Ⅱ daļa Angiotenzīna II receptoru blokators, kas saistīts ar mazāku iznākuma risku pacientiem ar akūtu nieru slimību

Rezultāti

Pacientu klīniskais raksturojums

Pētījumā kopumā tika iekļauts 41 731 pacients, kam tika veikta dialīzes terapija AKI epizožu laikā pētījuma periodā, no kuriem 17 141 (41,1 procents) izdzīvošanas pacientu varēja atradināt no dialīzes vismaz uz 7 dienām AKD periodā. Starp tiem bija 748 (4,36 procenti) pacienti, kas iepriekš lietojuši AKE, un 1263 (7,37 procenti) pacienti, kuri iepriekš lietojuši ARB (1. attēls). 116 (0,68 procenti ) pacienti turpināja lietot AKE, un 113 (0,66 procenti) pacienti turpināja lietot ARB pēc atradināšanas no AKI-D. AKD periodā 100 jauni lietotāji izmantoja ARB, bet 319 jauni lietotāji – ACEi.

Reģistrēto pacientu klīniskās īpašības pirms indeksa uzņemšanas ir parādītas 1. tabulā. RASi lietošanas indikācijas galvenokārt tika attiecinātas uz hipertensiju (n=1711, 85,1 procenti), kam sekoja diabēts (n=507, 25,2 procenti). ) un iepriekšēju cerebrovaskulāru negadījumu (266, 13,2 procenti). ACEi vai ARB lietotājiem pirms AKI-D bija augstāks Čārlsona blakusslimību rādītājs (2,21 ± 2,58, 3,32 ± 2,57 pret 1,48 ± 2,23, p < 0.001) nekā lietotājiem, kas nelietotājus. Sākotnējais eGFR līmenis bija ievērojami zemāks iepriekšējiem ACEi vai ARB lietotājiem (attiecīgi 44,5 ± 37,7, 38,8 ± 41,5 pret 50,1 ± 48,1 ml/min/1,73 m2, abi p < 0,001) nekā pacientiem bez iepriekšējas ACEi vai ARB lietošanas. ARB.

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtuCistanche priekšrocības

Indeksa hospitalizācijas laikā (2. tabula), salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja ACEi vai ARB, nelietotājiem bija ievērojami augsts mehāniskās ventilācijas un ICU uzņemšanas īpatsvars, taču bija zems koronāro artēriju šuntēšanas vai perkutānas transluminālās koronārās angioplastikas saņemšanas īpatsvars. Pacienti, kuriem tika ievadīts ACEi vai ARB, AKD periodā biežāk lietoja citus antihipertensīvos līdzekļus nekā tie, kas nelietoja. Turklāt, salīdzinot ar nelietotājiem, gan ACEi, gan ARB lietotājiem pēc dialīzes pārtraukšanas bija augsts statīnu un preturātu medikamentu skaits.

Mirstības risks ACEi lietotājiem, ARB lietotājiem un ACEi/ARB nelietotājiem AKI-D pacientu vidū

Reģistrētie tika iedalīti trīs grupās: ACEi lietotāji (n=650), ARB lietotāji (n= 650) un lietotāji, kas nav RASi lietotāji (n=1, 300) pēc tieksmes rezultātu saskaņošanas ( 1. attēls; papildu attēls S1).

Pēc vidējā novērošanas perioda 1.01 ± 0,94 gadi (2.A attēls un 3. tabula) tika konstatēts, ka pacientiem, kuri saņēma ARB, bija mazāks visu iemeslu risks. mirstība pēc AKI-D (pielāgota riska attiecība (HR); 95 procentu ticamības intervāls (TI): 0,88; 0,77–1.00, p=0,038) nekā lietotājiem, kas nav RASi, izmantojot Cox proporcionālo bīstamības analīzi

indeksa dialīzei) vai turpinot (gan pirms, gan pēc AKD perioda) RASi izmanto, lai noteiktu attiecīgā RASi ietekmi. Papildu analīzē, salīdzinot ar lietotājiem, kuri nav lietojuši RASi, pacientiem, kuri saņēma ARB pēc AKI-D, bija ievērojami zems visu iemeslu mirstības risks pēc atšķiršanas no mātes (koriģētā HR 0,51; 95 procentu TI: {{6). }}.30–0.87, p {{10}}.013) (2.B attēls; 3. tabula). Labvēlīgais HR, kas samazina mirstību turpmākiem ARB lietotājiem, uzrādīja pastāvīgu pavājināšanos latentuma laika atkarīgā veidā no 90-dienām (HR, 0,20), 180-}dienām (HR, 0,31), pat līdz vidējam sekojumam -par 1,23 (±1,06) gadiem (HR, 0,51).

Hospitalizācija MACE un ar MACE saistītas nāves gadījumā starp ACEi/ARB lietotājiem

Attiecībā uz hospitalizāciju MACE dēļ mēs nekonstatējām statistiski nozīmīgu ARB aizsargājošu efektu attiecībā pret ACEi (koriģētais HR {{0}}.86; p=0.145). Dati arī neuzrādīja statistiski nozīmīgu ARB aizsargājošu efektu attiecībā uz ar MACE saistīto nāvi (koriģētais HR 0,83; p=0,537).

Ilgtermiņa ESKD risks ACEi/ARB iepriekšējiem lietotājiem, pastāvīgajiem lietotājiem un nelietotājiem

Iepriekšējiem ACEi lietotājiem un iepriekšējiem ARB lietotājiem pēc mirstības kā konkurējoša riska faktora izmantošanas nebija paaugstināts turpmākās ESKD risks, salīdzinot ar lietotājiem, kas nebija RASi lietotāji (3.A attēls, S1 papildu tabula). Pacienti, kuriem tika turpināta ACEi terapija pēc AKI-D, nevarēja samazināt visu iemeslu mirstības un sekojošas ESKD risku, salīdzinot ar RASi nelietotājiem, pat pēc nieru funkcijas pielāgošanas AKD un mirstības uzskatīšanas par konkurējošu riska faktoru (3. tabula; 3.B attēls). ).

Citās saderīgās grupās tiem pacientiem, kuri iepriekš/turpināja ARB vai tikai iepriekš lietoja ACEi, nebija paaugstināts atkārtotas dialīzes risks pēc atšķiršanas no AKI-D šajā saskaņotajā COX proporcionālā riska modelī, ņemot vērā mirstību kā konkurējošo faktoru. risks. Tomēr jaunajiem ACEi lietotājiem AKD periodā bija paaugstināts atkārtotas dialīzes risks (pielāgotā sub-distribution hazard ratio (sHR) 2,22; 95 procenti TI: 1,55–3,18, p=0,037).

ARB pret ACEi jutīguma analīze

Attiecībā uz visiem mirstības cēloņiem ARB lietotājiem pirms dialīzes bija zemāks rādītājs nekā ACEi lietotājiem (HR, 0.824; p=0.017). Lai salīdzinātu atšķirības starp ACEi un ARB, mēs noteicām attiecīgos konstatējumus apakšgrupu analīzē (4. attēls). Pacientiem ar iepriekšēju hipertensiju, diabētu, mehānisko ventilāciju un sirds iejaukšanos mirstības risks tiem, kuri lietoja ARB, bija ievērojami zemāks nekā tiem, kuri lietoja ACEi pirms dialīzes uzsākšanas.

Komplikāciju analīze

Mēs tālāk analizējām hiperkaliēmijas epizodes, ko nosaka kālija līmenis serumā, kas pārsniedz 5,3 mmol/l (normālās diapazona augšējā robeža), un konstatējām, ka tiek turpināta gan ARB (p=0.070), gan ACEi (p {) lietošana. {4}}.219) nepalielināja hiperkaliēmijas risku pēc atradināšanas no AKI-D. Par katru pacientu mēs arī apkopojām datus par eGFR 1 gada laikā pēc dialīzes pārtraukšanas un aprēķinājām vidējo līmeni. Vidējās eGFR vērtības ARB lietotājiem, ACEi lietotājiem un nelietotājiem ir attiecīgi 32,7, 28,7 un 30,6. Statistiski nozīmīga atšķirība netika konstatēta (p=0.103).

Negatīvā analīze

Lai saistītu iespējamās veselības indikāciju novirzes vai nenovērotus neskaidrības, mēs tālāk identificējām jaunu kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risku pēc ACEi vai ARB lietošanas. Pacientiem, kuri turpināja lietot ACEi (p=0.198) vai ARB (p=0.157), bija līdzīgs kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risks pēc atradināšanas no AKI-D.

Cistanche piedevas

Diskusija

Šis pētījums ir pirmais lielais uz populāciju balstīts kohortas pētījums, kurā tika pētīta attiecīgi ACEi un ARB nozīme ilgtermiņa mirstības un atkārtotas dialīzes riskā pacientiem, kuri atradināti no AKI-D. Gandrīz divas piektdaļas AKI-D pacientu varēja atradināt no dialīzes vismaz uz 7 dienām. Mēs parādījām, ka pacienti, kuri atradās no AKI-D un kuri pirms AKID turpināja ARB lietošanu, bija saistīti ar zemāku ilgtermiņa visu iemeslu mirstības risku. Papildu analīze parādīja, ka ARB ieguvums galvenokārt izrietēja no ARB lietošanas turpināšanas, bet tie, kuri turpināja lietot ACEi, nesamazināja mirstības risku. Vidējā novērošanas periodā, kas bija 1,01 gads pēc atšķiršanas no AKI-D, pacientiem, kuri de novo lietoja ACEi, bija lielāks atkārtotas dialīzes risks nekā tiem, kuri nelietoja ACEi/ARB, pat pēc nieru funkcijas korekcijas, kas reģistrētas plkst. AKD. Mēs arī parādījām, ka nepalielinājās hiperkaliēmijas risks, kas saistīts ar ACEi/ARB lietošanu pēc atšķiršanas no AKI-D.

ACEi un ARB klīniskajos scenārijos atšķiras

Reālajā praksē ACEi/ARB lietošanas pārtraukšana uzņemšanas un/vai akūtas slimības laikā ir izplatīta parādība, īpaši pacientiem ar AKI-D. Gan ACEi, gan ARB ir RASi, un tradicionāli tiek uzskatīts, ka tiem ir līdzīga klīniskā iedarbība. Patiešām, ārstējot pacientus ar hipertensiju, sirds mazspēju, diabētu, sirds un asinsvadu slimībām un hroniskām nieru slimībām, tiešās pētījumos atklājās, ka antihipertensīvā efektivitāte un dažādi klīniskie rezultāti starp ACEi un ARB bija salīdzināmi (15). Tomēr mūsu pašreizējais pētījums sniedza pirmos pierādījumus tam, ka to ietekme uz visu iemeslu mirstības riska samazināšanu pēc atšķiršanas no AKI-D var atšķirties AKI pārejā uz CKD.

Mēs noskaidrojām, ka AKD pacientiem, kuri turpināja lietot ARB, bija mazāks visu cēloņu mirstības risks, savukārt pēc AKI-D/AKD atkārtotas dialīzes risks nepalielinājās. Tomēr mirstības līmenis, kas turpina lietot ACEi, nebija ievērojami zemāks nekā lietotājiem, kas nav RASi. Tā kā pāreja no AKI uz AKD un CKD ir savstarpēji saistīts sindroms, mūsu pētījums sniedz jaunu ieskatu par dažādu farmakoloģisko terapiju iespējamību, kas ietekmē pēcAKI aprūpi un pat šo pacientu prognozi (Ostermann et al., 2017).

Dažos klīniskos scenārijos ARB varētu nodrošināt labāku aizsardzību nekā ACEi. Piemēram, REACH kohortā, kas ir reāla prakse, ARB bija pārāks par ACEi, samazinot kardiovaskulāros notikumus augsta riska pacientu vidū (Potier et al., 2017); turklāt pacientiem, kuriem tika veikta koronāro artēriju šuntēšana (CABG), nozīmīgu kardiovaskulāru notikumu biežums ARB lietotājiem bija ievērojami mazāks 12-mēneša novērošanas periodā (Kim et al., 2020). Papildus sirds un asinsvadu aizsardzībai ARB bija saistīta ar zemāku sepses biežumu nekā ACEi pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (Lai et al., 2019); turklāt pacientiem, kuriem tika ievadīts ARB, nevis ACEi, bija mazāks hospitalizācijas līmenis sepses dēļ nekā neārstēti pacienti (Dial et al., 2014).

Saskaņā ar RENAL pētījuma sekundāro analīzi kritiski slimiem pacientiem ar AKI, ACEi ievadīšana novērošanas periodā bija reta un nebija saistīta ar statistiski nozīmīgu ietekmi uz pacienta dzīvildzi (Wang et al., 2014). Iepriekšējā pētījumā konstatēts, ka RASi lietošana neuzrādīja augstāku ESKD līmeni, iespējams, tāpēc, ka ARB lietošana varētu mazināt ACEi pasliktināto ietekmi (Brar et al., 2018). Tomēr šajā pētījumā mēs novērojām lielāku ESKD risku, kas ir stabils nieru notikumu iznākums pacientiem, kuriem tika pievienoti vai nu de novo RAS inhibitori, kad viņi tika atradināti no AKI-D.

Cistanche tubulosa

ACEi un ARB atšķiras pēc farmakoloģiskajiem mehānismiem

Pacientiem, kuri saņēma ARB vai ACEi, angiotenzīna II līmenis plazmā ARB grupā tika paaugstināts, bet ACEi grupā līdzīgi konstatējumi netika novēroti (Nakamura et al., 2009); tādējādi ARB var veicināt angiotenzīna II 2. tipa receptoru (AT2R) mediēto reakciju ietekmi uz paaugstinātu angiotenzīna II līmeni. ARB pretiekaisuma iedarbība varētu būt spēcīgāka nekā ACE; piemēram, ramiprils, ACEi, palielina IL-1 un IL-10 pacientiem ar nieru slimībām (Gamboa et al., 2012). ACEi palielina asimetriskā dimetilarginīna (ADMA) līmeni plazmā, kas ir endogēns slāpekļa oksīda sintāžu inhibitors, salīdzinot ar valsartānu, ARB (Gamboa et al., 2015).

ACE2 ekspresija ir bagātīga nierēs, un tiek uzskatīts, ka tā aizsargā pret nieru bojājumiem (Williams un Scholey, 2018). Preklīniskā analīze parādīja pretrunīgus konstatējumus par RASi ietekmi uz ACE2 ekspresiju (Ferrario et al., 2005). ACEi var samazināties (Hamming et al., 2008) vai neietekmēt ACE2 aktivitāti (Rice et al., 2004), savukārt ir pierādīts, ka ARB palielina ACE2 izdalīšanos urīnā hipertensijas pacientiem, kas norāda, ka ACE2 regulēšana var būt sastopamas cilvēkiem (Furuhashi et al., 2015). ARB varētu būt nozīmīga loma, palielinot ACE2 un plazmas angiotenzīna (1–7) ekspresiju dzīvniekiem un cilvēkiem, tādējādi mainot procesus, kas saistīti ar akūtu iekaisumu un kavējot leikocītu aktivāciju un piesaisti (Simoes e Silva et al., 2013). Paaugstināts angiotenzīna II līmenis, kas rodas pēc ARB ārstēšanas, bet ne pēc ACEi, palielinātu substrāta slodzi uz ACE2, tādējādi izraisot tā regulēšanu (Esler and Esler, 2020). Ņemot vērā mūsu atklājumus, ARB lietošanas turpināšana (atkārtota uzsākšana), bet ne jaunu ACEi vai ARB pievienošana pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši RASi, ne arī ACEi lietošanas turpināšana (atkārtota uzsākšana) pēc AKI-D pacientu atšķiršanas no AKI-D, varētu būt noderīgi samazināt turpmāko visu cēloņu mirstību.

ACEi un ARB lietošanas saistība ar hiperkaliēmiju

Hiperkaliēmija ir iespējamais RASi receptes brīdinājums. Tomēr mēs noskaidrojām, ka pacientiem, kuri saņēma vai nu ARB, vai ACEi, pēc AKI-D nebija paaugstināts hiperkaliēmijas risks.

Studiju stiprās puses un ierobežojumi

Tas ir pirmais liela mēroga pētījums, lai izpētītu ACEi un ARB individuālo ietekmi pacientiem pēc atradināšanas no AKI-D, izmantojot labi uzturētu augstas kvalitātes populācijas kohortu, kurā atlases novirzi varētu saprātīgi samazināt. Turklāt mums bija ilgāks novērošanas periods, nekā parasti tika ziņots klīniskajos pētījumos, un tādējādi ļāva novērtēt RASi terapijas ilgtermiņa riskus un ieguvumus reālajā praksē.

Mūsu pētījumam ir arī daži ierobežojumi. Pirmkārt, mūsu pētījums bija novērojams; tāpēc asociācijas nebija perspektīvas, un nevar secināt, ka ir spēcīga cēloņsakarība. Daži svarīgi kovarianti, piemēram, asinsspiediens, urīna izdalīšanās un ķermeņa masas indekss pēc izrakstīšanas, mūsu grupā nebija pieejami. Šī pētījuma novērošanas raksturs bija būtisks un neizbēgams ierobežojums, jo randomizācijas trūkums neļāva precīzi izpētīt ārstēšanas priekšrocības. Otrkārt, ārstējošie ārsti zāļu izrakstīšanas laikā jau bija veikuši riska novērtējumu un nolēma, ka ACEi vai ARB ieguvumi pārsniedz iespējamo nefrotoksicitāti. Dažiem pacientiem var būt ar RAS inhibitoriem saistīta AKI. Tomēr mēs noskaidrojām, ka pacientiem, kuri turpināja lietot AKE vai ARB starp AKD pacientiem, nepalielinājās atkārtotas dialīzes risks. Lai gan eGFR kritumam ir cieša saistība ar sekojošu progresēšanu līdz beigu stadijas nieru slimībai (Khan et al., 2022), pašreizējās vadlīnijas ilustrē "atļaujošu nieru bojājumu" attiecībā uz kreatinīna palielināšanos par mazāk nekā 30 procentiem pēc sākotnējās ACEi lietošanas. vai ARB (nieru slimība, 2020).

Tomēr ir ļoti grūti veikt randomizētu kontrolētu pētījumu, jo ACEi un ARB ir standarta terapeitiskie līdzekļi un plaši izmanto hipertensijas, diabētiskās nieru slimības un sastrēguma sirds mazspējas ārstēšanā. Turklāt, izmantojot apstiprināto kuņģa-zarnu trakta asiņošanas iznākumu, ko neietekmēja ACEi / ARB, mēs varējām apstiprināt, ka mūsu pētījuma plānā atlases novirze bija minimāla, ja tāda bija. Turklāt slimības smaguma pakāpe pēc tieksmes punktu saskaņošanas pētījuma grupās ir līdzīga. Faktiski attiecībā uz nieru darbību sākotnējā stāvoklī un AKD periodu pēc atšķiršanas no mātes, ARB lietotājiem šajā pētījumā bija viszemākais eGFR nekā citiem pirms saskaņošanas. Lai gan blakusslimību (diabēts, cerebrovaskulārās slimības un miokarda infarkts) rādītāji mūsu grupā ARB lietotājiem bija smagāki, mēs joprojām pamanījām ARB lietošanas ievērojamo ieguvumu izdzīvošanai.

Cistanche tabletes

Perspektīvs

Ņemot vērā labāku iznākuma efektivitāti, bet mazāk blakusparādību ar ARB (Messerli et al., 2018), riska un ieguvuma analīze kopumā liecina, ka pašlaik ir pietiekami daudz pierādījumu, kas apstiprina, ka iepriekšēja vai turpināta ARB lietošana, lai ārstētu pacientus, kuri varētu tikt atradinātam no AKI-D. Mūsu atklājumi apstiprina hipotēzi, ka ARB var stabilizēt nieru iznākumu un samazināt mirstību pacientiem, kuri tika atradināti no AKI-D, un tādējādi liecina par ARB lietošanu pat progresējošā HNS stadijā.

Nākotnē potenciālie salīdzināšanas pētījumi ir vienīgais drošais veids, kā objektīvi salīdzināt ARB efektivitāti un drošību un pārbaudīt, vai ARB iznākuma "paradokss" patiešām ir pārliecinošs.

Secinājums

Noslēgumā jāsaka, ka mūsu pašreizējais pētījums atklāja, ka iepriekšēja un turpmāka ARB lietošana bija saistīta ar zemāku mirstības risku pēc tam, kad AKI-D pacienti tika atšķirti no dialīzes, savukārt ACEi lietošana neradīja izdzīvošanas priekšrocības. Jaunajiem ACEi lietotājiem starp šiem AKD pacientiem bija lielāks atkārtotas dialīzes risks pēc tam, kad mirstība tika kontrolēta kā konkurējošs risks. ACEi vai ARB lietošana AKD periodā nepalielināja hiperkaliēmijas risku. Lai pārbaudītu mūsu rezultātus, ir nepieciešami turpmāki perspektīvi randomizēti pētījumi.

Kā lietot Cistanche ekstraktu, lai palīdzētu samazināt risku, kas saistīts ar akūtu nieru slimību pacientiem?

Ir pierādīts, ka Cistanche ekstrakts, tradicionāls ārstniecības augs, spēj samazināt ar akūtu nieru slimību (AKD) saistītos riskus. AKD ir izplatīts un smags medicīnisks stāvoklis, kam raksturīgs pēkšņs nieru darbības zudums, kas izraisa paaugstinātu saslimstības līmeni, ja to neārstē. Ir pierādīts, ka Cistanche ekstraktā esošajiem bioaktīvajiem savienojumiem piemīt pretiekaisuma, antioksidanta un imūnmodulējoša iedarbība, padarot to par daudzsološu ārstēšanas iespēju AKD pacientiem. Lai izmantotu Cistanche ekstraktu kā papildinājumu, lai samazinātu ar AKD saistītos riskus, ieteicams to lietot iekšķīgi atbilstošā devā, parasti kapsulu vai pulvera veidā. Pirms jebkuru augu piedevu lietošanas ir svarīgi konsultēties ar veselības aprūpes speciālistu, jo tie var mijiedarboties ar citām zālēm un izraisīt nevēlamas blakusparādības. Turklāt veselīga dzīvesveida saglabāšana, piemēram, sabalansēta uztura ievērošana, hidratācijas uzturēšana un izvairīšanās no smēķēšanas un alkohola lietošanas, var arī palīdzēt samazināt ar AKD saistītos riskus. Rezumējot, lai gan Cistanche ekstrakts liecina par solījumu samazināt ar AKD saistītos riskus, indivīdiem joprojām jākonsultējas ar savu veselības aprūpes sniedzēju un jāpieņem veselīga dzīvesveida ieradumi, lai optimizētu savu vispārējo veselību.

Vin-Sent Wu 1 , Yu-Feng Lin 1 , Nai-Chi Teng 2 , Shao-Yu Yang 1 , Nai-Kuan Chou 3 , Chun-Hao Tsao 3 , Yung-Ming Chen 1 , Jeff S Chueh 4,5 un Likwang Čens 2

1. Taivānas Nacionālās universitātes slimnīcas Iekšējās medicīnas nodaļa, Taipeja, Taivāna,

2. Iedzīvotāju veselības zinātņu institūts, Nacionālie veselības pētniecības institūti, Miaoli, Taivāna,

3. Taivānas Nacionālās universitātes slimnīcas Ķirurģijas nodaļa, Taipeja, Taivāna,

4. Glikmena Uroloģijas un nieru institūts, Klīvlendas klīnika Lerner College of Medicine, Klīvlendas klīnika, Klīvlenda, OH, Amerikas Savienotās Valstis,

5. Taivānas Nacionālās universitātes slimnīcas Uroloģijas nodaļa, Taipeja, Taivāna