Pirmā daļa Nieru kanāliņu mitohondriju disfunkcijas daudzpusīgā loma nieru slimību attīstībā

Abstrakts

Vairāk nekā 800 miljoni cilvēku cieš no nieru slimībām. Ģenētiskie pētījumi, dzīvnieku turpmākie modeļi un šūnu bioloģiskie eksperimenti norāda uz proksimālo kanāliņu metabolisma galveno lomu. Nieres ir viens no augstākajiem mitohondriju blīvumiem. Mitohondriju bioģenēze, mitohondriju saplūšana, skaldīšanās un mitohondriju pārstrāde, piemēram, mitofagija, ir būtiskas pareizai mitohondriju funkcijai. Mitohondriju disfunkcija var izraisīt enerģētisko krīzi, organizēt dažādus šūnu nāves veidus (apoptozi, nekroptozi, piroptozi, ferroptozi) un ietekmēt šūnu kalcija līmeni un redox statusu. Kopumā mitohondriju defekts nieru kanāliņos veicina epitēlija atrofiju, iekaisumu vai šūnu nāvi, organizējot nieru slimības attīstību.

Atslēgvārdi

Nieru kanāliņu šūna; nieru slimība; mitohondriji; iekaisums; šūnu nāve; mitofagija.

Noklikšķiniet šeit, lai iegādātos Cistanche ekstrakta kapsulas

Proksimālo kanāliņu metabolisma galvenais ieguldījums nieru slimību attīstībā

Nieres uztur elektrolītu un šķidruma līdzsvaru un izdala hormonus. Vairāk nekā 800 miljoni cilvēku cieš no nieru slimībām. Nieru disfunkcija izraisīs toksīnu, šķidruma un elektrolītu uzkrāšanos. Bez ārstēšanas nieru slimība var progresēt līdz beigu stadijas nieru mazspējai, kam nepieciešama dzīvību uzturoša nieru aizstājterapija. Jaunu zāļu izstrādi nieru slimībām ierobežo mūsu sliktā mehāniskā izpratne par slimības patoģenēzi. Nieru funkcijas ģenētiskie pētījumi uzsvēra slimību izraisošo gēnu svarīgo bagātināšanu nieru proksimālajās kanāliņos. Pēcpārbaudes dzīvnieku modelis un šūnu bioloģiskie eksperimenti atklāja īpašus gēnus un ceļus, kas atbalsta metabolisma un mitohondriju disfunkcijas galveno lomu nieru slimību attīstībā. Mitohondriju gēnu monogēnās gēnu mutācijas, piemēram, MELAS (mitohondriju encefalomiopātija, laktātacidoze un insultam līdzīgi simptomi), MERRF (mioklonuss, epilepsija ar izspūrušām sarkanām šķiedrām) un Leigh sindroms arī izpaužas ar nieru fenotipiem, kas vēl vairāk atbalsta mitohondriju un vielmaiņas lomu. nieru slimību gadījumā [2].

Nieru glomeruliem ir izmēra un lādiņa selektivitāte, tāpēc visi metabolīti, elektrolīti un proteīni, kuru svars nepārsniedz 60 kD, tiek filtrēti kanāliņos. Nieru proksimālie kanāliņi ir atbildīgi par visu filtrēto barības vielu, lielākās daļas elektrolītu reabsorbciju un dažu toksīnu sekrēciju. Elektrolītu un barības vielu reabsorbcijai ir nepieciešama liela enerģija; tāpēc nieru kanāliņos ir viens no augstākajiem mitohondriju saturiem organismā[1].

Taukskābes ir vēlamais enerģijas avots nieru kanāliņos, kas pēc tam tiek metabolizēti ar taukskābju oksidāciju (FAO) un oksidatīvo fosforilāciju (OX-PHOS). Metabolisma izmaiņas un iespējamā starpproduktu uzkrāšanās var ietekmēt šūnu funkcijas[3]. Bojāti mitohondriji nespēj nodrošināt pietiekamu ATP daudzumu, izraisot enerģijas deficītu, kā rezultātā rodas nieru kanāliņu šūnu atrofija vai dediferenciācija. Nieru kanāliņu šūnu atrofiju vai dediferenciāciju nosaka termināli diferencētu kanāliņu šūnu marķieru ekspresijas zudums un dažreiz apikālās un bazālās polaritātes zudums. Smagāks hipoksisks vai toksisks nieru kanāliņu šūnu bojājums izraisīs ne tikai diferenciāciju, bet arī epitēlija šūnu nāvi. Šajā pārskatā ir apskatītas galvenās molekulas un mijiedarbība starp šūnu disfunkciju un nāves ceļiem, kam ir nozīme nieru slimībā.

Iekaisums ir galvenā akūtas un hroniskas nieru slimības pazīme. Mitohondriju izmaiņas kanāliņu šūnās ir pietiekamas, lai izraisītu sterilu iekaisumu, kas novērots akūtu un hronisku nieru slimību gadījumā. Mitohondriju reaktīvo skābekļa sugu ģenerēšanai ir nozīme iekaisuma aktivizēšanā [4]. Mitohondriju defekti vai bojātu mitohondriju nepareiza attīrīšana var izraisīt mitohondriju DNS izdalīšanos citosoliskā veidā un citozola nukleotīdu sensoru aktivāciju [5]. Iekaisuma šūnu nāves mehānismi, piemēram, piroptoze un ferroptoze, piesaista imūnās šūnas citokīnu atbrīvošanās dēļ [6]. Šeit mēs pārskatīsim mitohondriju un proksimālo kanāliņu metabolisma daudzpusīgo lomu nieru slimībās un disfunkcijās, tostarp enerģijas deficīta, disfunkcionālas metabolisma, šūnu nāves un sterila iekaisuma ietekmi. Nieru disfunkcijas molekulārā mehānisma noteikšana ļautu izstrādāt tik ļoti nepieciešamos medikamentus un izmantot precīzas medicīnas instrumentus nieru slimībām.

Cistanche tubulosa

Enerģijas līdzsvars

Mitohondriju galvenā funkcija ir radīt ATP, izmantojot bioķīmisko reakciju ķēdi, ko sauc par Krebsa ciklu [7]. Nieru kanāliņos, īpaši proksimālās kanāliņos, katru dienu tiek transportēti kilogrami nātrija hlorīda, citu elektrolītu un barības vielu. Nieru kanāliņu šūnas galvenokārt oksidē taukskābes, lai radītu enerģiju (1. att.). Ir zināms, ka nieru kanāliņi var arī sadedzināt ketonus un laktātu. Lai gan glikozes izmantošana ir gandrīz nenosakāma proksimālajos nieru kanāliņos, to var izmantot distālos kanāliņu segmentos [3]. Proksimālās nieru kanāliņu šūnas var arī radīt glikozi, izmantojot procesu, ko sauc par glikoneoģenēzi [8]. Slimu nieru gēnu ekspresijas analīze atklāja zemāku gēnu ekspresiju, kas saistīti ar taukskābju oksidāciju un oksidatīvo fosforilāciju [9].

Mitohondriju oksidatīvās fosforilācijas ātrumu ierobežojošais enzīms ir karnitīna palmitoiltransferāze -1 (CPT1). CPT1A ekspresija bija zemāka nieru fibrozes pacientiem un dzīvnieku modeļos [10]. Slimās cilvēka nierēs tika novērota īsās un vidējās ķēdes acilkarnitīna uzkrāšanās, kas, iespējams, atspoguļo FAO traucējumus [11]. CPT1 inhibīcija ar ekonomisku izraisītu intracelulāru lipīdu nogulsnēšanos, ATP samazināšanos un epitēlija dediferenciāciju pelēm, un šūnu izmaiņas tika novērotas AKI un CKD [10]. Un otrādi, kanāliņiem specifiskām CPT1A transgēnām pelēm bija uzlabojies FAO un tās bija pasargātas no fibrozes, un tām pēc traumas bija labāka nieru darbība [11]. Disfunkcionālie mitohondriju izraisītie epitēlija traucējumi lielā mērā tika saistīti ar enerģētisko deficītu, tomēr nevar izslēgt vielmaiņas starpproduktu uzkrāšanās lomu.

Peroksisomu proliferatora aktivētais receptors (PPARA) ir viens no galvenajiem lipīdu metabolisma transkripcijas regulatoriem. PPARA izteikti ekspresē nieru proksimālās kanāliņu šūnas. PPARA ģenētiskā dzēšana pelēm izraisīja palielinātu lipīdu uzkrāšanos, jo samazinājās FAO un saasināja fibrozi novecojošās un diabēta nierēs [12]. PPARA agonists fenofibrāts mazināja glomerulāros bojājumus dzīvniekiem ar aptaukošanos. Fenofibrāts arī samazināja tubulointersticiālu ievainojumu taukskābju pārslodzes peles modelī, folijskābes traumas nefropātijas (FAN), vienpusējas urētera obstrukcijas (UUO) traumas un policistisku nieru slimību [13, 14]. Pacientiem fenofibrāta lietošana bija saistīta ar samazinātu albuminūriju un lēnāku eGFR samazināšanos neatkarīgi no lipīdu līmeņa serumā. Diemžēl fenofibrāts izraisa akūtu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā, iespējams, tieši traucējot kreatinīna sekrēciju kanāliņos [15].

Nikotinamīda adenīna dinukleotīds (NAD) ir būtisks mitohondriju elpošanai, jo tas ir viens no galvenajiem oksidētājiem šūnās. Tas darbojas kā koenzīms redoksreakcijās, kā donors ADP-ribosilācijas reakcijās, kā cikliskās ADP-ribozes otrā vēstneša prekursors, kā arī kā substrāts sirtuīniem, kas no olbaltumvielām atdala acetilgrupas. No 7 zīdītāju sirtuīniem SIRT3, SIRT4 un SIRT5 atrodas mitohondrijās [16]. SIRT3 mijiedarbojas ar enzīmiem, kas ir atbildīgi par enerģijas ražošanu un oksidatīvo stresu, tostarp ar garās ķēdes acilkoenzīma A dehidrogenāzi [17], piruvāta dehidrogenāzi [18] un MnSOD [19]. Sirt3 KO pelēm bija paaugstināts oksidatīvais stress un apoptoze, kā rezultātā palielinājās jutība pret išēmisku, toksisku [20] vai obstruktīvu (UUO) nieru bojājumu [18]. SIRT4 un 5 loma joprojām ir pretrunīga. Vienā pētījumā tika ziņots par traucētu enerģijas metabolismu un pastiprinātu mitohondriju sadrumstalotību cilvēka proksimālajās cauruļveida epitēlija šūnās ar SIRT{18}}deficītu [21]. Cits pētījums parādīja uzlabotu nieru darbību un mazāku audu bojājumu pēc išēmijas vai cisplatīna izraisītas AKI SIRT5 KO pelēm [22]. Turklāt, lai gan SIRT1 ir lokalizēts kodolā, ir pierādīts, ka tas regulē mitohondriju bioģenēzi un taukskābju oksidāciju, deacetilējot metabolisko transkripcijas faktoru PGC1a [23].

De novo biosintēze ir galvenais NAD līmeņa regulators. Ir ziņots par de novo NAD plus biosintēzes traucējumiem akūtu nieru bojājumu (AKI) gadījumā. Pelēm ar heterozigotu hinolināta fosforiboziltransferāzes (QPRT) zudumu bija zemāks NAD plus līmenis un paaugstināta AKI jutība [24]. Tika pierādīts, ka NAD papildināšana aizsargā pret nieru bojājumiem. NAD prekursors nikotīnamīds (NAM) atjaunoja izšķīdušo vielu uzņemšanu, skābekļa patēriņa ātrumu (OCR) un lipīdu metabolismu akūtu nieru bojājumu modeļos [25]. Ārstēšana ar NAM samazināja arī tubulāro atrofiju, apoptozi un iekaisumu nieru fibrozes gadījumā, ko izraisīja UUO [26]. Papildinājums ar nikotīnamīda mononukleotīdu (NMN), NAD plus prekursoru, atjaunoja mitohondriju blīvumu un nieru SIRT1 aktivitāti novecojošām pelēm, kā arī aizsargāja peles no cisplatīna izraisītas AKI [27]. Šie rezultāti liecina, ka NAD prekursori varētu būt daudzsološi pacientiem ar nieru slimību, uzlabojot mitohondriju disfunkciju [28].

Rezumējot, transkripta profilēšanas un dzīvnieku modeļu pētījumi liecināja par traucētu FAO un OX-PHOS akūtu un hronisku nieru slimību, kas izraisīja enerģijas deficītu un izraisa kanāliņu dediferenciāciju vai atrofiju. PPARA, CPT1 aktivitātes palielināšana vai peles papildināšana ar NAD vai tā prekursoriem varētu uzlabot FAO un OX-PHOS un nieru darbību, norādot uz kanāliņu enerģijas deficīta galveno lomu nieru slimībā.

Cistanche ekstrakts

Redoksa regulēšana un oksidatīvais stress

Defektīvi mitohondriji nespēj uzturēt protonu gradientu pāri iekšējai mitohondriju membrānai un ir galvenais reaktīvo skābekļa sugu (ROS) avots lielākajā daļā šūnu (2. att.). Fizioloģiskos apstākļos 0,2–2 procenti elektronu elektronu transportēšanas ķēdē neseko normālai pārnesei, bet tieši izplūst no elektronu transportēšanas ķēdes un mijiedarbojas ar skābekli, veidojot superoksīdu vai ūdeņraža peroksīdu. Komplekss I un komplekss III tiek uzskatīti par galvenajām ROS ražošanas vietām. Turklāt NADPH oksidāzes, kas atrodas mitohondrijās vai plazmas membrānā, var arī radīt ROS. Nieres izmanto aptuveni 20 procentus no sirds izsviedes tilpuma, un tās ir ļoti jutīgas pret hipoksisku traumu [30]. Skābeklis ir nepieciešams elektronu transportēšanas ķēdes reakcijai, tāpēc hipoksija izraisa ROS veidošanos galvenokārt kompleksā III [29].

Šūnām ir spēcīga ROS aizsardzības sistēma. MtROS (O2 −) vispirms tiek pārveidots par H2O2 un tālāk tiek sadalīts līdz H2O, izmantojot vairākus antioksidantu enzīmus, piemēram, Cu/Zn SOD, MnSOD, katalāzi, tioredoksīna peroksidāzi vai glutationa peroksidāzi. Šo aizsardzības enzīmu loma nieru slimību attīstībā ir pierādīta vairākos iepriekšējos pētījumos. Pelēm ar katalāzes deficītu tika novērots pastiprināts mitohondriju oksidatīvais stress, kad tās kļuva par diabētu [31]. Līdzīgi endotēlijam specifiskajām tioredoksīna reduktāzes 2 nokautajām pelēm ir nieru anomālijas ar lielāku oksidatīvo stresu [32]. Transgēnām pelēm, kas ekspresē glutationa peroksidāzi-1, bija zemāks mitohondriju ROS un pēc tam uzlabojās ar novecošanos saistītā fibroze [33]. Atvienojot proteīnu 2 (UCP2), protonu transportētājs pazemina mtROS. UUO nierēs tika novērota augstāka UCP2 ekspresija [34]. UCP2 dzēšana pasliktināja išēmiju [35] vai baktēriju lipopolisaharīda (LPS) injekcijas izraisītu tubulāru bojājumu [36].

Ir izstrādāti un tirgoti vairāki antioksidanti, lai novērstu nieru slimības dzīvnieku modeļos. Piemēram, Nox1/4 inhibitors GKT137831 samazināja ROS veidošanos un pēc tam pazemināja proinflammatorisko un profibrotisko marķieru ekspresiju diabētiskās nieru slimības dzīvnieku modeļos [37]. 2013. gadā tika uzsākts klīniskais pētījums ar GKT137831, taču tā rezultāti joprojām nav publiskoti (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02010242). Citi antioksidanti, piemēram, ar citrātu funkcionalizētas Mn3O4 nanodaļiņas (C-Mn3O4 NP), bioloģiski saderīga redoks-nanomedicīna pastiprināja intracelulāro antioksidantu aizsardzības sistēmu un pasargāja no cisplatīna izraisītiem nieru kanāliņu bojājumiem [38]. SS31 ir peptīdu bāzes antioksidants ar mitohondriju mērķēšanas spēju. Ārstēšana ar SS31 samazināja mitohondriju bojājumus, oksidatīvo stresu, iekaisumu un apoptozi streptozotocīna izraisītām diabēta pelēm [39] vai išēmijas reperfūzijas izraisītu nieru bojājumu [40]. MitoQ ir vēl viens mitohondriju antioksidants, kas var samazināt apoptozi un oksidatīvo stresu cilvēka nieru kanāliņu šūnās, kas pakļautas augstam glikozes līmenim [41].

Paaugstināta ROS izraisīta kanāliņu bojājuma mehānisms nav pilnībā izprotams. Mitohondriju ROS var oksidēt DNS, proteīnus un lipīdus un padarīt tos jutīgus pret iekaisuma šūnu nāves ceļiem [4]. Mitohondriju ROS veicina RIPK1 autofosforilāciju, kam seko RIPK3 un MLKL vervēšana, lai aktivizētu nekroptozi [42]. Nekrotozei ir svarīga loma nieru disfunkcijas gadījumā [43]. RIPK3 deficīta peles [44], katalītiski neaktīvas RIPK1 peles [45], MLKL nokautas peles [44] vai peles, kas ārstētas ar RIPK1 inhibitoriem; Necrostatin-1 [46] jeb Cpd-71 [47] uzlaboja nieru darbību un mazināja akūtu kanāliņu bojājumu. Nekroptozes nozīme nieru fibrozes un hroniskas nieru slimības gadījumā ir pierādīta arī, izmantojot RIPK3 nokautas peles [48] un ārstēšanu ar nekrotīnu-1 [49]. Līdzīgi ROS uztvērējs NAC (N-acetil-L-cisteīns) samazināja nekroptozi un mazināja nieru kanāliņu bojājumus pēc cisplatīna injekcijas [50].

Standartizēta Cistanche

Mitohondriju ROS var izraisīt NLRP3 iekaisuma aktivizēšanu, kas ir galvenā piroptozes ceļa molekula [51]. NLRP3 var aktivizēt kaspāzi-1 un izraisīt gastrīna D (GSDMD) šķelšanos, kas ir būtiska poru veidošanai un iekaisuma citokīnu (IL-1B, IL-18) atbrīvošanai. Kaspāzes-1 KO pelēm bija aizsardzība pret diabētisku nieru slimību un ar APOL1-saistītu glomerulosklerozi [52]. GSDMD knockout pelēm bija mazāks cauruļveida bojājums pēc toksiska (cisplatīna) vai išēmiska nieru bojājuma [53]. Kaspaze-11 (cilvēka homologa kaspāze-4, -5) arī spēj šķelt GSDMD. Kaspāzes-11 KO pelēm tika konstatēts samazināts kanāliņu bojājums kontrastvielas izraisīta akūta nieru bojājuma gadījumā [54] un nieru fibroze UUO traumas modelī [55]. IL-1B blokāde, izmantojot monoklonālās antivielas, pelēm ar diabētu db/db mazināja nieru disfunkciju [56]. IL-18 ietekme uz išēmisku AKI ir pierādīta gan IL-18 KO pelēm, gan ar IL-18 terapeitisko neitralizēšanu [57].

Ferroptoze ir nesen identificēts šūnu nāves mehānisms, ko raksturo lipīdu peroksidācija. ROS, ko izdala bojāti mitohondriji, var izraisīt lipīdu peroksidāciju. Glutationa peroksidāze 4 (GPX4) un no glutationa neatkarīgais ferroptozes slāpētājs 1 (FSP1) ir galvenās šūnu aizsardzības sistēmas pret ferroptozi. GPX4 izmanto reducētu glutationu (GSH), lai detoksicētu lipīdu hidroperoksīdu, un FSP1 samazina ubihinonu (CoQ), veidojot ubihinolu (CoQH2). Tika ziņots par palielinātu kanāliņu šūnu ferroptozi gan akūtu, gan hronisku nieru bojājumu gadījumā [58]. Globālo GPX4 KO peļu galvenais fenotips ir kanāliņu šūnu nāve un nieru traumas, kas norāda uz GPX4 un ferroptozes galveno lomu nieru kanāliņu šūnās [59]. Lai gan GPX4 un FSP1 galvenokārt atrodas plazmas membrānā, nesen publicētā rakstā tika identificēta dihidroorotāta dehidrogenāze (DHODH) kā cita ferroptozes aizsardzības sistēma, kas atrodas mitohondriju membrānā, kas liecina par mitohondriju svarīgo lomu ferroptozē [60]. DHODH katalizē dihidroorotāta pārvēršanu par orotatu un ģenerē ubihinolu, lai pazeminātu lipīdu peroksidāciju [60]. Ferostatīns -1 (Fer-1), mazmolekulārs lipīdu oksidācijas inhibitors, uzlaboja gan išēmiskus bojājumus, gan diabētisku nieru slimību [61, 62]. Jaunizveidotie ferroptozes inhibitori, piemēram, XJB-5-131, uzrādīja līdzīgu aizsargājošu efektu [63].

Svarīgi atzīmēt, ka nieru darbības GWAS pētījumi norādīja uz ferroptozes ceļa gēnu lomu nieru slimībā. Funkcionālā eGFR ģenētiskā lokusa anotācijā kā nieru slimības riska gēni tika doti priekšroka Dipeptidāzei 1 (DPEP1) un Charged Multivezcular Body Protein 1 A (CHMP1A) [64]. Gēnu izslēgšanas eksperimenti apstiprināja CHMP1A un DPEP1 lomu nieru slimībā. Šķiet, ka DPEP1 un CHMP1A attiecīgi spēlē lomu dzelzs importā un eksportā [65]. CHMP1A haplonepietiekamiem nieru kanāliņiem tika novērota augstāka dzelzs koncentrācija un palielināta ferroptoze. DPEP1 KO pelēm bija zemāks rādītājs, savukārt CHMP1A haploinsuficiences pelēm bija smagāks cisplatīna vai folijskābes injekcijas izraisīts nieru bojājums [65].

Cistanche papildinājums

Rezumējot, palielināta reaktīvo skābekļa sugu uzkrāšanās proksimālajās kanāliņos ir galvenais patoloģijas veicinātājs. Savienojumi, kas kavē ROS veidošanos vai uzlabo neitralizāciju, bija daudzsološi dzīvnieku modeļos. Šūnu ROS ir svarīgs iekaisuma šūnu nāves ceļu, piemēram, piroptozes un ferroptozes, izraisītājs.

Atsauces

1. Bhargava P un Schnellmann RG (2017) Mitohondriju enerģētika nierēs. Nat Rev Nephrol 13 (10), 629–646. [PubMed: 28804120]

2. O'Toole JF (2014) Ģenētiskās mitohondriju slimības nieru izpausmes. Int J Nephrol Renovasc Dis 7, 57–67. [PubMed: 24516335]

3. Tian Z un Liang M (2021) Nieru metabolisms un hipertensija. Nat Commun 12 (1), 963. [PubMed: 33574248]

4. Linkermann A et al. (2014) Regulēta šūnu nāve AKI. J Am Soc Nephrol 25 (12), 2689–701. [PubMed: 24925726]

5. Zhong F et al. (2019) Mitohondriju DNS jaunā loma kā galvenais iekaisuma un slimību progresēšanas virzītājspēks. Trends Immunol 40 (12), 1120–1133. [Pubmed: 31744765]

6. McArthur K et al. (2018) BAK / BAX makroporas atvieglo mitohondriju trūci un mtDNS izplūdi apoptozes laikā. Zinātne 359 (6378).

7. Mishra P un Chan DC (2016) Mitohondriju dinamikas metabolisma regulēšana. J Cell Biol. 212 (4), 379–87. [PubMed: 26858267]

8. Hui S et al. (2020) Cirkulējošos metabolītu kvantitatīvā fluxomika. Cell Metab 32 (4), 676–688.e4. [PubMed: 32791100]

9. Hallan S et al. (2017) Metabolomikas un gēnu ekspresijas analīze atklāj citronskābes (TCA) cikla pazemināšanos pacientiem, kuriem nav diabēta. EBioMedicine 26, 68-77. [PubMed: 29128444]

10. Kang HM et al. (2015) Defektīvai taukskābju oksidācijai nieru kanāliņu epitēlija šūnās ir galvenā loma nieru fibrozes attīstībā. Nat Med 21 (1), 37-46. [PubMed: 25419705]

11. Migels V et al. (2021) Nieru kanāliņu Cpt1a pārmērīga ekspresija pasargā no nieru fibrozes, atjaunojot mitohondriju homeostāzi. J Clin Invest 131 (5).

12. Chung KW et al. (2018) PPAR un taukskābju oksidācijas ceļa traucējumi pastiprina nieru fibrozi novecošanas laikā. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1223–1237. [PubMed: 29440279]

13. Tanaka Y et al. (2011) Fenofibrātam, PPAR agonistam, ir renoprotektīva iedarbība pelēm, uzlabojot nieru lipolīzi. Kidney Int 79 (8), 871–82. [Pubmed: 21270762]

14. Lakhia R et al. (2018) PPAR agonists fenofibrāts uzlabo taukskābju oksidāciju un mazina policistisko nieru un aknu slimību pelēm. Am J Physiol Renal Physiol 314 (1), F122–f131. [PubMed: 28903946]

15. Attridge RL et al. (2013) Ar fenofibrātu saistītā nefrotoksicitāte: pašreizējo pierādījumu pārskats. Vai J Health Syst Pharm 70 (14), 1219–25? [PubMed: 23820458]

16. Yang W et al. (2016) Mitohondriju Sirtuīna tīkls atklāj dinamisku SIRT3-atkarīgu deacetilāciju, reaģējot uz membrānas depolarizāciju. 167. šūna (4), 985–1000.e21. [PubMed: 27881304]

17. Hirschey MD et al. (2010) SIRT3 regulē mitohondriju taukskābju oksidāciju ar atgriezenisku enzīmu dezacetilēšanu. Nature 464 (7285), 121–5. [PubMed: 20203611]

18. Zhang Y et al. (2021) Sirtuīns 3 regulē mitohondriju olbaltumvielu acetilēšanu un metabolismu cauruļveida epitēlija šūnās nieru fibrozes laikā. Cell Death Dis 12 (9), 847. [PubMed: 34518519]

19. Tao R et al. (2014) Sirt3 MnSOD fermentatīvās aktivitātes regulēšana savieno mitohondriju acetilomu signalizācijas tīklus ar novecošanos un kanceroģenēzi. Antioxid Redox Signal 20 (10), 1646–54. [PubMed: 23886445]

20. Morigi M et al. (2015) Sirtuīna 3-atkarīgie mitohondriju dinamiskie uzlabojumi aizsargā pret akūtu nieru bojājumu. J Clin Invest 125 (2), 715–26. [PubMed: 25607838]

21. Haschler TN et al. (2021) Sirtuīna 5 samazināšanās pasliktina mitohondriju funkciju cilvēka proksimālajās cauruļveida epitēlija šūnās. Sci Rep 11 (1), 15510. [PubMed: 34330933]

22. Chiba T et al. (2019) Sirtuin 5 regulē proksimālo kanāliņu taukskābju oksidēšanos, lai aizsargātu pret AKI. J Am Soc Nephrol 30 (12), 2384–2398. [Pubmed: 31575700]

23. Weinberg JM (2011) Mitohondriju bioģenēze nieru slimībās. J Am Soc Nephrol 22 (3), 431–6. [PubMed: 21355058]

24. Poyan Mehr A et al. (2018) De novo NAD (plus) biosintētiskie traucējumi akūtu nieru bojājumu gadījumā cilvēkiem. Nat Med 24 (9), 1351–1359. [PubMed: 30127395]

25. Bugarski M et al. (2021) Izmaiņas NAD un lipīdu metabolismā veicina acidozes izraisītu akūtu nieru bojājumu. J Am Soc Nephrol 32 (2), 342–356. [PubMed: 33478973]

26. Zheng M et al. (2019) Nikotinamīds samazina nieru intersticiālo fibrozi, nomācot kanāliņu bojājumus un iekaisumu. J Cell Mol Med 23 (6), 3995–4004. [PubMed: 30993884]

27. Guan Y et al. (2017) Nikotīnamīda mononukleotīds, NAD( plus ) prekursors, glābj ar vecumu saistītu uzņēmību pret AKI sirtuīna 1-atkarīgā veidā. J Am Soc Nephrol 28 (8), 2337–2352. [Pubmed: 28246130]

28. Tran MT et al. (2016) PGC1 virza NAD biosintēzi, savienojot oksidatīvo metabolismu ar nieru aizsardzību. Nature 531 (7595), 528–32. [PubMed: 26982719]

29. Hamanaka RB un Chandel NS (2009) Mitohondriju reaktīvās skābekļa sugas regulē hipoksisku signālu. Curr Opin Cell Biol 21 (6), 894–9. [Pubmed: 19781926]

30. Haase VH (2013) Hipoksijas reakciju mehānismi nieru audos. J Am Soc Nephrol 24 (4), 537–41. [PubMed: 23334390]

31. Hwang I et al. (2012) Katalāzes deficīts paātrina diabēta nieru bojājumus peroksisomu disfunkcijas dēļ. Diabēts 61 (3), 728-38. [PubMed: 22315314]

32. Kameritsch P et al. (2021) Mitohondriju tioredoksīna reduktāzes sistēma (TrxR2) asinsvadu endotēlijā kontrolē peroksinitrīta līmeni un audu integritāti. Proc Natl Acad Sci USA 118 (7).

33. Chu Y et al. (2020) Glutationa peroksidāzes-1 pārmērīga ekspresija samazina oksidatīvo stresu un uzlabo patoloģiju un proteomu pārveidošanu vecu peļu nierēs. Aging Cell 19 (6), e13154. [PubMed: 32400101]

34. Jiang L et al. (2013) MikroRNS-30e/mitohondriju atvienošanas proteīna 2 ass mediē TGF- 1- inducētu tubulāro epitēlija šūnu-ekstracelulārās matricas veidošanos un nieru fibrozi. Kidney Int 84 (2), 285–96. [PubMed: 23515048]

35. Zhou Y et al. (2017) UCP2 mazina cauruļveida epitēlija šūnu apoptozi nieru išēmijas-reperfūzijas bojājuma gadījumā. Vai J Physiol Renal Physiol 313 (4), F926–f937? [PubMed: 28424210]

36. Zhong X et al. (2019) UCP2 atvieglo tubulāro epitēlija šūnu apoptozi lipopolisaharīdu izraisītā akūtā nieru bojājumā, samazinot ROS veidošanos. Biomed Pharmacother 115, 108914. [PubMed: 31071510]

37. Jha JC et al. (2014) NADPH oksidāzes nox4 ģenētiskā mērķēšana vai farmakoloģiskā inhibīcija nodrošina renoaizsardzību ilgstošas ​​​​diabētiskās nefropātijas gadījumā. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1237–54. [Pubmed: 24511132]

38. Adhikari A et al. (2021) Redox nanomedicīna uzlabo hronisku nieru slimību (CKD), veicot mitohondriju atjaunošanu pelēm. Commun Biol 4 (1), 1013. [PubMed: 34446827]

39. Yang SK et al. (2019) Uz mitohondrijiem orientētais peptīds SS31 mazina nieru kanāliņu intersticiālus bojājumus, kavējot mitohondriju skaldīšanu diabēta pelēm. Oxid Med Cell Longev 2019, 2346580. [PubMed: 31281569]

40. Liu D et al. (2020) Uz ROS reaģējošs hitozāns-SS31 priekšzāles AKI terapijai, ātri izplatoties nierēs un ilgstoši saglabājot nieru kanāliņos. Sci Adv 6 (41).

41. Xiao L et al. (2017) Uz mitohondrijiem vērstais antioksidants MitoQ uzlaboja cauruļveida bojājumus, ko izraisīja mitofagija diabēta nieru slimībā, izmantojot Nrf2 / PINK1. Redox Biol 11, 297–311. [PubMed: 28033563]

42. Zhang Y et al. (2017) RIP1 autofosforilāciju veicina mitohondriju ROS, un tā ir būtiska RIP3 piesaistīšanai nekrosomā. Nat Commun 8, 14329. [PubMed: 28176780]

43. Belavgeni A et al. (2020) Ferroptoze un nekroptoze nierēs. Cell Chem Biol. 27 (4), 448–462.

44. Chen H et al. (2018) RIPK3-MLKL izraisīts nekroiekaisums veicina AKI progresēšanu līdz HNS. Cell Death Dis 9 (9), 878. [PubMed: 30158627]

45. Newton K et al. (2016) RIPK3 deficīts vai katalītiski neaktīvs RIPK1 nodrošina lielāku labumu nekā MLKL deficīts peles iekaisuma un audu bojājumu modeļos. Šūnu nāves atšķirība 23 (9), 1565–76. [Pubmed: 27177019]

46. ​​Linkermann A et al. (2013) RIP1-kināzes inhibitors nekrostatīns-1 novērš osmotisko nefrozi un kontrastvielu izraisītu AKI pelēm. J Am Soc Nephrol 24 (10), 1545–57. [PubMed: 23833261]

47. Wang JN et al. (2019) RIPK1 inhibitors Cpd-71 mazina nieru disfunkciju ar cisplatīnu ārstētām pelēm, mazinot nekroptozi, iekaisumu un oksidatīvo stresu. Clin Sci (Londa), 133 (14), 1609–1627. [PubMed: 31315969]

48. Shi Y et al. (2020) RIPK3 blokāde mazina nieru fibrozi nieru bojājumu folskābes modelī. Faseb j 34 (8), 10286–10298. [PubMed: 32542792]

49. Xiao X et al. (2017) Nekrotozes inhibīcija mazina nieru iekaisumu un intersticiālu fibrozi, ko izraisa vienpusēja urīnizvadkanāla obstrukcija. Vai J Nephrol 46 (2), 131–138? [PubMed: 28723681]

50. Meng XM et al. (2018) NADPH oksidāze 4 veicina cisplatīna izraisītu akūtu nieru bojājumu, izmantojot ROS mediētu ieprogrammētu šūnu nāvi un iekaisumu. Lab Invest 98 (1), 63–78. [PubMed: 29106395]

51. Abais JM et al. (2015) NLRP3 iekaisuma redoksregulācija: ROS kā izraisītājs vai efektors? Antioxid Redox Signal 22 (13), 1111–29. [PubMed: 25330206]

52. Shahzad K et al. (2016) Kaspaze-1, bet ne kaspaze-3, veicina diabētisko nefropātiju. J Am Soc Nephrol 27 (8), 2270–5. [PubMed: 26832955]

53. Miao N et al. (2019) Gastrīna D šķelšanās ar kaspāzes-11 palīdzību veicina cauruļveida epitēlija šūnu piroptozi un IL-18 izdalīšanos ar urīnu akūtu nieru bojājumu gadījumā. Kidney Int 96 (5), 1105–1120. [PubMed: 31405732]

54. Zhang Z et al. (2018. gads) Kontrasta izraisīta akūta nieru bojājuma pamatā ir kaspāzes -11-mediēta cauruļveida epitēlija piroptoze. Cell Death Dis 9 (10), 983. [PubMed: 30250284]

55. Miao NJ et al. (2019) Kaspaze-11 veicina nieru fibrozi, stimulējot IL-1 nobriešanu, aktivizējot kaspāzi-1. Acta Pharmacol Sin 40 (6), 790–800. [PubMed: 30382182]

56. Lei Y et al. (2019) Interleikīns-1 Hroniskas nieru slimības inhibīcija aptaukošanās pelēm ar 2. tipa cukura diabētu. Front Immunol 10, 1223. [PubMed: 31191559]

57. Wu H et al. (2008) IL-18 veicina nieru bojājumus pēc išēmijas-reperfūzijas. J Am Soc Nephrol 19 (12), 2331–41. [Pubmed: 18815244]

58. Deng F et al. (2019) Myo-inositola oksigenāzes ekspresijas profils modulē patogēno ferroptozi nieru proksimālajā kanāliņā. J Clin Invest 129 (11), 5033–5049. [Pubmed: 31437128]

59. Friedmann Angeli JP et al. (2014) Ferroptozes regulatora Gpx4 inaktivācija izraisa akūtu nieru mazspēju pelēm. Nat Cell Biol 16 (12), 1180-91. [PubMed: 25402683]

60. Mao C et al. (2021) Autora labojums: DHODH mediētā ferroptozes aizsardzība ir mērķtiecīga ievainojamība vēža gadījumā. Nature 596 (7873), E13. [PubMed: 34341547]

61. Martin-Sanchez D et al. (2017) Ferroptoze, bet ne nekroptoze, ir svarīga nefrotoksiskā folijskābes izraisītā AKI gadījumā. J Am Soc Nephrol 28 (1), 218–229. [PubMed: 27352622]

62. Kim S et al. (2021) Labojums: ferroptozes raksturojums nieru kanāliņu šūnu nāvē diabēta apstākļos. Cell Death Dis 12 (4), 382. [PubMed: 33833214]

63. Zhao Z et al. (2020) XJB-5–131 inhibēja ferroptozi cauruļveida epitēlija šūnās pēc išēmijas-reperfūzijas traumas. Cell Death Dis 11 (8), 629. [PubMed: 32796819]

64. Doke T et al. (2021) Transkripta mēroga asociācijas analīze identificē DACH1 kā nieru slimības riska gēnu, kas veicina fibrozi. J Clin Invest 131 (10).

65. Guan Y et al. (2021) Viens ģenētiskais lokuss kontrolē gan DPEP1 / CHMP1A ekspresiju, gan nieru slimību attīstību, izmantojot ferroptozi. Nat Commun 12 (1), 5078. [PubMed: 34426578]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Medicīnas departaments, Nieru elektrolītu un hipertensijas nodaļa, Pensilvānijas universitāte, Filadelfija, PA, ASV.

2. Ģenētikas nodaļa, Pensilvānijas universitāte, Perelmanas Medicīnas skola, Filadelfija, PA 19104, ASV