Ⅰ daļa - un -asarona molekulārie mehānismi un terapeitiskais potenciāls neiroloģisko traucējumu ārstēšanā

Abstrakts

Neiroloģiski traucējumi ir nozīmīgi saslimstības un mirstības cēloņi visā pasaulē. Pieaugošā neiroloģisko traucējumu izplatība, kas saistīta ar sabiedrības novecošanos, ir pastiprinājusi ar šīm slimībām saistīto sociālo slogu, kuru ārstēšanai pašlaik nav efektīvas ārstēšanas stratēģijas. Tāpēc ir steidzami jāidentificē un jāizstrādā jaunas terapeitiskās pieejas, kas spēj apturēt vai mainīt neironu zudumu, mērķējot uz pamatā esošajiem cēloņsakarības faktoriem, kas izraisa neirodeģenerāciju un neironu šūnu nāvi. Augi un citi dabiskie produkti ir pētīti kā drošu, dabiski sastopamu sekundāro metabolītu avoti ar potenciālām neiroprotektīvām īpašībām. Sekundārie metabolīti un asarons lielā daudzumā ir atrodami ārstniecības auga Acorus calamus (L.) sakneņos. - un -asaronam piemīt vairākas farmakoloģiskas īpašības, tostarp antioksidanta, pretiekaisuma, antiapoptotiska, pretvēža un neiroprotektīva iedarbība. Šī raksta mērķis ir sniegt pārskatu par pašreizējiem pētījumiem par asarona un asarona terapeitisko potenciālu neiroloģisku traucējumu ārstēšanā, jo īpaši tādu neirodeģeneratīvu slimību kā Alcheimera slimības (AD), Parkinsona slimības (PD), kā arī smadzeņu išēmiskās slimības ārstēšanā. un epilepsija. Pašreizējie pētījumi liecina, ka - un -asarons iedarbojas uz neiroprotektīvu iedarbību, mazinot oksidatīvo stresu, patoloģisku olbaltumvielu uzkrāšanos, neiroiekaisumus, neirotrofisko faktoru deficītu un veicinot neironu šūnu izdzīvošanu, kā arī aktivizējot dažādus neiroprotektīvus signālu ceļus. Lai gan asarona un asarona labvēlīgā ietekme ir pierādīta pētījumos ar dzīvniekiem in vitro un in vivo, ir nepieciešami papildu pētījumi, lai laboratorijas rezultātus pārvērstu drošā un efektīvā terapijā pacientiem ar AD, PD un citām neiroloģiskām un neirodeģeneratīvām slimībām.

Atslēgvārdi

-asarons; -asarons; neiroaizsardzība; neiroiekaisums; molekulārā loma; terapeitisks; neiroloģiski traucējumi;Cistanche priekšrocības.

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtukāda ir Cistanche priekšrocība

Ievads

Nervu sistēma, sarežģīts nervu un specializētu šūnu tīkls, ir atbildīga par ķermeņa kontroli un saziņu starp tā daļām. Saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas (PVO) datiem neiroloģiski traucējumi tiek definēti kā centrālās un perifērās nervu sistēmas slimības [1]. Neiroloģiski traucējumi var ietekmēt smadzenes, galvaskausa nervus, perifēros nervus un muguras smadzenes, kā arī neirotraumatiskas slimības, piemēram, insultu un muguras smadzeņu bojājumus; neirodeģeneratīvas slimības, piemēram, Alcheimera slimība (AD) un Parkinsona slimība (PD); kā arī neiropsiholoģiski traucējumi, piemēram, depresija un šizofrēnija [2]. Kopumā neiroloģiskiem traucējumiem raksturīga akūta un progresējoša neironu deģenerācija, kas galu galā izraisa smadzeņu disfunkciju un neironu šūnu nāvi [3]. Neirodeģenerācijas pamatā esošie molekulārie mehānismi ietver izmaiņas fosfolipīdu metabolismā, lipīdu peroksīdu uzkrāšanos, mitohondriju disfunkciju, olbaltumvielu nepareizu salocīšanu, patoloģisku olbaltumvielu agregāciju, samazinātu šūnu enerģijas līmeni, traucētu kalcija (Ca) līmeni.^{2 plus}) homeostāze, eksitotoksicitāte, oksidatīvais stress, neiroiekaisumi, disregulēta hormonālā signalizācija un apoptoze [4–6].

AD, vienai no visizplatītākajām neirodeģeneratīvajām slimībām, raksturo pakāpeniska mācīšanās, atmiņas un citu kognitīvo funkciju pasliktināšanās līdz ar vecumu. Šūnu līmenī AD ir saistīta ar ārpusšūnu plāksnīšu veidošanos, kas sastāv no beta amiloīda (A ) un neirofibrilāriem samezglojumiem, kas izraisa plašu neironu zudumu. Samazinot šūnu enerģijas līmeni un palielinot oksidatīvo stresu, iekaisumu un apoptozi, šīs "senils" plāksnes un agregāti izraisa neironu šūnu nāvi [7–9].

PD, otro izplatītāko neirodeģeneratīvo slimību, patoloģiski raksturo progresīvs dopamīnerģisko neironu zudums substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Šis nigrālais neironu zudums izraisa dopamīna (DA) deficītu striatumā (ST), kas ir saistīts ar motora deficītu, piemēram, trīci, stīvumu, bradikinēziju, stājas nestabilitāti un gaitas traucējumiem [12]. Dopamīnerģiskā šūnu nāve PD ir saistīta ar intracelulāru-sinukleīna agregātu attīstību, kas pazīstami kā Lewy ķermeņi [13].

Smadzeņu išēmiskā slimība, izplatīta insulta forma, ir piektais galvenais nāves un invaliditātes cēlonis, kas katru gadu skar vienu miljonu amerikāņu [14]. To izraisa asinsvadu aizsprostošanās tromba vai embolijas dēļ [15]. Miera stāvoklī smadzenes saņem aptuveni 20 procentus no ķermeņa kopējās asins piegādes, un tāpēc tās ir ļoti jutīgas pret išēmiskiem notikumiem, un pat īslaicīga išēmija var izraisīt ievērojamus smadzeņu bojājumus [15]. Smadzeņu išēmijas laikā daļai smadzeņu tiek atņemts skābeklis un barības vielas, kas ierosina šūnu un vielmaiņas notikumu kaskādi, kas var izraisīt smagus smadzeņu bojājumus. Ievērojams daudzums pierādījumu liecina, ka liekā glutamāta izdalīšanās išēmiska apvainojuma laikā un pēc tā izraisa glutamāta receptoru hiperaktivitāti, izraisot kaitīgus intracelulārus efektus, tostarp kalcija pārslodzi un reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos. Šis šūnu homeostāzes traucējums galu galā noved pie neirodeģenerācijas [16, 17].

Epilepsija ir neiroloģisks traucējums, kam raksturīga īslaicīga patoloģiska nervu šūnu elektriskā aktivitāte [18]. 2015. gadā aptuveni 70 miljoniem cilvēku visā pasaulē tika diagnosticēta epilepsija, un 80 procenti no šiem gadījumiem tika novēroti jaunattīstības valstīs [19]. Oksidatīvais stress, glutamāta eksitotoksicitāte un mitohondriju disfunkcija cita starpā ir saistītas ar epilepsijas patoģenēzi [20].

Ir ierosinātas vairākas pieejas neironu disfunkcijas un šūnu nāves pārvaldībai, kas saistīta ar neiroloģiskiem traucējumiem. Tomēr pašreizējās pieejas galvenokārt kalpo simptomu mazināšanai vai pārvaldībai, un nav ieviesta neviena ārstnieciska terapija, kas varētu palēnināt, novērst vai mainīt slimības attīstību [21].

Sausa CistancheunCistanche tabletes

Ārstniecības augi, kas sastopami visā dabiskajā vidē, ir milzīgs bioaktīvo savienojumu avots sekundāro metabolītu un citu bioaktīvu sastāvdaļu veidā [22]. Ir pierādīts, ka sekundārie metabolīti, kas iegūti no ārstniecības augiem, labvēlīgi ietekmē smadzeņu ķīmisko līdzsvaru, ietekmējot vairāku neirotransmiteru receptoru darbību, pozitīvi ietekmējot kognitīvos traucējumus [23]. Nesen mūsu pētījumos ir konstatēts - un -asarons, kas lielā daudzumā atrodams ārstniecības auga Acorus calamus (L.) sakneņos, kā svarīgi sekundāri metabolīti ar potenciālu terapeitisku ieguvumu AD, PD un citu neiroloģisku traucējumu ārstēšanā. Mehānismi, kas ir pamatā - un -asarona mediētai neiroaizsardzībai, ir daudzpusīgi, un tie ietver antioksidantu, antiapopotisku un anti-neiroiekaisuma iedarbību, kā arī dažādu šūnu un molekulāro mērķu modulāciju; šīs darbības galu galā var veicināt asarona un asarona spēju mazināt neiroloģisko traucējumu smagumu [24–27] (1. attēls). Nesen tika atklāti daži no specifiskajiem molekulārajiem mērķiem, kas iesaistīti asarona mediētā neiroaizsardzībā. Piemēram, ir ziņots, ka - un -asarons veicina ar neirodeģeneratīviem traucējumiem saistīto olbaltumvielu agregātu (tau, A un –sinukleīna) sadalīšanos [28, 29], mazina lipopolisaharīdu (LPS) izraisītu neiroiekaisumu, veicina neironu šūnu izdzīvošanu, uzlabo. motorās un nemotorās funkcijas, kā arī novērš dopamīnerģisko neironu neirodeģenerāciju smadzenēs (24,25. Ir aprakstīta arī a- un B-asarona antidepresantiem līdzīga iedarbība (30l, savukārt Pan et al. [31]). B-asarons aizsargāja kortikālos neironus un samazināja infarkta apjomu eksperimentālā išēmiskā insulta modelī.

Šeit mēs pārskatām jaunākos pētījumus par mehānismiem, ar kuriem a- un p-asarons iedarbojas uz neiroprotektīvu iedarbību in vitro un in vivo, lai noskaidrotu to farmakoloģiskās īpašības un kritiski novērtētu to potenciālu kā terapeitisku līdzekli neiroloģisko slimību ārstēšanai.

- un -Asarona sastopamība, bioloģiskā pieejamība un farmakokinētika

Sekundārie metabolīti a- un B-asarons ((E-/(Z)-124-trimetoksi-5-prop-1-enilbenzols) ir ļoti koncentrēti Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, un Acorus gramineus Solander, kas pieder pie Acoraceae augu dzimtas (pazīstams kā "saldais karogs") (32). a-asarons kā aktīva fitoķīmiska viela ir arī meksikāņu koka Guatteria gamers Greenman no Annonaceae dzimtas mizā [33]. ]. A. calamus, vai nu atsevišķi, vai kombinācijā ar citiem augiem, ir plaši kultivēts dažādos tropu un subtropu reģionos visā pasaulē [32,34,35] un plaši izmantots kā tradicionālās zāles gadsimtiem ilgi [32]. A. calamus satur vairākas fito sastāvdaļas, tostarp alkaloīdi, gaistošās eļļas, tanīni, glikozīdi (ksantons), ēteriskās eļļas, flavonoīdi, monoterpēni, steroīdi, lignīns, seskviterpēni, saponīni, gļotas un polifenolu savienojumi [36,37]. Ajūrvēdas sistēmā A. tiek plaši izmantots daudzu iekaisuma traucējumu ārstēšanai [36,38–40], un Ķīnā tradicionālie ārsti izraksta A. calamus, lai ārstētu aizcietējumus, gremošanas problēmas un citas veselības problēmas [41]. Ir konstatēts, ka A. calamus un tā primārās bioaktīvās sastāvdaļas samazina stresa izraisītu imūnsupresiju žurkām, kā rezultātā uzlabojas imūnsistēma [42]. Gan asarons, gan asarons ir plaši pētīti bioaktīvie sekundārie metabolīti, kam piemīt plašs farmakoloģisku īpašību klāsts, tostarp antioksidants, pretiekaisuma, neiroprotektīvs, pretdiabēta līdzeklis, pretvēža, pretsēnīšu, pretmikrobu, pretčūlu, pretalerģisks, brūču dzīšanas, pesticīds, insekticīdas un radioaizsargājošas īpašības, cita starpā [36,43–47].

Cistanche piedevas

1. - un -Asarona biopieejamība un farmakokinētika

Lipofīlā rakstura dēļ - un -asaronam ir ierobežota perorālā biopieejamība, ko var uzlabot, palielinot to stabilitāti un šķīdību [48, 49]. Asarona un asarona plazmas pusperiods ir salīdzinoši īss, jo šie līdzekļi ātri izplatās dzīvībai svarīgos orgānos, piemēram, aknās, liesā, sirdī, nierēs, plaušās un smadzenēs [25,48,5{{16} },51]. Iekšķīgi lietojot A. tatarinowii Schott ēterisko eļļu (viena deva 200 mg/kg), kas satur 11 procentus -asaronu un 74 procentus -asaronu, žurkām atklājās, ka maksimālā koncentrācija plazmā bija 0,5 µg/ml (tmax=11 min) -asaronam un 2,5 µg/ml (tmax=14 min) -asaronam, un pusperiods plazmā ir aptuveni 1 stunda [52]. Svarīgi ir tas, ka - un -asarons ir plaši izplatīti visā smadzenēs, norādot uz to spēju iekļūt asins-smadzeņu barjerā (BBB), kas bieži vien ir ierobežojošs faktors, izstrādājot neiroloģisko traucējumu, tostarp neirodeģeneratīvo slimību, ārstēšanu [24, 25]. Lu et al. [49] arī ziņoja par ātru BBB uzsūkšanos un caurlaidību ar -asaronu žurkām. Citā pētījumā perorāla -asarona lietošana devā 80 mg/kg radīja 34% biopieejamību [53]. Nesen veikts farmakokinētikas pētījums parādīja, ka lipīdu nanodaļiņu intravenoza (iv) ievadīšana ar -asaronu izraisīja ievērojami paaugstinātu -asarona līmeni, kas konstatēts peļu plazmas un smadzeņu parenhīmas frakcijās, salīdzinot ar brīvo -asaronu, apstiprinot spēju izveidot un uzturēt terapeitisku efektu. -asarona koncentrācija plazmā, ko var ātri transportēt pa BBB [54]. Citā pētījumā -asarona intranazāla ievadīšana smadzenēs, izmantojot ar laktoferīnu modificētu metoksipoli(etilēnglikola)-poli(laktīda) kopolimēru (mPEG-PLA) nanodaļiņas, uzrādīja labāku BBB caurlaidību bez sliktas biopieejamības, salīdzinot ar iv ievadīšanu. Intranazālā asarona ievadīšana uzlaboja smadzeņu mērķēšanas efektivitāti un samazināja aknu uzkrāšanos [55]. Cits pētījums parādīja, ka degunā ievadīto PLA{51}}asarona nanodaļiņu absolūtā biopieejamība, smadzeņu mērķēšanas efektivitāte un ar degunu starpniecību smadzenēs ievadāmo daļiņu procentuālā daļa bija attiecīgi 74,2%, 142,24% un 29,83%, un deguna ievadīšana samazināja zāļu lietošanu. -izraisīta hepatotoksicitāte [56]. In vitro BBB modelī borneols un -asarons, ko izmantoja kā palīgvielas, uzlaboja centrālās nervu sistēmas (CNS) zāļu puerarīna un tetrametilpirazīna ievadīšanu smadzenēs. Tā kā šo efektu var novērst ar adenozīna receptoru inhibitoriem, autori secināja, ka -asarons var iekļūt CNS caur adenozīna receptoriem (AR), kas ir svarīgs zāļu piegādes ceļš. Turklāt borneola un -asarona vienlaicīga lietošana samazināja zonula occludens 1 (ZO-1), kas ir svarīgs BBB savienojuma proteīns, ekspresiju, bet palielināja A1AR un A2AAR ekspresiju. Farmakokinētiskā analīze in vivo apstiprināja, ka borneola un -asarona vienlaicīga lietošana ievērojami palielināja puerarīna un tetrametilpirazīna koncentrāciju smadzenēs, kas liecina, ka neliela -asarona deva ne tikai uzlaboja puerarīna un tetrametilpirazīna perorālo biopieejamību, bet arī palielināja BBB. caurlaidība, un -asarons uzrāda labāku caurlaidības uzlabošanos nekā borneols [57].

Absorbcijas, izkliedes, metabolisma un ekskrēcijas (ADME) in silico analīze atklāja, ka -asaronam ir laba perorālā biopieejamība un saistīšanās afinitāte pret dopamīnerģiskiem receptoriem [58]. Turklāt in silico rezultāti liecināja, ka -asarons, izmantojot ūdeņraža saites, varētu mijiedarboties ar dažādām aminoskābju atlikumiem gan D2, gan D3 dopamīna receptoros [58]. Tajā pašā pētījumā -asarona toksicitāte tika prognozēta, izmantojot Lazar un ProTox, skaitļošanas rīkus, ko izmantoja, lai prognozētu molekulu toksiskās īpašības. Lazars prognozēja, ka -asarons ir kancerogēns dažādos grauzēju modeļos. Akūtās toksicitātes skaitļošanas analīze, izmantojot ProTox, parādīja, ka -asaronam bija augsta LD50 vērtība (418 mg/kg), un tika konstatēts, ka savienojuma mutagēna iespējamība Salmonella typhimurium ir 0,573 [58]. Citā pētījumā ziņots, ka asarona pussabrukšanas periods smadzenītēs, talāmā, smadzeņu stumbrā, garozā, hipokampā un asinīs bija attiecīgi 8,149, 2,832, 7,142, 1,937, 1,300 un 1,380 stundas [59].

Farmakokinētikas pētījumu provizoriskie rezultāti liecina par ātru un ievērojamu -asarona smadzeņu caurlaidību, kas, domājams, apmierinoši izraisīs nozīmīgas neiroprotektīvas darbības, kas nepieciešamas, lai radītu labvēlīgu terapeitisko efektu. Tomēr joprojām ir nepieciešami turpmāki in vivo pētījumi, lai izdarītu galīgus secinājumus par ADME īpašībām un - un -asarona vispārējo drošību.

Cistanche tubulosa

2. - un -Asarona toksikoloģija: Preklīniskie pētījumi

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg paliek neskaidrs. Lai iegūtu papildinformāciju par asarona un asarona toksikoloģiju, mēs lasītājam atsaucamies uz šādiem lieliskajiem pārskatiem [27,64].

Atsauces

1. Neiroloģiski traucējumi: sabiedrības veselības problēmas. Pieejams tiešsaistē: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (aplūkots 2021. gada 5. oktobrī).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sanders, JWAS; Shorvon, SD Neiroloģisko traucējumu sastopamība un izplatība dzīves laikā perspektīvā kopienas pētījumā Apvienotajā Karalistē. Brain 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Neironu šūnu nāve neirodeģeneratīvās slimībās: atkārtotas tēmas par proteīnu apstrādi. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuči, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Šūnu nāve lipīdu peroksidācijas un olbaltumvielu agregācijas slimību dēļ. Bioloģija 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Mitohondriju disfunkcijas, metaboliskā sindroma un stresa signālu savienošana neirodeģenerācijā. Biochim. Biophys. Acta BBA — Mol. Pamats Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Ieskats neirodeģeneratīvo slimību patoģenēzē: fokuss uz mitohondriju disfunkciju un oksidatīvo stresu. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Alcheimera slimības neiropatoloģiskā diagnoze. Mol. Neirodeģenerāts. 2019., 14., 32.

8. Čens, GF; Xu, TH; Jans, Y.; Džou, YR; Dzjans, Y.; Melčers, K.; Xu, HE Amiloīda beta: struktūra, bioloģija un uz struktūru balstīta terapeitiskā attīstība. Acta Pharmacol. Grēks. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabrija-Kastro, A.; Alvarado-Ečeverrija, I.; Monge-Bonilla, C. Alcheimera slimības molekulārā patoģenēze: atjauninājums. Ann. Neirosci. 2017., 24., 46.

10. Kouli, A.; Torsnija, KM; Kuan, W.‑L. Parkinsona slimība: etioloģija, neiropatoloģija un patoģenēze. Parkinsona slimības gadījumā: patoģenēze un klīniskie aspekti; Codon publikācijas: Brisbena, Austrālija, 2018; 3.–26.lpp.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Danbara, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Pašreizējā izpratne par Parkinsona slimības molekulārajiem mehānismiem: iespējamo ārstēšanas mērķi. Tulk. Neirodeģenerāts. 2017, 6., 28.

12. Mišels, PP; Hiršs, EK; Hunot, S. Izpratne par dopamīnerģisko šūnu nāves ceļiem Parkinsona slimībā. Neirons 2016, 90, 675–691.

13. Gomess-Benito, M.; Granādo, N.; Garsija-Sancs, P.; Mišels, A.; Dumulins, M.; Moratalla, R. Parkinsona slimības modelēšana ar alfa-sinukleīna proteīnu. Priekšpuse. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Viltons, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Akūta išēmiska insulta diagnostika un vadība: ātrums ir kritisks. Var. Med. Asoc. J. 2015, 187., 887.–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Arteriāls išēmisks insults bērniem: riska faktori un etioloģijas. Curr. Neirol. Neirosci. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Šans, K.; Jans, D.; Du, S.; Lu, Y. Patofizioloģija un biomarķieri akūtā išēmiskā insulta gadījumā — pārskats. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Pauerss, WJ; Rabinšteins, AA; Akersons, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Bekers, K.; Billers, J.; Brauns, M.; Demaeršalks, BM; Ak, B.; un citi. Vadlīnijas par agrīnu ārstēšanu pacientiem ar akūtu išēmisku insultu: 2019. gada atjauninājums 2018. gada vadlīnijām akūta išēmiska insulta agrīnai ārstēšanai: Amerikas Sirds asociācijas/Amerikas Insulta asociācijas vadlīnijas veselības aprūpes speciālistiem. Stroke 2019, 50, E344–E418.

18. Anglija, MJ; Livermana, CT; Šulcs, AM; Strawbridge, LM Epilepsija visā spektrā: veselības un izpratnes veicināšana. Medicīnas institūta ziņojuma kopsavilkums. Epilepsijas uzvedība. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigva, A.; Preux, PM; Žerārs, D.; Marins, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Epilepsijas blakusslimības valstīs ar zemiem un vidējiem ienākumiem: sistemātisks pārskats un metaanalīze. Sci. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pīrsons-Smits, Dž. Patel, M. Metaboliskā disfunkcija un oksidatīvais stress epilepsijas gadījumā. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Husains, R.; Zubair, H.; Pursels, S.; Shahab, M. Neirodeģeneratīvās slimības: reģeneratīvie mehānismi un jaunas terapeitiskās pieejas. Brain Sci. 2018, 8, 177.

22. Gorbanpūrs, M.; Varma, A. Ārstniecības augi un vides izaicinājumi. In ārstniecības augi un vides izaicinājumi; Springer: Cham, Šveice, 2017; 1.–413.lpp.

23. Balakrišnans, R.; Azams, S.; Čo, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Dabiskās fitoķīmiskās vielas kā jaunas terapeitiskās stratēģijas Parkinsona slimības profilaksei un ārstēšanai: pašreizējās zināšanas un nākotnes perspektīvas. Oksīds. Med. Šūna. Longevs. 2021, 2021, 6680935.

24. Lims, HW; Kumar, H.; Kima, BW; Vairāk, SV; Kima, IW; Parks, JI; Parks, SY; Kims, SK; Choi, DK -Asarons (cis-2,4,5-tri metoksi- 1-allilfenils), vājina pro-iekaisuma mediatorus, inhibējot NF-κB signālu pārraidi un JNK ceļu LPS aktivētā BV. -2 mikroglia šūnas. Food Chem. Toksikols. 2014, 72, 265–272.

25. Kima, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Parks, JY; Kima, IW; Vairāk, SV; Kima, IS; Han, SD; Kims, SK; Yoon, SH; un citi. -Asarons mazina mikroglia izraisītu neiroiekaisumu, inhibējot NF kappa B aktivāciju un mazina MPTP izraisītu uzvedības deficītu Parkinsona slimības peles modelī. Neirofarmakoloģija 2015, 97, 46–57.

26. Lī, HJ; Ahn, SM; Pak, ME; Jungs, DH; Lī, SY; Shin, HK; Choi, BT Asarona pozitīvā ietekme uz transplantētām neironu cilmes šūnām išēmiskā insulta peļu modelī. Fitomedicīna 2018, 51, 151–161.

27. Čelliāns, R.; Pandijs, V.; Mohamed, Z. - un -Asarona farmakoloģija un toksikoloģija: preklīnisko pierādījumu pārskats. Fitomedicīna 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Džans, D.; Liu, Q.; Džans, Dž.; Mū, K.; Gao, X.; Džans, K.; Li, H.; Vangs, K.; Zheng, Y. Alfa-asarons uzlabo APP/PS1 peļu kognitīvo funkciju un samazina A 42, P-tau un neiroinflammāciju, kā arī veicina neironu izdzīvošanu hipokampā. Neirozinātne 2021, 458, 141–152.

29. Huangs, L.; Dengs, M.; Viņš, Y.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asarons palielina MEF2D un TH līmeni un samazina -sinukleīna līmeni 6-OHDA izraisītām žurkām, regulējot HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1 ceļu: Čaperona mediētā autofagijas aktivizēšana, makroautofagija inhibīcija un HSP70 augšupejoša ekspresija. Behav. Brain Res. 2016., 313., 370.–379.

30. Han, T.; Han, P.; Pengs, V.; Wang, XR ēteriskās eļļas un asarona, galvenās ēteriskās eļļas sastāvdaļas no Acorus tatarinowii sakneņu, antidepresantiem līdzīga iedarbība. Pharm. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Sju, Y.; Cai, Q.; Vu, M.; Din, M. -Asarona ietekme uz išēmisku insultu vidējo smadzeņu artēriju oklūzijas žurkām, izmantojot Nrf2-antioksidantu atbildes elementu (ARE) no ceļa atkarīgo mehānismu. Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM Pārskats par Acorus calamus Linn tradicionālajiem lietojumiem un farmakoloģisko profilu. (Sweet flag) un citas Acorus sugas. Fitomedicīna 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazars, M.; Salazars, S.; Mendoza, T. Guatteria spēlētāju un alfa-asarona farmakoloģija un toksikoloģija. Rev. Investig. Clin. 1993, 45, 597–604. (Spāņu)

34. Mukherjee, PK; Kumārs, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: ājurvēdas tradīciju zinātniska apstiprināšana no dabas resursiem. Pharm. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Šarma, V.; Sings, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (ārstnieciskais augs): pārskats par tā ārstniecisko potenciālu, mikropavairošanu un saglabāšanu. Nat. Prod. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Šarma, V.; Šarma, R.; Gautams, D.; Kuča, K.; Ņepovimova, E.; Martins, N. Vačas (Acorus calamus Linn.) loma neiroloģiskajos un vielmaiņas traucējumos: pierādījumi no etnofarmakoloģijas, fitoķīmijas, farmakoloģijas un klīniskā pētījuma. Dž.Klins. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muturamans, A.; Singh, N. Acorus calamus (Sweet flag) akūtās un subakūtās perorālās toksicitātes profils grauzējiem. Āzijas Pac. J. Trops. Biomed. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muturamans, A.; Singh, N. Acorus calamus ekstrakta vājinošā iedarbība hronisku sašaurināšanās traumu izraisītu neiropātisku sāpju gadījumā žurkām: pierādījums par antioksidantu, pretiekaisuma, neiroprotektīvu un kalciju inhibējošu iedarbību. BMC papildinājums. Altern. Med. 2011., 11., 24.

39. Džeins, N.; Džeins, R.; Džeins, A.; Džeina, DK; Chandel, HS Acorus calamus Linn brūču dzīšanas aktivitātes novērtējums. Nat. Prod. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kims, H.; Han, TH; Lee, SG Acorus calamus L. ūdens ekstrakta pretiekaisuma darbība uz keratinocītu HaCaT šūnām. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Šu, H.; Džans, S.; Lei, Q.; Džou, Dž.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Acorus etnobotānika Ķīnā. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Sarjans, HN; Divjašrī, S.; Yajurvedi, HN Vacha sakneņu ekstrakta aizsargājošā iedarbība uz hronisku stresa izraisītu imūndeficītu žurkām. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Jao, P.; Vanga, HJ; Dongs, TTX; Tsim, KWK Asarones no Acori tatarinowii Rhizoma stimulē neirotrofisko faktoru ekspresiju un sekrēciju kultivētos astrocītos. Neirosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Čukimata, SM; Gadad, PC Asarone un metformīns aizkavē eksperimentāli izraisītu hepatocelulāro karcinomu diabēta vidē. Life Sci. 2019, 230, 10.–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Eksperimentāli pierādījumi par Acorus calamus (asaronu) izmantošanu vēža ķīmijprofilaksē. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lī, JY; Lī, Dž. Yun, BS; Hwang, BK -Asarona pretsēnīšu aktivitāte no Acorus gramineus sakneņiem. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776–780.

47. Van, N.; Han, Y.; Luo, L.; Džans, K.; Nings, B.; Fang, Y. -asarons inducē šūnu apoptozi, kavē šūnu proliferāciju un samazina gliomas šūnu migrāciju un invāziju. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Asarona farmakokinētika žurkām. Acta Pharm. Grēks. 2004, 39, 836–838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Cjaņ, Y.; Džans, K.; Žu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. -asarona izplatība smadzenēs pēc trim dažādiem ievadīšanas ceļiem žurkām. Eiro. J. Pharm. Sci. 2014, 63., 63.–70.

50. Ren, C.; Gongs, T.; Saule, X.; Džans, Z.; Zhang, Y. Alfa-Asarone iekļauts jauktās micellās, kas piemērotas intravenozai ievadīšanai: Formulēšana, in vivo izplatīšana un anafilakses pētījums. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Asarona izplatības analīze žurku hipokampā, smadzeņu stumbrā, garozā un smadzenītēs ar gāzu hromatogrāfijas masas spektrometriju (GC-MS). J. Med. Plants Res. 2011, 5, 1728–1734.

53. Mengs, X.; Džao, X.; Vangs, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Vienlaicīga gaistošo sastāvdaļu noteikšana no Acorus tatarinowii Schott žurku plazmā ar gāzu hromatogrāfijas masas spektrometriju ar selektīvu jonu uzraudzību un pielietojumu farmakokinētiskajā pētījumā. J. Anal. Methods Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Džans, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Farmakokinētiskais pētījums par asarona ievadīšanu sausā pulvera inhalācijas veidā žurkām. Ķīna J. Čins. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganešāns, P.; Prabakarans, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajans, K.; Višnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Čoja, DK; un citi. Lipīdu nanodaļiņas uzlabo -asarona uzņemšanu smadzeņu parenhīmā: formulēšana, raksturojums, farmakokinētika in vivo un ievadīšana smadzenēs. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pāns, L.; Džou, Dž.; Ju, F.; Zhu, H. Intranazāla -asarona ievadīšana smadzenēs ar laktoferīna modificētām mPEG-PLA nanodaļiņām, kas sagatavotas ar premiksa membrānas emulgāciju. Narkotiku Deliv. Tulk. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Žans, Dž. Chen, LL -asarona farmakokinētika pēc intranazālas un intravenozas ievadīšanas ar PLA- -asarona nanodaļiņām. Ķīna J. Čins. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (ķīniešu valodā)

57. Wu, JY; Li, YJ; Jans, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tanga, TT; Vans, Dž. M.; Liu, XY; Xiang, DX Borneol un a-asarons kā adjuvanti, lai uzlabotu puerarīna un tetrametilpirazīna hematoencefālisko barjeru caurlaidību, aktivizējot adenozīna receptorus. Narkotiku Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kants, K.; Šarma, R.; Kumar, A. In Silico pretparkinsonisma potenciāla novērtējums -asarone. Cent. Nervs. Sist. Aģenti Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Ilknis, YQ; Ši, C.; Liu, L.; Fang, RM Asarona farmakokinētika trušu asinīs, hipokampā, garozā, smadzeņu stumbrā, talāmā un smadzenītēs. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Čens, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Akūtas un hroniskas ārstēšanas pretkrampju aktivitāte ar a-asaronu no Acorus gramineus krampju modeļos. Biol. Pharm. Bullis. 2013, 36, 23.–30.

61. Moraless-Ramiress, P.; Madrigal-Budžadžārs, E.; Mercader-Martinez, J.; Kasani, M.; Gonsaless, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Sister-hromatīdu apmaiņas indukcija, ko ražo in vivo un in vitro iedarbība uz alfa-asaronu. Mutat. Res. 1992, 279, 269–273.

62. Eiropas Komisija. Pārtikas zinātniskās komitejas atzinums par asarona klātbūtni aromatizētājos un citās pārtikas sastāvdaļās ar aromatizētāju īpašībām; Eiropas Komisija: Brisele, Beļģija, 2002; 1.–15.lpp.

64. Liu, L.; Van, Dž.; Ši, L.; Džans, V.; Du, X.; Van, Z.; Zhang, Y. -Asarone inducē novecošanos kolorektālā vēža šūnās, izraisot lamināta B1 ekspresiju. Fitomedicīna 2013, 20, 512–520.

64. Ūbels, T.; Hermess, L.; Haupentāls, S.; Millers, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarons un -asarons: toksikoloģiskā novērtējuma pašreizējais stāvoklis. J. Appl. Toksikols. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Choi 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 un Dong-Kug Choi 1,2,

1 Lietišķās dzīvības zinātnes nodaļa, augstskola, BK21 programma, Konkuk University, Chungju 27478, Koreja; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Biotehnoloģijas nodaļa, Iekaisuma slimību pētniecības institūts (RID), Biomedicīnas un veselības zinātņu koledža, Konkuk Universitāte, Chungju 27478, Koreja; kis5497@kku.ac.kr

3 Research and Development, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com