Pirmā daļa Nieru slimību ģenētika: retu traucējumu neparedzēta loma

Abstrakts

Tagad ir atpazīti simtiem dažādu ģenētisku hronisku nieru slimību cēloņu, un, lai gan atsevišķi reti sastopami, kopā tie būtiski veicina gan pieaugušo, gan bērnu slimības. Tradicionālās ģenētikas pieejas lielā mērā balstījās uz lielu ģimeņu identificēšanu ar vairākiem skartiem locekļiem, un tās ir bijušas būtiskas ģenētisko nieru slimību identificēšanai. Palielinoties masveida paralēlās sekvencēšanas izmantošanai un genotipa imputācijas uzlabojumiem, mēs varam analizēt retus variantus lielās nesaistītu personu grupās, tādējādi nodrošinot personalizētu pacientu aprūpi un nozīmīgus pētniecības sasniegumus. Šajā pārskatā novērtēts reto traucējumu ieguldījums pacientu aprūpē un ģenētisko nieru slimību izpētē un izcelti galvenie sasniegumi, kas izmanto jaunas metodes, lai uzlabotu mūsu spēju identificēt jaunas gēnu slimību asociācijas.

Atslēgvārdi

ģenētiska nieru slimība, sabrukšanas analīze, precīzā medicīna, masveidā paralēla sekvencēšana, genomika, hroniska nieru slimība

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātukādas ir Cistanche priekšrocības

IEVADS

Hroniska nieru slimība (HNS) ir sarežģīts stāvoklis, kas ietver daudzas atsevišķas slimības, ko raksturo nieru struktūras vai funkcijas novirzes (1). Visā pasaulē nieru slimība ir izplatīta, un tiek lēsts, ka izplatība ir 9 procenti, un tā ir galvenais saslimstības un mirstības veicinātājs (2). Līdzīgi kā citām izplatītām slimībām, HNS ir salīdzinoši augsta pārmantojamība, un plašā nozīmē iedzimtības aplēses svārstās no 19 procentiem līdz 54 procentiem atkarībā no izmantotā biomarķiera (3–5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01] un retos variantos (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Retie varianti, kas saistīti ar nieru slimību, atšķiras pēc savas klases, mantojuma, ietekmētā gēna un klīniskā fenotipa. Piemēram, reti strukturāli varianti un gēnu kopiju skaita variācijas ir saistītas ar iedzimtu nieru un urīnceļu anomāliju (CAKUT) attīstību, un viena nukleotīda varianti un nelieli ievietojumi un dzēšana (indels) ir saistīti ar nieru slimībām. visā fenotipiskajā spektrā (14, 15). Reti somatiskie varianti ir saistīti kā otrs trieciens cistu attīstībā autosomāli dominējošai policistiskai nieru slimībai (ADPKD) un kā vadošie varianti nenoteikta potenciāla klonālajā hematopoēzē (CHIP), kas ir ar vecumu saistīts ne-ļaundabīgs stāvoklis, kas var izraisīt paaugstinātu risku. nieru mazspējas un HNS komplikāciju risku (16, 17). Reti sastopami mozaīkas varianti ietekmē arī ar X saistītā Alport sindroma smagumu, kas liecina par papildu sarežģītību varianta ietekmes noteikšanā (18).

Šajā pārskatā mēs aprakstām retu variantu lomu nieru slimību ģenētikā. Mēs pārbaudām to galveno vietu diagnostikas pētījumos, tostarp ietekmi uz pacientu aprūpi un ģenētiskās testēšanas izmantošanu prognozēšanā un ārstēšanā. Pēc tam mēs izpētām tipiskās pieejas, ko izmanto, lai identificētu un apstiprinātu jaunas retu variantu asociācijas ar slimību. Mēs noslēdzam ar lielu datu kopu izpēti un klīnisko datu integrāciju no elektroniskajām veselības kartēm, kas piedāvā iespēju novērtēt ģenētisko ietekmi tādā mērogā, kāds iepriekš nebija iespējams.

Cistanche piedevas

KLĪNISKĀS DIAGNOSTIKAS IESTATĪJUMI

Ģenētiskā nieru slimība ir vispārīgs termins, kas aptver simtiem retu traucējumu ar identificētu ģenētisku cēloni. Līdz šim ir identificēti vairāk nekā 600 monogēnu traucējumu ar nieru un uroloģiskiem fenotipiem (1. attēls) (19). Gandrīz visi šie ģenētiskie stāvokļi tiek novēroti mazāk nekā 1 no 2,{5}} cilvēku, bet kumulatīvi tie ir piektais visizplatītākais nieru mazspējas cēlonis (20). Lai gan daži monogēni traucējumi veido lielu daļu gadījumu, pārējie gadījumi ir saistīti ar lielu skaitu retu traucējumu. Šai garajai astei monogēno nieru slimību izplatībā ir nozīmīga ietekme uz klīniskās diagnostikas algoritmiem un gēnu atklāšanas centieniem. Ir veikti vairāki diagnostikas pētījumi, lai labāk definētu ģenētiskās pārbaudes diagnostisko ražu un klīnisko ietekmi dažādās pacientu grupās ar nieru slimību. Viens no galvenajiem atklājumiem šajos pētījumos ir tāds, ka lielākā daļa identificēto patogēno variantu ir ļoti reti, ar maksimālo (maksimālo) MAF, kas mazāks par 1 × 10–4, vai privāti vienā ģimenē.

1. Pediatrijas slimības

Sākotnēji tika uzskatīts, ka ģenētiskās slimības galvenokārt ir pediatriskas, tāpēc agrākos diagnostikas pētījumos galvenā uzmanība tika pievērsta bērnu pacientu novērtēšanai (11, 21). Vienā no šādiem pētījumiem tika izmantota ES, lai novērtētu 187 bērnus ar steroīdu rezistentu nefrotisko sindromu un identificētu ģenētisku cēloni 49 (26 procenti) gadījumos un 77 diagnostikas variantos (22). Interesanti, ka, neskatoties uz šo stāvokļu recesīvo pārmantošanu, visi varianti bija ārkārtīgi reti; 32 (42 procenti ) nebija iekļauti literatūrā, 39 (51 procents) nebija iekļauti Exome Aggregation Consortium (ExAC), un vēl 25 (32 procenti) maksimālais MAF bija mazāks par 1 × 10−. 4. Viens izņēmums ir bērnu steroīdu rezistentais nefrotiskais sindroms, ko izraisa NPHS2 varianti, kas piedāvā interesantu piemēru slimības izplatīto un reto variantu mijiedarbībai. NPHS2 p.R229Q ir visbiežāk identificētais patogēnais variants šajā pacientu grupā, un maksimālais MAF ExAC ir 0,029. Tomēr NPHS2 p.R229Q variants neizraisa slimības, ja tas atrodas homozigotā stāvoklī, un ir patogēns tikai tad, ja to savieno pārī ar dažiem citiem retiem NPHS2 variantiem (23). Minētajā pētījumā kaitīgie varianti, kas tika konstatēti trans uz NPHS2 p.R229Q skartajām personām, vienmēr bija reti un bieži vien privāti, un NPHS2 p.E264Q bija visizplatītākais ExAC, un tā maksimālā MAF bija 0,003. Līdzīgi CAKUT ģenētisko cēloņu novērtējums 232 ģimenēs atklāja 32 dažādus cēloņsakarības variantus 32 gadījumos (14 procenti), kas ietekmēja 22 gēnus, no kuriem 16 (50 procenti) no šiem variantiem nebija literatūrā un 28 (88 procenti) bija ļoti reti vai nav. no Genoma agregācijas datu bāzes (gnomAD) (24).

2. Paplašināšana līdz pieaugušajiem pacientiem

ES ir izmantota, lai novērtētu dažādas pacientu populācijas ar nieru slimību, tostarp indivīdiem ar pieaugušo slimību. Lielākajā pētījumā tika iekļauti 3315 indivīdi ar jebkāda iemesla izraisītu HNS, no kuriem 2144 bija nieru mazspēja un 2837 bija pieaugušie pētījuma sākumā (15). Šajā pētījumā tika noteikta molekulārā diagnoze 307 indivīdiem (9,1 procents), kā rezultātā tika diagnosticētas 66 dažādas Mendeļa nieru slimības. Pētījumā tika identificēti 343 diagnostikas varianti, no kuriem 340 99 procenti) ir reti sastopami gnomAD gadījumā. Lielākā daļa variantu bija vai nu ļoti reti, ar maksimālo MAF mazāku par 1 × 10–4 (n=84, 24 procenti), vai privāti (n=229, 67 procenti) (2.a attēls).

3. Ģenētiskās diagnozes ietekme

Viens no galvenajiem diagnostikas pētījumu atklājumiem ir tāds, ka lielākā daļa ģenētisko diagnožu tieši ietekmē pacientu aprūpi, pat ja pašlaik ir pieejams ierobežots mērķtiecīgu ārstēšanas metožu skaits. Groopman et al. (15) atklāja, ka ģenētiskā diagnoze izraisīja klīnisku ietekmi 89 procentos gadījumu, tostarp 76 procentos gadījumu, kad pirms testēšanas bija aizdomas par ģenētisku nieru slimību. Šīs klīniskās ietekmes tika novērtētas retrospektīvi, un tās svārstījās no prognozes informēšanas līdz transplantācijas un ārstēšanas lēmumu maiņai. Svarīgi ir tas, ka ģenētiskā diagnoze pacientiem ar nezināmas etioloģijas HNS visos gadījumos noskaidroja nieru slimības cēloni, 77 procentiem izraisīja prognostisku ietekmi, 77 procentiem uzsāka mērķtiecīgu apakšspecialitātes aprūpi un 62 procentiem mainīja terapiju. Nesen tika publicēti perspektīvie dati, kas apstiprina nieru slimību ģenētiskās testēšanas klīnisko lietderību par 204 pacientiem ar aizdomām par ģenētisku nieru slimību, kuriem tika veikta ES. Tieša klīniska ietekme tika ziņots par 47 (59 procentiem) probandiem ar ģenētisku diagnozi un 73 (91 procentiem) ģimenēm (25). Klīniskā ietekme ietvēra 10 nieru biopsiju novēršanu, ārstēšanas plānu izmaiņas 16 gadījumos un izmainītu uzraudzību 35 gadījumos, ko atkal noteica reti varianti (2.b attēls).

Cistanche ekstrakts

4. Prognoze

Nieru slimību ģenētisko formu klīniskā attēlojuma mainīgums ir sarežģījis prognostiskās informācijas sniegšanu pacientiem pat tad, ja tiek identificēts ģenētiskais cēlonis. Turklāt lielākā daļa ar nieru slimību saistīto patogēno variantu ir ļoti reti vai privāti ģimenē, kas ierobežo mūsu spēju nodrošināt prognozi, pamatojoties uz atsevišķiem variantiem. Tomēr genotipa un fenotipa korelācijas ir bijušas cilvēka ģenētikas sastāvdaļa kopš tās pirmsākumiem, bieži izmantojot vispārināmas variantu īpašības, piemēram, ietekmes veidu uz proteīnu, mainītās aminoskābes īpašības vai varianta atrašanās vietu proteīnā. Nefroloģijā divi visnobriedušākie šīs pieejas pielietojumi attiecas uz ADPKD un Alport sindromu. Pacientiem ar ADPKD ir izstrādāta un apstiprināta PROPKD (nieru iznākumu prognozēšana policistisku nieru slimību gadījumā) vērtēšanas sistēma, lai prognozētu indivīda vidējo vecumu nieru mazspējas gadījumā, integrējot klīniskos un variantu datus (26). Vislielākais nieru mazspējas risks ir PKD1 saīsinātiem variantiem, kam seko nesaīsināti PKD1 varianti, pēc tam varianti PKD2, un arī šķiet, ka nesaīsināti PKD1 ievietojumi un svītrojumi kadrā, kas maina proteīna garumu, rada lielāku risku nekā neprecīzi varianti ( 27). Līdzīgi pacientiem ar Alporta sindromu bezjēdzīgie varianti nodrošina vissmagāko prognozi, savukārt splicing un missense varianti norāda uz attiecīgi vidēju un vieglu fenotipu. Ir pierādīts, ka arī citi faktori, piemēram, varianta pozīcija gēnā, tā pozīcija attiecībā pret nekolagēnu pārtraukumiem un aizvietojošā aminoskābe, ietekmē pacienta prognozi (28–30). Nākotnes rīki var ietvert arī prognozējošu informāciju gan no parastajiem, gan retajiem variantiem, lai uzlabotu to jaudu (31). Lielāku datu kopu pieejamība ļautu integrēt vairāk variantu un ideālā gadījumā atšķirīgākas ģimenes ar vienādiem variantiem stabilu prognostisko rīku izstrādē, lai nodrošinātu labākas prognozes. Šādi rīki varētu būtiski ietekmēt klīniskos pētījumus, jo dalībniekus var stratificēt, pamatojoties uz paredzamo slimības progresēšanu.

Cistanche tabletes

5. Ārstēšana

Diagnostikas pētījumi ir parādījuši, ka ģenētiskās diagnozes iegūšana var tieši ietekmēt ārstēšanu (1. tabula). Piemēri ietver lielu devu koenzīma Q10 (CoQ10) papildināšanu pacientiem ar nefrotisko sindromu un diagnostikas variantiem CoQ10 ceļā (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) un ksantīna oksidāzes inhibitoru lietošanu pacientiem ar APRT. (adenīna fosforiboziltransferāzes) deficīts (32, 33). Ģenētiskā diagnoze var ierobežot pakļaušanu neefektīvai ārstēšanai; piemēram, ja tiek identificēts nefrotiskā sindroma ģenētiskais cēlonis, imūnsupresiju parasti neizmanto, jo lielākā daļa ģenētiskā nefrotiskā sindroma gadījumu nereaģēs un šīs ārstēšanas metodes rada ievērojamus riskus (34). Turpmākajos pētījumos jānovērtē ieguvumi, ko sniedz, izvairoties no nelabvēlīgas ietekmes, piemēram, samazināta infekcijas un vēža riska, ko rada imūnsupresijas ierobežošana ģenētiskās pārbaudes dēļ. Turklāt spēja atklāt nediagnosticētus pacientus ar monogēnām slimībām var palīdzēt riska stratifikācijai klīniskajos pētījumos, lai optimizētu jaudu un samazinātu blakusparādību risku.

Galīgais mērķis ir izstrādāt ārstnieciskas ārstēšanas metodes. Viens no progresīvākajiem piemēriem nefroloģijā ir gēnu terapijas pielietošana Fābri slimības ārstēšanai (35). Fabri slimību izraisa vairāk nekā 1,{2}} dažādi GLA gēna varianti, no kuriem lielākā daļa ir ļoti reti vai privāti, kas izraisa samazinātu -galaktozidāzes A aktivitāti un glikosfingolipīdu uzkrāšanos (36). Standarta šīs slimības ārstēšanas metode ir enzīmu aizstājterapija (ERT), kurai nepieciešamas regulāras infūzijas un kas var izraisīt ārstēšanu ierobežojošu pretzāļu antivielu veidošanos. Tomēr izmēģinājuma drošības pētījumā pieci vīrieši ar klasisko Fābri slimību ļoti retu missense variantu dēļ, kuri tika stabili ārstēti ar ERT, tika ārstēti ar gēnu terapiju (35). Viņiem tika veikta lentivīrusu mediēta ex vivo gēnu terapija, kurā hematopoētiskās cilmes / cilmes šūnas tika transdukētas ar funkcionālu GLA gēnu, pēc tam atkārtoti ievadītas, izmantojot autologu asinsrades cilmes šūnu transplantāciju. Šie pacienti uzrādīja ilgstošu leikocītu-galaktozidāzes A aktivitātes normalizēšanos un stabilu glikosfingolipīdu līmeni, kas ļāva trim (60 procentiem) no viņiem pārtraukt ERT ar saprātīgu blakusparādību profilu. Šis pētījums dod mums cerību, ka ar turpmāku pilnveidošanu ārstnieciskās ārstēšanas metodes var būt pieejamas lielākam skaitam mūsu pacientu.

Fābri slimība sniedz arī citus interesantus personalizētas terapijas piemērus, tostarp chaperona terapiju un lēmumus par ārstēšanu sievietēm. Kopējais slimības mehānisms šajā stāvoklī ir izmainīta olbaltumvielu tirdzniecība, kas izraisa enzīmu aktivitātes samazināšanos. Migalastats ir chaperona molekula, kas atjauno enzīmu darbību un uzrāda klīnisko efektivitāti, kas līdzīga ERT 35–50 procentiem cilvēku, kuriem ir piemērots variants, bet tas neietekmē indivīdus ar nenosaucamiem variantiem (37, 38). Šī varianta specifika padara ģenētisko testēšanu par galveno soli terapijas optimizēšanā pacientiem ar Fābri slimību. Ilgu laiku tika uzskatīts, ka ar X saistītās slimības rakstura dēļ mātītes ir neskartas; tomēr tagad ir skaidrs, ka tiek ietekmētas daudzas mātītes un ka pastāv sarežģīta mijiedarbība starp specifiskajiem varianta raksturlielumiem un šķību X inaktivāciju, kas izraisa ļoti neviendabīgu klīnisko noformējumu (39). Tas ir sarežģījis lēmumu pieņemšanu par to, kad un kā ārstēt Fabri slimības pacientes, jo dažas personas gūst labumu no terapijas, taču mums trūkst līdzekļu, lai paredzētu atbildes reakciju, pirms pacientēm ir simptomātiskas, izceļot jomu, kurā nepieciešama turpmāka izpēte.

Cistanche pulveris

Citas mērķtiecīgas terapijas kļūst pieejamas pacientiem ar ģenētiskām nieru slimībām, izmantojot jaunas metodes, piemēram, RNS traucējumus (RNAi), antisense-oligonukleotīdus (ASO) un CRISPR-Cas9. RNAi ir izrādījis lielu solījumu ģenētisko nieru slimību ārstēšanā, ar pozitīviem III fāzes pētījumiem, izmantojot patisiran, lai ārstētu iedzimtu transtiretīna amiloidozi TTR variantu dēļ un lumasirānu, lai ārstētu primāro 1. tipa hiperoksalūriju AGT variantu dēļ (40, 41). Šīs ārstēšanas metodes ir izstrādātas tā, lai tās būtu agnostiskas, ļaujot tās izmantot, lai ārstētu personas ar dažādiem retiem variantiem. CRISPR-Cas9 ir pētīts nelielā cilvēku grupā ar transtiretīna amiloidozi, un tika pierādīts, ka tas samazina TTR veidošanos serumā, izmantojot mērķtiecīgu gēnu iznīcināšanu, izmantojot in vivo ievadīšanas metodi (42). Ir pierādīts, ka, izlaižot eksonus ar ASO saīsinātiem COL4A5 variantiem, pelēm tiek izraisīti klīniski un histoloģiski uzlabojumi, mainot proteīna efektu uz eksona dzēšanu rāmī (43). Tas var kļūt par ārstēšanas iespēju pacientiem ar dažādiem retiem saīsinātiem COL4A5 variantiem, kas parasti izraisa smagas slimības, bet vēl nav pētīti cilvēkiem. Terapeitiskās pieejas ar APOL{16}}saistītai nefropātijai ietver ASO ārstēšanu, lai samazinātu APOL1 ekspresiju, un mazu molekulu APOL1 inhibitoru izmantošanu, lai samazinātu tā funkciju (44). Šīs mērķtiecīgās un personalizētās terapijas, visticamāk, tiks piemērotas dažādām ģenētiskām slimībām un piedāvā mūsu pacientiem cerību uz labāku ārstēšanu nākotnē.

ATSAUCES

1. Levins A, Stīvenss PE, Bilouss RW u.c. 2013. Nieru slimība: Globālo rezultātu uzlabošana (KDIGO) CKD darba grupa. KDIGO 2012 klīniskās prakses vadlīnijas hroniskas nieru slimības novērtēšanai un ārstēšanai. Kidney Int. Suppl. 3(1):1–150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS u.c. 2020. Hroniskas nieru slimības globālais, reģionālais un valsts mēroga slogs, 1990.–2017. gads: sistemātiska analīze 2017. gada globālā slimību sloga pētījumam. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z u.c. 2015. Cistatīna C un kreatinīna pārmantojamības salīdzinājums par nieru funkciju un to saistību ar sirds un asinsvadu slimību pārmantojamību. J. Am. Sirds asoc. 4(1):e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M u.c. 2019. gads. Ar nieru darbību saistīto ģenētisko loku katalogs, kas iegūts no miljona indivīdu analīzes. Nat. Genet. 51(6):957–72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT u.c. 2021. CKD ģimenes agregācija un nieru biomarķieru pārmantojamība vispārējā populācijā: Lifelines kohortas pētījums. Am. J. Nieres Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G u.c. 2020. gads. Mutācijas ierobežojumu spektrs, kas kvantitatīvi noteikts, pamatojoties uz 141 456 cilvēkiem. Nature 581(7809):434–43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV u.c. 2016. Proteīnu kodējošās ģenētiskās variācijas analīze 60 706 cilvēkiem. Nature 536(7616): 285–91

8. The 1000 Genomes Proj. Sabiedrotais. 2015. Globāla atsauce uz cilvēka ģenētisko variāciju. Nature 526(7571):68–74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P u.c. 2011. Ģenētiskās testēšanas klīniskā lietderība bērniem un pieaugušajiem ar steroīdu rezistentu nefrotisko sindromu. Clin. J. Am. Soc. Nefrols. 6(5):1139–48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C u.c. 2014. Nieru aizstājterapija retām slimībām, kas ietekmē nieres: ERA-EDTA reģistra analīze. Nefrols. Dialīzes transplantācija. 29 (4. papildinājums): iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Klīniskā ģenētiskā skrīnings pieaugušiem pacientiem ar nieru slimību. Clin. J. Am. Soc. Nefrols. 15(10):1497–510

12. Génin E. 2020. Sarežģītu slimību pārmantojamības trūkums: gadījums atrisināts? Hum Ženē. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z u.c. 2022. Novērtējot retu variantu ieguldījumu kompleksā iezīmju pārmantojamībā, izmantojot visa genoma secību datus. Nat. Genet. 54(3):263–73

14. Verbitsky M, Westland R, Perez A u.c. 2019. Iedzimtu nieru un urīnceļu anomāliju kopiju skaita variācijas ainava. Nat. Genet. 51(1):117–27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S u.c. 2018. Eksomu sekvencēšanas diagnostikas lietderība nieru slimībām. N. Engl. J. Med. 380(2):142–51

16. Tan AY, Zhang T, Michael A u.c. 2018. Somatiskās mutācijas nieru cistu epitēlijā autosomāli dominējošās policistiskās nieru slimībās. J. Am. Soc. Nefrols. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M u.c. 2022. Nenoteikta potenciāla klonālās hematopoēzes asociācija ar sliktāku nieru darbību un anēmiju divās pacientu grupās ar progresējošu hronisku nieru slimību. J. Am. Soc. Nefrols. 33(5):985–95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H u.c. 2016. Somatiskais mozaīcisms un variantu biežums, kas atklāts ar nākamās paaudzes sekvencēšanu X-saistītā Alporta sindromā. Eiro. J. Hum. Genet. 24(3):387–91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heiman-Kantor R u.c. 2019. Patogēno variantu slogs nieru un uroģenitālās sistēmas traucējumiem, kas izriet no eksomu sekvencēšanas. Ann. Intern. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G u.c. 2014. Retas iedzimtas nieru slimības: izaicinājumi, iespējas un perspektīvas. Lancet 383(9931): 1844–59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F u.c. 2016. Nieru slimības mantojuma novēršana — koncentrējieties uz bērnību. Nieres Dis. 2(1):46–52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K u.c. 2017. gads. Nacionālās nefrotiskā sindroma kohortas genomiskā un klīniskā profilēšana atbalsta precīzas medicīnas pieeju slimību pārvaldībā. Kidney Int. 91(4):937–47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A, et al. 2018. No mutācijas atkarīgā NPHS2 p.R229Q patogenitāte: ceļvedis klīniskajam novērtējumam. Hum. Mutat. 39(12):1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H, et al. 2018. gads. Visa eksoma sekvencēšana identificē cēloņsakarības mutācijas ģimenēs ar iedzimtām nieru un urīnceļu anomālijām. J. Am. Soc. Nefrols. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG u.c. 2021. Genomiskās pārbaudes klīniskā ietekme pacientiem ar aizdomām par monogēnu nieru slimību. Genet. Med. 23:183–91

26. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Rousseau A u.c. 2016. PROPKD rezultāts: jauns algoritms nieru izdzīvošanas prognozēšanai autosomāli dominējošās policistiskās nieru slimības gadījumā. J. Am. Soc. Nefrols. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W u.c. 2016. Genotipa-fenotipa korelācijas precizēšana autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimībā. J. Am. Soc. Nefrols. 27(6):1861–68

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M u.c. 2022. Genotipa-fenotipa korelācijas COL4A3–COL4A5 variantiem, kas izraisa Gly aizvietojumus Alporta sindromā. Sci. Rep. 12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C u.c. 2020. Genotipa un fenotipa korelācijas ietekmē reakciju uz angiotenzīna mērķa zālēm japāņu pacientiem ar vīriešu X saistītu Alporta sindromu. Kidney Int. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC u.c. 2010. Genotipa-fenotipa korelācija ar X saistīto Alport sindromu. J. Am. Soc. Nefrols. 21(5):876–83

31. Fahed AC, Wang M, Homburger JR u.c. 2020. gads. Poligēnais fons maina monogēno variantu iespiešanos 1. līmeņa genoma apstākļos. Nat. Commun. 11(1):3635

32. Wang N, Zheng Y, Zhang L u.c. 2022. Ģimene, kas segregē nāvējošu primāro koenzīma Q10 deficītu divu jaunu COQ6 variantu dēļ. Priekšpuse. Genet. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman A u.c. 2012. Adenīna fosforiboziltransferāzes deficīts. Clin. J. Am. Soc. Nefrols. 7(9):1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Nefrotiskā sindroma ģenētisko formu ārstēšana. Priekšpuse. Pediatr. 6:72

35. Khan A, Barber DL, Huang J u.c. 2021. Fābri slimības gēnu terapija ar lentivīrusu starpniecību. Nat. Commun. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastat: pārskats par Fābri slimību. Drugs 79(5):543–54

37. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP u.c. 2017. Iekšķīgi lietojams farmakoloģiskais chaperona migalastāts salīdzinājumā ar enzīmu aizstājterapiju Fābri slimības gadījumā: 18-mēneša rezultāti no randomizētā III fāzes pētījuma ATTRACT. J. Med. Genet. 54(4):288–96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K u.c. 2016. Fābri slimības ārstēšana ar farmakoloģisko šaperonu migalastātu. N. Engl. J. Med. 375(6):545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A u.c. 2019. Enzīmu aizstājterapijas ietekme uz klīniskajiem rezultātiem sievietēm ar Fābri slimību — Eiropas ekspertu grupas sistemātisks literatūras pārskats. Mol. Genet. Metab. 126(3):224–35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD u.c. 2018. Patisiran, RNAi terapeitisks līdzeklis iedzimtas transtiretīna amiloidozes ārstēšanai. N. Engl. J. Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA u.c. 2021. Lumasiran, an RNAi therapy for primāro hyperoxauria type 1. N. Engl. J. Med. 384(13):1216–26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J u.c. 2021. CRISPR-Cas9 in vivo gēnu rediģēšana transtiretīna amiloidozes gadījumā. N. Engl. J. Med. 385(6):493–502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T u.c. 2020. gads. Eksonu izlaišanas terapijas izstrāde X-saistītā Alporta sindroma gadījumā ar saīsināšanas variantiem COL4A5. Nat. Commun. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA u.c. 2022. Stāsts par apolipoproteīna L1 nefropātiju, kas attīstās: sākuma beigas. Nat. Rev. Nefrols. 18(5):307–20

Marks D. Eliots, 1, 2, 3 Hila Milo Rasouly, 1, 2 un Ali G. Gharavi 1, 2, 3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Precīzās medicīnas un genomikas centrs, Kolumbijas universitātes Vagelosas ārstu un ķirurgu koledžas Medicīnas nodaļa, Ņujorka, Ņujorka, ASV

3 Genomikas medicīnas institūts, Kolumbijas Universitātes Vagelosas ārstu un ķirurgu koledža, Ņujorka, NY, ASV