD pelēm [129]; ir arī pierādīts, ka tie pārregulē HO-1 ekspresiju cilvēka EK [135]. Visbeidzot, jaunākie pētījumi ir identificējuši komplementa pārmērīgas aktivācijas galveno lomu audu bojājumos, kas novēroti SCD [115, 136, 137], bet, kā tika apspriests saistībā ar PHZ modeli, šķiet, ka HO-1 ekspresija nav atkarīga no komplementa aktivācijas. Tiek ziņots, ka cits peles SCD modelis uzrādīja samazinātu asinsvadu sastrēgumu un ar ievainojumiem saistīto gēnu regulēšanu, salīdzinot ar neārstētām pelēm (SCD modelī -globīns tika aizstāts ar cilvēka S un S-Antiļu salu globīnu transgēniem uz C57Bl6 fona, un tika ārstēts hroniski ar SnPP, īstermiņa HO-1 inhibitoru, kas arī inducē HO-1 ekspresiju ilgtermiņā [138]). Tas atspoguļo SnPP specifiskuma trūkumu, kas jau ir ierosināts lietošanai pret citu protoporfirīnu [139, 140]. Noslēgumā jāsaka, ka ir pierādījumi gan par lokālu, gan sistēmisku (caur cirkulējošām šūnām) HO-1 aizsargājošo iedarbību uz abiem.niereshemodinamika un prooksidantu stresa līmenis ar SCA saistīto nieru bojājumu gadījumā.

Tādējādi HO-1 ir iesaistīts SCA saistībā ar vietējās nieru hemodinamikas saglabāšanu un endotēlija un kanāliņu šūnu aizsardzību pret oksidatīvo stresu.

Hemolītiski urēmiskais sindroms

Hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS) ir reta,nieres- dominējoša trombotiska mikroangiopātija (TMA), kas saistīta ar komplementa alternatīvā ceļa disregulāciju (AP — "netipisks" vai aHUS) un/vai Shiga tipa toksīna klātbūtni, ko izdala patogēns ("tipisks" vai STEC-HUS). ) [141]. Fibrīna-trombocītu trombu veidošanās glomerulārajos mikrovaskulārajos asinsvados, ko veicina endotēlija pro-iekaisuma aktivācija, izraisa intrarenālu mehānisku hemolīzi. Ģenētiskā vai iegūtā komplementa disregulācija aHUS vai Shiga līdzīgā toksīna ekspresija ar patogēnu STEC-HUS, tomēr pilnībā neizskaidro šo patoloģiju rašanos, jo abos gadījumos tā penetrance ir nepilnīga un interese par hemu kā papildu faktoru. endotēlija bojājumu gadījumā ir palielinājies [60]. Tika ziņots par cauruļveida HO-1 krāsošanu ar imūnhistoķīmijunieresbiopsijas no diviem aHUS pacientiem proporcionālā līmenī hemolīzes pakāpei; glomerulārā endotēlija HO-1 iekrāsošanās netika novērota, savukārt pozitīva iekrāsošanās tika konstatēta podocītiem [27]. Vēl nesen tipiskā HUS, neskatoties uz hemolīzi šajā patoloģijā, kas liecina par hēma un HO-1 iesaistīšanos, datu bija maz. Tikai viens raksts ierosināja, ka E. Coli izdalītais šigam līdzīgais toksīns (Stx) varētu kavēt HO-1 ekspresiju nieru epitēlija šūnās [142]. Tomēr nesenā rakstā tika ziņots par ievērojami paaugstinātu plazmas hēma līmeni STEC-HUS pacientiem, salīdzinot ar kontrolēm, kas ir apgriezti korelēts ar zemu hemopeksīna līmeni plazmā, bet būtiski saistīts ar paaugstinātu HO-1 līmeni plazmā [64]. Turklāt mikrovaskulārais glomerulārais EK ir inkubēts ar hēmu pārregulētu HO-1 ekspresiju neatkarīgi no STx klātbūtnes.

Glomerulārās EK spēja pārregulēt HO-1 ir vājāka nekā citiem EK veidiem [27]; tomēr samazinātā HO-1 inducējamība glomerulārā EK var izskaidrot to specifisko jutību HUS gadījumā.

Malārija

Infekcija ar parazītu Plasmodium ir atbildīga par plašu hemolīzi ar hemoglobīnu un brīvu hema izdalīšanos. Akūtsnierestraumas ir slimības smaguma pakāpes klīniska pazīme, un malārija ir saistīta arī ar glomerulopātijas sabrukumu [143]. Labilā hema koncentrācija ir paaugstināta pacientu plazmā un peles modeļos; Interesanti, ka labilā hema līmenis pēdējā urīnā palielinājās spēcīgāk nekā plazmā [144]. Tika pierādīts, ka HO-1 ekspresija ir aizsargājoša P. berghei ANKA smadzeņu malārijas peļu modelī, veidojot CO, kas, tā kā tas saistās ar hemoglobīnu, novērš tā oksidāciju un brīvā hēma veidošanos [145]. Malārija bija saistīta ar HO-1 augšupregulāciju proksimālajās cauruļveida epitēlija šūnās tajā pašā modelī, kā arī Plasmodium chabaudi chabaudi peļu modelī [144,146]. Pēdējā modelī HO-1-/- pelēm bija plaša proksimālā kanāliņu nekroze ar hemoglobīna pārliešanu, un HO-1 ekspresijas labvēlīgā ietekme uz izdzīvošanu bija atkarīga no to specifiskās proksimālās kanāliņu atrašanās vietas (pretēji aknām, endotēlija vai smadzeņu ekspresija), un tie bija no Nrf{10}}atkarīgi [144].HO-1 augšupregulācija cauruļveida epitēlija šūnās, šķiet, ir reno-aizsargājoša malārijas kontekstā.

Paroksizmāla nakts hemoglobinūrija

Paroxysmal nocturne hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal defect of phosphatidylinositol glycan anchor synthesis, responsible for enhanced RBC susceptibility to hemolysis [147]. PNH has been associated not only with AKI [148–152] but also with CKD (risk increased >6 reizes) [153]. Interesanti, ka ekulizumabs inhibē komplementu

uzlabo nieru darbību visās HNS stadijās (6 mēnešu laikā). Šādam uzlabojumam ierosinātais mehānisms bija NO pieejamības atjaunošana un sekojošas nieru asinsvadu tonusa izmaiņas. Ir ziņots par pastiprinātu HO-1 ekspresiju garozā un ārējā serdeņa kanāliņos un makrofāgos (ievērojami hemosiderīna bagātajos apgabalos) [154,155]; in vitro, pastiprināta HO-1 ekspresija tika novērota, kad nieru kanāliņu epitēlija šūnas tika pakļautas PNH pacientu urīnam [155]. Tomēr šīs uzlabotās HO-1 izpausmes loma PNH pacientiemnieresnepieciešama turpmāka izpēte, jo īpaši, piemēram, saistībā ar klīniskajiem datiem parnieresfunkcija un komplementa inhibīcijas ietekme.

4.1.2. Rabdomiolīze

Rabdomiolīze ir masīvs dažādas etioloģijas skeleta muskuļu ievainojums, jo īpaši trauma ("sasmalcināšanas sindroms"), muskuļu hipoksija, ģenētiski defekti, medikamentu lietošana vai narkotiku lietošana [102]. Šī iznīcināšana ir atbildīga par pārmērīgu intracelulāro muskuļu šķiedru satura, tostarp elektrolītu, mioglobīna un citu sarkoplazmas proteīnu (kreatīnkināzes, aldolāzes uc) izdalīšanos apritē. Mioglobīns un tā skābekļa nesējs hēms ir īpaši iesaistīti dzīvībai bīstamākajā rabdomiolīzes akūtā komplikācijā.nierestraumas (RIAKI), kas izraisa ievērojamu mirstību intensīvās terapijas nodaļās [156]. Nieru traumu mehānisms ir klasiski aprakstīts kā nieru vazokonstrikcijas [157], proksimālās kanāliņu agresijas (oksidatīvā stresa, lipīdu peroksidācijas [158, 159] un makrofāgu aktivācijas [160, 161]) un mioglobīna intratubulāras izgulsnēšanās saistība. Nesen tika ziņots, ka RIAKI [30,162] komplementam ir arī veicinoša loma - daļēji no hema atkarīgā veidā.

HO-1 ekspresijas indukcija tika atklāta gandrīz pirms 30 gadiem glicerīna izraisītas rabdomiolīzes žurku modelī [34]. Šajā modelī viena hemoglobīna infūzija pirms glicerīna iedarbības pietiekami uzlaboja HO-1 ekspresiju, lai novērstunieresneveiksmes, un mirstība tika krasi samazināta (no 100 procentiem līdz 14 procentiem). Gluži pretēji, šķiet, ka HO-1 konkurējošā inhibīcija palielina AKI: tajā pašā glicerīna peļu modelī HO-1 -/- pelēm bija zibenīga, neatgriezeniska nieru mazspēja un 100% mirstība [112]. HO-1 ekspresija palielinājās līdz maksimāli 48 stundām pēc glicerīna injekcijas un pēc tam samazinājās, kā rezultātā tika novērota vienlaikus aizsargājošās pretiekaisuma iedarbības samazināšanās [163]. HO-1 izteiksmenieresatbilde uz glicerīna izaicinājumu ir īpaši izteikta salīdzinājumā ar citiem AKI modeļiem (piemēram, urētera obstrukcija, cisplatīns, išēmisks/reperfūzijas bojājums), jo plazmas koncentrācija un intrarenālais HO-1 proteīns un mRNS sasniedza maksimālo līmeni šajā modelī [ 164,165]. HO-1 ekspresijas regulēšana ar piruvātu (ūdeņraža peroksīda uztvērējs) pirms glicerīna injekcijas bija saistīta ar nieru aizsardzību pret RIAKI [166], bet arī palielināja nieru glikozes koncentrāciju un IL-10 mRNS, vienlaikus samazinot monocītu skaitu. ķīmijatraktants proteīns 1 (MCP-1) un audzēja nekrozes faktors (TNF-a) [167]. Tas liecina par HO-1 imūnmodulējošu lomu RIAKI. Tomēr HO-1 citoprotektīvā lomanieresir nepietiekama aizsardzībai pret RIAKI; piemēram, neskatoties uz ievērojami augstāku HO-1 ekspresiju, pelēm, kurām nebija smagās ķēdes feritīna, pēc glicerīna injekcijas bija smagāks fenotips [168]. Tādējādi HO-1 varētu būt pasīva, malā stāvoša loma, jo ir pierādīts, ka HO-1 ekspresija tiek regulēta vienlaikus ar feritīnu [34]. No otras puses, HO-1 nav vienīgais, kas nodrošina citoaizsardzību glicerīna izraisītā RIAKI, jo N-acetilcisteīna apstrādei (brīvo radikāļu iznīcinātājs) arī bija labvēlīga ietekme [169].

Turklāt ir ierosināts nodrošināt profilaktisku HO-1 indukciju kopā ar citu pretiekaisuma un citoprotektīvu stresa proteīnu, piemēram, feritīna, haptoglobīna, hemopeksīna, alfa 1 antitripsīna un IL-10 indukciju. aizsargājoša iedarbība, īpaši glicerīna izraisītā RIAKI modelī. Literatūrā to bieži sauc par "iepriekšējas sagatavošanas ārstēšanu". Piemēram, nitrēta mioglobīna vai SnPP infūzijai bija sinerģiska loma HO-1 indukcijā, tādējādi saglabājot nieru darbību [170]. Ir pierādīts, ka antiholīnerģiskais līdzeklis penehiklidīna hidrohlorīds (PHC) [171], kā arī kurkumīns (polifenols ar antioksidanta, antiapoptotiskām un pretiekaisuma īpašībām) [172, 173].

profilaktiski iedarbojas uz glicerīna izraisītu AKI, vienlaikus samazinot šūnu apoptozi nieru audos, uzlabojot Nrf2 aktivāciju un HO -1 indukciju.

Interesanti, ka hēma receptors TLR4 var nebūt saistīts ar novērotajiem efektiem, jo ​​TLR4-/- peles nebija aizsargātas pret glicerīna izraisītu RIAKI, un TLR4 inhibitors TAK-242 nespēja saglabāties.nieresfunkcija, neskatoties uz asinsrites saglabāšanu [174]. Turklāt TAK-242 neinhibēja HO-1 ekspresiju cauruļveida šūnās in vitro; tas liecina, ka HO-1 indukcijā ir iesaistīti citi hēma receptori. Receptors progresīvajiem glikācijas galaproduktiem (RAGE) ir arī apstiprināts kā hēma receptors [175] un tiek ekspresēts cauruļveida šūnās [176] - būs interesanti izpētīt tā lomu RIAKI. Tika ziņots, ka HO-1 ekspresija nav atkarīga no komplementa sistēmas aktivācijas RIAKI, jo HO-1 tika vienādi regulēts gan savvaļas tipa, gan C3-/- pelēm, kurām tika injicēts glicerīns, neskatoties uz samazinātu līmeni.nieresbojājumiem C3-/- pelēm [30].

Visbeidzot, HO-1 ir aizsargājoša loma, galvenokārt uzlabojot nieru mikrocirkulāciju, samazinot oksidatīvo stresu un, iespējams, arī regulējot RIAKI izraisīto imūnreakciju. Tomēr šī aizsargājošā loma pati par sevi nav pietiekama, lai pilnībā aizsargātunieresno RIAKI bojājumiem.

4.2. Slimības bez masveida hēma izdalīšanās bez šūnām

Šajā kategorijā ietilpst vairākas patoloģijas, kas ietekmēniereskuras klasiski nav saistītas ar masveida hema izdalīšanos, un saskaņā ar šī pārskata mērķi mēs iepazīstināsim ar daudzajām patoloģijām, kurās HO-1 loma ir izraisījusi pētniecisko interesi. Mūsu mērķis ir vispusīgi izpētīt, kā HO-1 izpausme ir saistīta ar tādu slimību fiziopatoloģiju, kurām ir maz kopīga, izņemot nieru bojājumus, nevis izsmeļoši. Patiešām, HO-1 ir bijis iesaistīts toksicitātē (gentamicīns, cisplatīns, kalcineirīna inhibitors, radiokontrasts, dzīvsudraba hlorīds), septiskā, mehāniskā (obstrukcija), hemodinamiskā (hipertensija, išēmija-reperfūzija), vielmaiņas (diabēts), ģenētiskā (policistisksNieresSlimību (PKD)) un nierēm specifiskas (membranozas nefropātijas, anti-GBM) un sistēmiskas (Lupus nefropātijas) imunoloģiskās patoloģijas (1. tabula). Turklāt šīs slimības dažādos veidos ietekmē podocītus, mezangiālās, cauruļveida epitēlija, endotēlija un intersticiālās šūnas, tādējādi apstiprinot HO -1 pleiotropo iedarbību gan fizioloģijā, gan slimībās. Visbeidzot, HO-1 ir bijis iesaistīts nieru bojājuma akūtā fāzē, kā arī hroniskā nieru bojājuma fāzē. Mēs izvēlējāmies koncentrēties uz HO-1 lomu atšifrēšanu patoloģijās, par kurām ir daudz literatūras vai klīniskā(-o) izmēģinājuma(-u) priekšmets attiecībā uz HO-1 (izņemot preeklampsiju un PKD, par kuriem datu joprojām ir maz). HO-1 aizsargfunkcijas citās patoloģijās, kas no literatūras varētu būt tikpat svarīgas kā tās, kuras pašlaik ir klīnisko pētījumu priekšmets, tiks apkopotas 1. tabulā, un turpmākās terapeitiskās perspektīvas saistībā ar tām tiks apspriestas nākamajā. sadaļā.

uzlabot klīnisko praksi, jo īpaši attiecībā uz iejaukšanos, kas ir (vismaz daļēji) plānota, piemēram, sirds un asinsvadu ķirurģija vai transplantācija.

4.2.2. Sepse

Ar sepsi saistīta AKI (S-AKI) ir bieža komplikācija kritiski slimiem pacientiem un ir saistīta ar saslimstību un mirstību [291]. Sepsei ir sarežģīta un unikāla patofizioloģija, kas nav pilnībā izprotama, kas to atšķir no citiem AKI fenotipiem. Ja iepriekš tika uzskatīts, ka S-AKI ir tikai dabiska evolūcija no samazinātas nieru perfūzijas līdz kanāliņu epitēlija šūnu nāvei (vai akūtai tubulārai nekrozei), plašākā mūsdienu interpretācija ietver mikrovaskulāru disfunkciju, iekaisumu un vielmaiņas pārprogrammēšanu [291, 292]. Pretestība un tolerance ir ierosināta kā divi dažādi saglabāšanas mehānisminieresfunkcionēt un uzturēt brūču dzīšanu sepses laikā [293]. Ir zināms, ka lipopolisaharīds (LPS) inducē HO-1 ekspresiju gandrīz 50 gadus [294]. Ir norādīts, ka HO-1 piešķir specifiskunieresrezistence pret LPS, jo HO-1-/- pelēm bija lielāks GFR un nieru asins plūsmas samazinājums, palielināta nieru citokīnu ekspresija un palielināta NF-kB aktivācija pēc LPS injekcijas [279]. Polimikrobu sepses modelī (akšējās zarnas nosiešana un punkcija) pelēm, kurām bija HO-1- deficīts, bija augstāks mirstības līmenis [280], bet arī paaugstināts urīnvielas slāpekļa (BUN) līmenis asinīs un tubulārā epitēlija nekroze [105]. Plazmas, bez šūnām hēma līmenis bija paaugstināts pēc augstas pakāpes infekcijas, savukārt hemopeksīna terapija samazināja mirstību un uzlabojanieresfunkcija (īpaši uzlaboti BUN līmeņi), tādējādi liekot domāt par no hema atkarīgu mehānismu, kas ir atbildīgs par novērotajiem rezultātiem [105]. Tika ziņots, ka pastiprināta HO-1 ekspresija un jo īpaši tās spēja veidot CO veidošanos makrofāgos ir būtiska patogēna klīrensam un veicina nieru aizsardzību pret AKI [281].

Kopumā HO-1 ekspresija, ko pastiprina endotoksīni un, iespējams, paaugstināts hēma līmenis sepses laikā, ir ļoti svarīga nieru rezistencei pret patogēnu izraisītu kanāliņu epitēlija nekrozi, kā arī kopumā patogēnu izvadīšanai kopumā. ķermeņa līmenis.

4.2.3. Hipertensīvā nefropātija

Hipertensija ir pirmais vai otrais primārais progresējošas HNS cēlonis (atkarībā no ģeogrāfiskās atrašanās vietas), un tas ir viens no svarīgākajiem un biežākajiem nieru komplikāciju cēloņiem. Hipertensijas laikā angiotenzīna II (Ang II) loma ir galvenā, ne tikai hemodinamiskā loma, un dzīvnieku modeļos tas ir saistīts ar podocītu zudumu [295], matricas ražošanas uzlabošanos ar mezangiālo šūnu palīdzību [296] un glomerulosklerozi, kā arī ar transportera ekspresijas izmaiņām kanāliņos [297] un intersticiālu fibrozi [298], kā arī oksidatīvo stresu un iekaisumu [299].

Tiek ziņots, ka dzīvniekiem HO-1-/- pelēm bija tāds pats asinsspiediens kā kontroles grupā, kas liecina, ka HO-1 nav iesaistīts asinsspiediena uzturēšanā fizioloģiskos apstākļos [261]; tomēr vienpusējinieresiespīlēšana HO-1-/- dzīvniekiem izraisīja smagāku hipertensiju un sirds hipertrofiju nekā heterozigotām vai HO-1 plus/plusa pelēm ar plašu išēmisku bojājumu kortikomedulārā savienojuma vietā [261]. Angiotenzīna II (Ang II) infūzija palielināja HO-1 mRNS līmeni un tā ekspresiju adventitālajās un endotēlija šūnās Ang II izraisītās, hipertensīvās žurku aortās, bet ārstēšana ar losartānu vai hidralazīnu novērsa gan Ang II hipertensijas indukciju, gan asinsspiediena paaugstināšanos. HO-1 izteiksme [262]. Pierādīts, ka pārmērīga HO-1 ekspresija un tai sekojoša pastiprināta CO veidošanās samazina Ang II ietekmi uz asinsspiedienu [263]. HO-1 -/- pelēm arī bija paaugstināts asinsspiediens, salīdzinot ar HO plus/plusu pēc Ang II infūzijas, un tas bija saistīts ar endotēlija iekaisumu in vivo un ar pro-iekaisuma monocītu un neitrofilu infiltrāciju aortā [264]. Tiek uzskatīts, ka Ang II ietekmi uz HO-1 ietekmē angiotenzīna receptors 1 (AT1) [265].

Hēma ievadīšana, kas palielina nieru HO-1 ekspresiju, pazemināja asinsspiedienu spontāni hipertensīvām žurkām gan kopā ar arginīna ievadīšanu [266], gan atsevišķi [267]. Hēma ietekmi uz asinsspiedienu līdzsvaroja HO-1 inhibitora ZnPP ievadīšana [267].

HO-1 medulārā ekspresija ir iteratīvi pētīta: patiešām samazinājās HO-1 inhibitora cinka deuteroporfirīna 2,4-bis glikola (ZnDPBG – ar intramedulārās dialīzes zondi) intersticiāla medulārā infūzija. medulāro asins plūsmu un ierosināja HO-1 nozīmīgu lomu tās uzturēšanā [25]. No otras puses, CoPP, kas ir spēcīgs HO-1 induktors, medulārā infūzija saglabāja viennefrektomizētas peles no Ang II atkarīgas hipertensijas [268]. Tika izstrādāti vairāki HO-1-specifiskas pārmērīgas ekspresijas modeļi TALH, un tie ir norādījuši uz HO-1 īpašu lomu attiecībā uz TALH šūnu aizsardzību pret Ang II (īpaši pazemināts prostaglandīna E2 (PGE2) līmenis un Ang II- izraisīts DNS bojājums) [269] un asinsspiediena pazemināšanās, bet arī medulārā Na-K-Cl kotransportera 2 (NKCC2) transportiera ekspresijas un jutības pret furosemīdu samazināšanās [270], tādējādi modulējot natriurēzi, kā tika ieteikts iepriekš [271].

Noslēgumā jāsaka, ka, ja HO-1 nav būtisks arteriālā asinsspiediena saglabāšanai fizioloģiskos apstākļos, tam tomēr ir izšķiroša nozīme asinsspiediena pazemināšanā patoloģiskos apstākļos, jo īpaši, ja palielinās Ang II. Turklāt šķiet, ka HO-1 medulārā un, īpaši, TALH ekspresija ietekmē daudzus faktorus, kas saistīti ar hroniskām asinsvadu nefropātijām, piemēram, samazinātu asins plūsmu un natriurēzi, tādējādi padarot to par ļoti piemērotu turpmākās terapijas mērķim.

4.2.4. Diabētiskā nefropātija

Diabētiskā nefropātija (DN), kas ir galvenā cukura diabēta mikroangiopātiskā komplikācija, ir aprakstīta kā hroniskas hiperglikēmijas un no tā izrietošo progresīvo glikozēto produktu uzkrāšanās [300], podocītu zuduma [301], pastiprināta oksidatīvā stresa [302] un traucēta rezultāts. mikrocirkulācija [303], ko īpaši nosaka iedzimta imunitāte [304], kas izraisa fibrozi, matricas nogulsnēšanos un progresējošu nieru bojājumu [305].

Glomerulārā HO-1 ekspresija, kas ir vāja lielākajā daļā nieru slimību, negaidīti tika ziņots par palielinātu dažādos diabēta modeļos, piemēram, streptozotocīna (STZ) izraisītā cukura diabēta gadījumā [72,187,188], kā arī ģenētiskajā modelī. diabēta dB/db pelēm [189]. Pat daļējs ģenētiskais HO-1 deficīts ir pietiekams, lai peles paaugstinātu jutīgumu pret diabētisku glomerulāru mikrovaskulāru bojājumu attīstību [190]. In vitro augsta glikozes koncentrācija palielināja HO-1 ekspresiju podocītos un arī to apoptozi. HO-1 inhibīcija (ar ZnPP vai HO-1 siRNS) palielina apoptotisko podocītu skaitu gan in vitro, gan in vivo, vēlreiz norādot uz HO-1 aizsargājošu lomu [72]. CoPP izraisītās HO-1 indukcijas ietekme uz apoptozi un glomerulāriem bojājumiem tika apstiprināta ar STZ ārstētām spontāni hipertensīvām žurkām (SHR), kurām bija samazināts NF-kB izraisīts iekaisums un oksidatīvais stress [191].

HO-1 aizsargājošā loma DN ietekmē ne tikai podocītus, bet arī mezangiālās šūnas, pateicoties Nrf2 ietekmei [192]. Peles mezangiālās šūnas, kas pārmērīgi ekspresē Nrf2 un bija pakļautas augstam glikozes līmenim, uzrādīja paaugstinātu HO-1 ekspresiju, kā arī samazinātu ROS veidošanos un šūnu proliferāciju. Šos novērojumus apstiprināja eksperimenti ar Nrf{5}}nokautām pelēm, kuros tika ziņots par pretējo.

Pastiprinātai HO-1 ekspresijai ir nozīme arī nieru hemodinamikā, kā parādīts ar STZ ārstētām žurkām, kas saņēma CoPP, pateicoties ekstracelulārā superoksīda dismutāzes (SOD) un endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes (NOS) regulēšanai, kas izraisa endotēlija relaksāciju un pazemināšanos. ROS ražošana [193]. Turklāt SnMP izraisītā HO-1 inhibīcija palielināja nieru asinsvadu rezistenci un izmainīja GFR un nieru asins plūsmu, un šī ietekme tika novērsta, vienlaikus ievadot SOD mimētiku vai CO atbrīvojošo molekulu [194].

Visbeidzot, HO-1 ietekmē arī jutību pret insulīnu: tā pastiprināšanās var samazināt taukaudu tilpumu un izraisīt taukaudu pārveidošanu diabēta žurku modelī ar aptaukošanās izraisītu insulīna rezistenci [195]. 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar sliktu glikēmijas kontroli T(-413)A SNP HO-1 promotorā bija nozīmīgi saistīts ar albuminūrijas attīstību [196], taču ir nepieciešami plašāki pētījumi, lai apstiprinātu šos rezultātus.

Starp HO-1 induktoriem hemīns ir rūpīgi pētīts, lietojot vienlaikus ar STZ, un tas bija saistīts ar krasi palielinātu HO-1 ekspresiju, īpaši kanāliņos, kas interesanti bija saistīts ar nieru darbības uzlabošanos, samazinātu inducējamo NOS. (iNOS), glikozes līmenis asinīs, mikroalbuminūrija, glomeruloskleroze un fibroze pēc 60 dienām [197]. Šie novērojumi liecina arī par šķērsrunu starp glomeruliem un kanāliņiem attiecībā uz HO-1. Pēc pētījuma, kas inhibē pro-iekaisuma makrofāgu-M1 fenotipu un nomāc ekstracelulāro matricu/profibrotiskos faktorus, kas ir atbildīgi par nieru bojājumiem, ir ierosināts, ka hemins iedarbosies, selektīvi pastiprinot pretiekaisuma makrofāgu-M2 fenotipu un IL{10}}. intersticiāla makrofāgu infiltācija STZ ND žurkām [198]. Hemīns var arī iedarboties uz endotēlija aizsargfunkcijām, izmantojot bilirubīna sintēzi, kā ierosināts db/db ģenētiskajā diabēta peles modelī, kur ziņots, ka hemīns un bilirubīns tika pastiprināti, līdzīgi kā endotēlija izraisītā aortas relaksācija [189]. Tiek ziņots, ka vairāki citi HO-1 induktori, proti, sinapīnskābe [199], artemizinīns [200] un puerarīns [201], ir samazināti.nierestraumas ar STZ ārstētiem grauzējiem, piedāvājot jaunas terapeitiskās pieejas.

Kā minēts iepriekš, HO-1 nav vienīgais HO, kas iesaistīts aizsardzībā pret diabētisko nefropātiju, un ir pierādīts, ka HO-2 deficīts pastiprina STZ izraisītu nieru disfunkciju un ievainojumus, savukārt HO{{3} } augšupregulēšana novērsa šīs DN negatīvās sekas [306].

Nobeigumā jāsaka, ka HO-1 spēlē daudzšķautņainu un negaidītu lomu DN, ierobežojot podocītu apoptozi un mezangiālo proliferāciju, modulējot nieru hemodinamiku un pastiprinot jutību pret insulīnu, taču tas var arī ietekmēt glomerulo-tubulāro šķērsrunu no hema atkarīgā veidā. .

4.2.5. Hroniska nieru slimība

Lai gan HO-1 ir pleiotropiska loma specifisku nefropātiju gadījumā, tās nesastāda zināmo kopējonierespatoloģijas. Patiešām, katra no iepriekš šajā sadaļā aprakstītajām patoloģijām, kā arī daudzas citas, kas šeit nav minētas, var izraisīt progresējošu un pastāvīgu nieru audu nāvi un funkcionālo nefronu aizstāšanu ar intersticiālu fibrozi, kas raksturīga hroniskai slimībai.nieresslimība (CKD). Vienpusēja urētera obstrukcija (UUO) ir zelta standarta grauzēju modelis ātras, progresējošas intersticiālas fibrozes pētīšanai [272]. Agrīna HO-1 ekspresija ir novērota periglomerulārajā un peritubulārajā interstitijā [273]. Interesanti, ka profilaktiska HO-1 ekspresijas pastiprināšana ar heminu 48 stundas pirms UUO mazināja fibrozi žurkām, samazinot iekaisuma un profibrotiskos gēnus un samazinot proapoptotiskos ceļus (kaspāzes -3 aktivācija), proteīnūriju un nieru disfunkcija [274 275]; ZnPP (HO-1 inhibitors) novērsa šos aizsargājošos efektus. Apstiprinot šo aizsargājošo lomu, HO-1 -/- pelēm ar UUO tika novērota pastiprināta fibroze, tubulāra TGF-ß1 ekspresija un iekaisums, kā arī pastiprināta epitēlija pāreja uz mezenhimālu, palielinoties makrofāgu infiltrācijai [276], kā arī palielināta ekspresija. M2 marķieru un smagās ķēdes feritīna H [277]. Tika ziņots, ka HO-1 pārmērīga ekspresija transgēnām pelēm ievērojami samazina nieru intersticiālu fibrozi, kavē peritubulāro kapilāru zudumu, nomāc miofibroblastu aktivāciju un proliferāciju, ierobežo U-tubulu-intersticiālo inflāciju un makrofāzu regulējošo inflāciju. pelēm [278]. Kopumā šie pētījumi liecina par HO-1 pleiotropu lomu paātrinātā, obstrukcijas izraisītā fibrozē, ierobežojot makrofāgu infiltrāciju, vienlaikus piešķirot tiem regulējošu fenotipu, veicinot mikrocirkulācijas uzturēšanu un kavējot profilatiskos procesus. Tāpēc nav pārsteidzoši, ka pieaug interese par HO-1-mērķtiecīgiem līdzekļiem paātrinātas fibrozes ārstēšanai.

Starp galvenajiem uzturēšanas faktoriem, kas ir svarīgi HNS laikā, ir vielmaiņas atkritumi un toksīni, kurus atlikušie nefroni galu galā nespēj izvadīt. Starp tiem ir pierādīts, ka indoksilsulfāts, urēmiskais toksīns, samazina Nrf2 ekspresiju nierēs, aktivizējot NF-kB, tādējādi samazinot HO-1 un NQO1 līmeni un palielinot ROS veidošanos [307]. Patiešām, neefektīva HO-1 augšupregulācija ir aprakstīta progresējoša pēcišēmiska iekaisuma peles modelī [308], savukārt par samazinātu Nrf2 ekspresiju (HO-1 transkripcijas faktors) tika ziņots arī citā peles modelī. CKD [309,310] pēc Nrf2 represora Keap1 regulēšanas. Par šo neefektīvo HO-1 paaugstināšanos tika ziņots arī pacientiem ar ievērojamu plazmas HO-1 augšupregulācijas nomākšanu pēc zemas SNPP koncentrācijas ievadīšanas HNS pacientiem salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem [311].

Interesanti, ka pacientiem ar koronāro artēriju slimību lielāks GT dinukleotīdu atkārtojumu skaits HMOX1 gēna promotorā, samazinot tā ekspresiju, ir saistīts ar paaugstinātu HNS risku [312]. Tādējādi, ja pretiekaisuma enzīmi, piemēram, HO-1 netiek regulēti, var izraisīt oksidatīvo stresu un iekaisumu, kas savukārt var veicināt šo pašpietiekamo, savainojumus veicinošo stāvokli [308]. Neraugoties uz traucētu skābekļa piegādi HNS, HIF tiek samazināts regulējums, un ir ziņots, ka tas ir iesaistīts HO-1 pazeminātā regulēšanā: HIF indukcija peles modelī HNS atjaunoja HO-1 ekspresiju kopā ar VEGF un angioģenēzi. [313]. Visbeidzot, HO-1 proksimālajā kanāliņā var samazināt albumīna stimulēto citokīnu, piemēram, MCP-1, ražošanu [314]. Tādējādi HO-1 ekspresijas apspiešana ar Nrf2 vai HIF, šķiet, piedalās CKD progresēšanā, nelabvēlīgi ietekmējot angiogenēzi un proteīnūriju.

Noslēgumā jāsaka, ka HO-1 regulēšanas nepilnības HNS laikā var veicināt fibrozi, jo īpaši samazinot angiogēzi un izveidojot un saglabājot pro-iekaisuma stāvokli, īpaši attiecībā uz makrofāgu fenotipu.

5. HO-1 ass modulācija: pagātnes, pašreizējās un nākotnes stratēģijas

Pierādījumi par HO-1 ietekmi uz veselību un tā līdzdalībunieresslimību skaits uzkrājas un ir motivējis daudzus pētniekus izpētīt to kā terapeitisku mērķi. Lai gan tas ir izraisījis dažus ārstēšanas ieteikumus, klīnikas praksē vēl nav izmantotas zāles, kas vērstas uz HO sistēmu. Izpētīto slimības procesu sarežģītība un dažkārt pretrunīgi rezultāti no dzīvnieku modeļiem rada grūtības tās klīniskajā pielietošanā. Šajā sadaļā mēs īsi aprakstīsim nesenos un notiekošos klīniskos izmēģinājumus ar cilvēkiem, pirms mēs apspriedīsim dažus jautājumus, kuros HO-1 var būt daudzsološs terapeitiskais līdzeklis.

5.1. Iepriekšējie un pašreizējie klīniskie pētījumi cilvēkiem

Akūtas iedarbības kontekstā, kas pārsniedz regulēšanas sistēmas, brīvais hēms ir kaitīgs. Tomēr hēms ir arī viens no galvenajiem HO-1 induktoriem. Tāpēc HO-1 regulēšana, kontrolējot zemu hēma devu (vai cita HO-1 induktora) ievadīšanu, var izraisīt labvēlīgu bioloģisko reakciju, veidojot antioksidantus un citoprotektīvus metabolītus. Hēma kā HO-1 induktora ievadīšana tika uzskatīta par terapeitisku pieeju un, kā aprakstīts iepriekš, iepriekšēju apstrādi ar zemām hēma devām dažādos dzīvnieku modeļos.nieresslimība ir saistīta ar iekaisuma samazināšanos, oksidatīvo stresu un audu bojājumiem [315–317]. Cilvēkiem gan hēms, gan hēma argināts (ārstniecisks līdzeklis porfīrijas ārstēšanai) inducēja HO-1 ekspresiju veseliem brīvprātīgajiem [318,319], savukārt hēma argināts uzlaboja eksperimentālos išēmijas-reperfūzijas bojājumus veseliem indivīdiem [320]. Šie dati radīja cerības uz HO-1 indukcijas terapeitisku pielietojumu, izmantojot hēmu. Tomēr ārstēšana ar hemīnu (oksidētā hema forma) nav bez negatīvām sekām: pēc hemīna intravenozas ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem tromboflebīts radās 45 procentos gadījumu (4/9 pacienti) [321]. Trombotiskas komplikācijas ir aprakstītas arī pacientiem ar intermitējošu akūtu porfīriju, kas ārstēti ar hemin infūziju. Ir maz pētījumu par efektivitāti, un to rezultāti nav pārliecinoši. Pētījumā ar pacientiem ar metabolisko sindromu hēma argināts neuzlaboja endotēlija funkciju vai jutību pret insulīnu, bet būtiski samazināja vazodilatācijas reakciju uz nitroglicerīnu [322]. Šie negatīvie rezultāti krasi atšķiras no preklīniskajiem datiem, iespējams, īsā ārstēšanas ilguma un ierobežotās HO-1 indukcijas dēļ, kā arī būtiski paaugstināta plazmas hēma līmeņa iejaukšanās [322]. Turpmākajos pētījumos jākoncentrējas ne tikai uz precīzu efektīvās devas un tās laika noteikšanu, bet arī uz konkrētu apstākļu pilnīgu aprakstu, kādos tiek panākta plazmas hema līmeņa normalizēšana. Citas molekulas, piemēram, statīni [323,324] un 5-aminosalicilskābe [325], izraisa pozitīvu HO-1 regulējumu. Pašlaik tiek veikts klīnisks pētījums ar SCD populāciju, lai novērtētu atorvastatīna ietekmi uz endotēlija funkciju un iekaisuma un oksidatīvā stresa marķieriem, tostarp HO-1 aktivitāti (2. tabula).

Ievērības cienīgs ir klīnisko pētījumu, kuru mērķauditorija ir HO-1, niecīgums, un 2. tabulā ir sniegta informācija par pētījumiem, uz kuriem pašlaik ir atsauce vietnē ClinicalTrials.gov. Meklēšana, izmantojot atslēgvārdus "heme-oxygenase-1" UN "nieres" identificēja tikai 15 klīniskos pētījumus, no kuriem trīs statuss nebija atjaunināts vairāk nekā divus gadus, lai gan to pabeigšanas datums ir pagājis, un tāpēc tie netika iekļauti 2. tabulā.

5.2. Terapeitiskie izaicinājumi

Acīmredzamā nelīdzsvarotība starp pētniecības interesi par HO-1 indukciju — gan in vitro, gan in vivo — un salīdzinoši nedaudzajiem notiekošajiem klīniskajiem pētījumiem ir ievērojama. Patiešām, joprojām ir daudz pelēko zonu attiecībā uz HO-1 indukcijas sekām, kas kavē pāreju no in vivo eksperimentiem uz klīniskiem pētījumiem. HO-1 indukcijas ilgtermiņa ietekme audos un šūnās ir slikti izprotama, un tai var būt kaitīga ietekme uz, piemēram, audzēja ģenēzi, vēža ārstēšanas efektivitāti vai, plašākā nozīmē, uzņēmību pret infekcijām.

Patiešām, atšķirībā no visiem aizsargājošajiem efektiem, kas aprakstīti rakstānierespatoloģijas, HO-1 izdzīvošanu veicinošas īpašības veicina vēža progresēšanu [326]. Patiešām, pastiprināta HO-1 ekspresija ir korelēta ar audzēja augšanu, agresivitāti, metastātisku un angiogēnu potenciālu, rezistenci pret terapiju, audzēja izbēgšanu un sliktu prognozi [327]. Turklāt HO-1 inhibīcija uzrādīja priekšrocības vairākos vēža modeļos [328]. Pat ja HO-1 loma vēža ārstēšanā, iespējams, ir divējāda (gan aizsargājoša, gan kaitīga), hroniskai HO-1 indukcijai var būt nozīme audzēja progresēšanā, palīdzot audzējiem izkļūt no saimnieka imūnsistēmas. vēl pienācīgi jāizpēta.

HO-1 indukcija varētu ietekmēt arī vēža ārstēšanas efektivitāti, kas būtu jāuzrauga iespējamos turpmākajos pētījumos. Piemēram, HO-1 indukcija ir rūpīgi pētīta, lai novērstu cisplatīna toksicitāti [8,23,94,202–204], kas joprojām bieži izraisa akūtunieresievainojumi glomerulu, asinsvadu un tubulāru bojājumu dēļ [329]. Ir pētītas dažādas molekulas, kas palielina HO-1 ekspresiju, lai novērstu cisplatīna izraisītu apoptozi un iekaisumu peles vai žurku modeļu nierēs: mikroRNS-140-5p [206], JQ1 [207], Ferrero L [ 208], šajā sakarā ir pētītas cinka oksīda nanodaļiņas [209], cilvēka augšanas faktors [210], bardoksolona metils [205] un kapsaicīns (aktīvā čili piparu sastāvdaļa) [211]. Diemžēl tikai daži no šiem rakstiem ziņoja par šo molekulu ietekmi uz cisplatīna proapoptotisko, pretvēža iedarbību uz audzēja šūnām [207], kas ir galvenais klupšanas akmens to izmantošanai, lai kompensētu jatrogēnus nieru bojājumus vēža slimniekiem.

Visbeidzot, HO-1 imūnregulatīvā iedarbība cirkulējošajos un rezidentos monocītos un makrofāgos var ietekmēt jutību pret infekciju. Patiešām, visas šeit aprakstītās patoloģijas neatkarīgi no tā, vai tās ir vai nav saistītas ar hēmu, ir saistītas ar palielinātu infekciju sastopamību: transplantācijas vai autoimūno slimību gadījumā tas daļēji ir imūnsupresijas rezultāts; hronisku, ar hēmu saistītu patoloģiju gadījumā, piemēram, PNH (tostarp pirms ārstēšanas ar ekulizumabu [330]), SCD utt., atkārtotas infekcijas ir slimības pazīme. Tiek uzskatīts, ka HO-1 ir būtisks, lai novērstu audu bojājumus infekcijas laikā; tomēr šī loma ir divējāda — jo īpaši atkarībā no patogēna tipa, kā aprakstīts intracelulāriem patogēniem [331], un tās tolerogēnās īpašības var samazināt patogēna klīrensu [332]. Turpmākajos pētījumos jāizvērtē, cik lielā mērā HO-1 imūnregulācijas funkcijas varētu būt imūnsupresīvas (varbūt tikai mēreni), jo īpaši ilgstošas ​​HO-1 indukcijas laikā, lai garantētu šādu zāļu drošību. lietojumprogrammas.

Tādējādi, lai gan in vitro un in vivo dati liecina par daudzsološiem rezultātiem vairākāsnierespatoloģijām, ir nepieciešams vairāk datu par ilgtermiņa HO-1 iespējamām blakusparādībām, lai uzlabotu mūsu izpratni par to, kā HO-1 var tikt mērķēts, un paplašinātu klīnisko pētījumu spektru saistībā ar HO{{ 3}} citu patoloģiju ierosināšana. Pētniecības interese pēdējo desmit gadu laikā par citām stratēģijām, piemēram, hēma noārdīšanās produktu ievadīšanu, atspoguļo nepieciešamību pētniekiem apiet hēma un HO-1 efektu dualitāti. CO līmeņa paaugstināšanās, ievadot CO atbrīvojošās molekulas, ir īpaši parādījis daudzsološus rezultātus AKI un transplantācijas panākumu uzlabošanā [333–335].

6. Secinājumi

HO-1 ir būtiskas funkcijas, lai saglabātunierespret ievainojumiem ne tikai hēma izraisītu patoloģiju gadījumā, bet arī daudzu slimību gadījumā, kas akūtā vai hroniskā veidā atšķirīgi ietekmē glomerulus, asinsvadus un kanāliņus. Lai gan ir sagaidāmi lieli ieguvumi no tā indukcijas, HO-1 literatūras bagātība in vitro un in vivo kontrastē ar nelielo līdz šim veikto klīnisko pētījumu skaitu. Tas liek domāt, ka ir nepieciešami dati par HO-1 indukcijas blakusparādībām, kā arī sīkāki pētījumi, kuru mērķis ir izstrādāt terapeitiskus instrumentus specifiskai HO-1 indukcijai dažādās struktūrās/šūnu tipos.

Autora ieguldījums:AG, LTR un MF bija iesaistīti šī pārskata plānošanā un rakstīšanā. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums:Šis darbs tika atbalstīts ar Frankofonijas nefroloģijas, dialīzes un transplantācijas biedrības ASTELLAS 2020 dotācijām MF un Fondation pour la Recherche Médicale AG.

Pateicības:Autori ir pateicīgi Maikam Housam par angļu valodas korektūru. Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Džegers, KJ; Kovesdy, C.; Lenghems, R.; Rozenbergs, M.; Jha, V.; Zoccali, C. Vienots interešu aizstāvības un komunikācijas numurs — visā pasaulē ir vairāk nekā 850 miljoni cilvēkuNieresSlimības. Kidney Int. 2019, 96, 1048–1050.

2. Foreman, KJ; Markess, N.; Dolgerts, A.; Fukutaki, K.; Fullmens, N.; Makgogejs, M.; Pletčers, MA; Smits, AE; Tangs, K.; Yuan, C.-W.; un citi. Dzīves ilguma, zaudēto mūža gadu un visu iemeslu un cēloņu specifiskās mirstības prognozēšana 250 nāves cēloņiem: atsauces un alternatīvie scenāriji 2016.–2040. gadam 195 valstīm un teritorijām. Lancet 2018, 392, 2052–2090.

3. Luyckx, VA; Al-Alijs, Z.; Bello, AK; Belorins-Fonts, E.; Karlīni, RG; Fabians, J.; Garsija-Garsija, G.; Ijengars, A.; Sekkarie, M.; van Bīsens, V.; un citi. Ilgtspējīgas attīstības mērķi, kas attiecas uzNieresVeselība: jaunākā informācija par progresu. Nat. Rev. Nefrols. 2020. gads.

4. Cassis, P.; Zoja, C.; Periko, L.; Remuzzi, G. Preklīniskais pārskats par jauniem terapeitiskiem mērķiem glomerulārās slimībām. Ekspertu viedoklis. Tur. Mērķi 2019, 23, 593–606.

5. Ruiss-Ortega, M.; Rayego-Mateos, S.; Lamas, S.; Ortizs, A.; Rodrigues-Diez, RR, kura mērķis ir hroniskas slimības progresēšanaNieresSlimība. Nat. Rev. Nefrols. 2020, 16, 269–288.

6. Tenhunens, R.; Marver, HS; Schmid, R. Mikrosomu hēma oksigenāzes enzīma raksturojums. J. Biol. Chem. 1969, 244, 6388–6394.

7. Maines, MD; Gibbs, PEM 30 Daži hēma oksigenāzes gadi: no "molekulārās sagraušanas bumbas" līdz "hipnotizējošam" šūnu notikumu izraisītājam. Biochem. Biofizija. Res. Commun 2005, 338, 568–577.

8. Bolisetija, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Hēma oksigenāze 1 kā terapeitiskais mērķis akūtu slimību gadījumāNieresTraumas. Am. Dž.NieresDis. 2017, 69, 531–545.

9. Svira, JM; Boddu, R.; Džordžs, JF; Agarwal, A. Heme Oxygenase-1 inNieresVeselība un slimības. Antioksīds. Redoksa signāls. 2016, 25, 165–183.

10. Dramonds, GS; Baums, J.; Grīnbergs, M.; Lūiss, D.; Abraham, NG HO-1 Pārmērīga un nepietiekama ekspresija: klīniskās sekas. Arch. Biochem. Biofizija. 2019, 673, 108073.

11. Kišimoto, Y.; Kondo, K.; Momiyama, Y. Hēma oksigenāzes{1}} aizsargājošā loma aterosklerozes slimībās. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 628.

12. Leitons, AT Nesenie sasniegumi nieru hipoksijas jomā: Ieskats no stenda eksperimentiem un datorsimulācijām. Am. J. Physiol. Ren. Fiziol. 2016, 311, F162–F165.

13. Ware, LB; Džonsons, ACM; Zager, RA Nieru garozas albumīna gēnu indukcija un albumīna izdalīšanās ar urīnu, reaģējot uz akūtuNieresTraumas. Am. J. Physiol. Ren. Fiziol. 2011, 300, F628–F638.

14. Zager, RA; Vidžajans, A.; Džonsons, ACM proksimālo kanāliņu haptoglobīna gēnu aktivācija ir neatņemama akūtas slimības sastāvdaļaNieresTraumas "Stresa reakcija.". Am. J. Physiol. Ren. Fiziol. 2012, 303, F139–F148.

15. Gazins, S.; Vīteks, L.; Watchko, J.; Šapiro, SM; Tiribelli, C. Jauns skatījums uz bilirubīna bioloģiju veselībā un slimībās. Trends Mol. Med. 2016, 22, 758–768.

16. Nath, KA; Garovičs, VD; Grande, JP; Croatt, AJ; Ackerman, AW; Farrudža, G.; Katušičs, ZS; Belčers, Dž.D.; Vercellotti, ĢM hēma oksigenāze-2 aizsargā pret išēmisku akūtuNieresTraumas: vecuma un dzimuma ietekme. Am. J. Physiol. Ren. Fiziol. 2019, 317, F695–F704.

17. Kavašima, A.; Oda, Y.; Jačija, A.; Koizumi, S.; Nakanishi, I. Hēma oksigenāzes{1}} deficīts: pirmā autopsijas lieta. Hum. Pathol. 2002, 33, 125–130.

18. Radhakrišnans, N.; Jadavs, SP; Sačdeva, A.; Pruti, PK; Sawney, S.; Piplani, T.; Vada, T.; Yachie, A. Cilvēka hēma oksigenāzes{1}} deficīts ar hemolīzi, nefrītu un asplēniju. J. Pediatr. Hematols. Oncol. 2011, 33, 74–78. [CrossRef]

19. Poss, KD; Tonegawa, S. Samazināta stresa aizsardzība hēma oksigenāzes 1-deficīta šūnās. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV 1997, 94, 10925–10930.

20. Atsaves, V.; Detsika, MG; Poulaki, E.; Gakiopulu, H.; Lianos, EA Jaunā HO-1 izsīkuma modeļa fenotipiskais raksturojums žurkā. Transgenic Res. 2017, 26, 51–64.