Pirmā daļa Hēma oksigenāzes{0}} kā imūnmodulatora loma nieru slimībās

Abstrakts

Proteīna hēma oksigenāze (HO)-1 ir iesaistīta vairāku imunoloģisko procesu regulējumos. Ir labi zināms, ka nieru bojājumus ietekmē imūnmehānismi un ka dažādas nieru slimības formas var būt autoimūnas slimības rezultāts. Pašreizējais pētījums sīki apraksta HO-1 lomu nieru slimībās un sniedz jaunākos novērojumus par HO-1 ietekmi uz imūnsistēmas ceļiem un reakcijām gan imūnsistēmas izraisītu slimību formu dzīvnieku modeļos, gan stacionārās studijas.

Atslēgvārdi

hēma oksigenāze; nieres; imūnsistēmas bojājums.

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtuCistanche priekšrocības

Ievads Hēma oksigenāze (HO)-1 ir saistīta ar imunoloģisko un patofizioloģisko procesu regulējumiem, piemēram, iekaisumu, apoptozi un citoaizsardzību, galvenokārt ar tās pakārtotajām efektormolekulām, oglekļa monoksīdu, bilirubīnu un biliverdīnu. Iekaisumi un autoimūnas slimības ir galvenie nieru slimību faktori. Nierēs glomerulārie kapilāri var kļūt par iekaisuma mērķiem, galu galā izraisot smagu un neatgriezenisku audu bojājumu. HO-1 iesaistīšanās imūnsistēmas izraisītos nieru bojājumu veidos ir plaši pētīta. Pašreizējā pētījumā ir sīki aprakstīta HO-1 iespējamā loma dažādu nieru bojājumu veidos kā imunoloģisko mehānismu starpnieks, kas veicina slimības izpausmi un progresēšanu.

Dažādas nieru bojājumu formas parasti rodas nieru glomerulu bojājumu dēļ. Ir zināms, ka nieru glomeruli to ļoti specializētās struktūras un funkcijas dēļ ir īpaši neaizsargāti pret ievainojumiem. Īsumā, glomeruls (1. attēls) ir trīsšūnu struktūra, ko ieskauj glomerulārā (Bowmana) kapsula. Endotēlija šūnas izklāj glomerulārās bazālās membrānas (GBM) luminālo pusi; epitēlija šūnas, kas pazīstamas arī kā podocīti, ir noenkurotas uz GBM ārējās virsmas; un mezangiālās šūnas atbalsta kapilāru cilpas. Glomeruli veido sarežģītu mikrovaskulāru gultni, glomerulāro pušķi, kas darbojas kā ļoti selektīvs plazmas filtrs, vienlaikus saglabājot apritē lielas molekulmasas molekulas un šūnas (1. attēls).

HO-1 un IgA nefropātija

IgA nefropātija ir hroniska glomerulonefrīta forma, ko raksturo IgA imūnkompleksu nogulsnēšanās glomerulos. Tā ir pasaulē izplatītākā glomerulonefrīta forma (1].Lielākā daļa saslimšanas gadījumu ir idiopātiska, taču pēdējos gados pēc dažādām infekcijām (Haemophilus para in. influenza, HIV citomegalovīruss) parādās sekundāras slimības formas[2].

Simptomi ietver makroskopiskas hematūrijas rašanos, parasti vienu vai divas dienas pēc afebrīlas infekcijas epizodes, tādējādi atdarinot infekciozo glomerulonefrītu. Urīna analīze pacientiem ar lgA ir atklājusi deformētu sarkano asins šūnu klātbūtni un dažreiz sarkano asins šūnu lējumus. Viegla proteīnūrija (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].

Patogēnais mehānisms, kas izraisa IgA nefropātiju, joprojām nav zināms, bet uzkrātie pierādījumi ir noveduši pie "četru trāpījumu hipotēzes", sākot ar neparastu IgA (galaktozes deficīta IgA1) glikozilācijas modeli, kas izpaužas kā paaugstināts slikti O-galaktozilēta lgA1 (gd) līmenis. -lgA1) asinsritē, kas izraisa cirkulējošo autoantivielu veidošanos un līdz ar to imūnkompleksu veidošanos un nogulsnēšanos mezangijā [4,5].

IgA nefropātijas diagnozi apstiprina ar nieru biopsijas un imunofluorescences metodiku, kas atklāj granulētas IgA un komplementa faktora 3 (C3) nogulsnes, kas atrodas mezangijā ar proliferatīvu vai nekrotisku segmentālu bojājumu perēkļiem. Tomēr mesangiallgA nogulsnes tiek uzskatītas par nespecifiskām un var tikt konstatētas daudzu citu traucējumu gadījumā, piemēram, ar imūnglobulīnu A saistīts vaskulīts, HIV infekcija, psoriāze, plaušu vēzis un vairāki citi saistaudu traucējumi. No IgA pacientiem iegūto nieru audu sekciju pārbaude elektronu mikroskopā parādīja palielinātu šūnu skaitu un palielinātu matricu mezangijā, neitrofilu endokapilāru proliferāciju un subendotēlija nogulsnes. Visbeidzot, normāls komplementa faktoru līmenis tiek noteikts ar imūntestiem, savukārt paaugstinātu lgA koncentrāciju plazmā dažkārt var noteikt ar seruma elektroforēzi (6]).

Cistanche piedevas un Cistanche tabletes

Slāpekļa oksīds (NO) un uzlabotie oksidācijas proteīna produkti (AOPP) ir spēcīgi oksidatīvā stresa marķieri, un to paaugstinātā koncentrācija noteikta seruma paraugos pacientiem ar smagu IgA glomerulopātiju [7]. Nakamura et al. salīdzināja pacientus, kuri cieta no IgA nefrīta, ar veselām kontrolēm, atklājot, ka IgA oksidatīvā stresa iedarbībai bija kaitīga nozīme nieru bojājuma progresēšanā [8]. Tas varētu būt saistīts ar nepietiekamu superoksīda dismutāzes (SOD) ekspresiju un no tā izrietošo audu bojājumu saasināšanos, jo tiek nomākta reaktīvo skābekļa sugu (ROS) attīrīšanas spēja (10). Turklāt pētījumi ir identificējuši HO-1 gēna promotora dinukleotīda guanozīna timīna (GT) atkārtotu polimorfismu, kas izraisa palielinātu HO-1 ekspresiju, ja GT garums ir īsāks (S-alēle), nevis tad ir garāks (L-alēle). Šīs divas dažādās alēles var ietekmēt daudzu dažādu nieru slimību rašanos un progresēšanu [9], un vairāki pētījumi ir parādījuši tiešu saistību starp īsiem (GT)n atkārtojumiem un augstāku HO-1 indukcijas ātrumu, kas veicina IgA nefropātijas progresēšana [10].

Pēc intravaskulāras hemolīzes tiek atbrīvots brīvais hēms, dabiskais HO-1 substrāts un spēcīgs komplementa kaskādes aktivators. Ir ziņots, ka hēms aktivizē alternatīvo komplementa ceļu [11] un tāpēc var būt saistīts ar komplementa izraisītu nieru bojājumu [12]. Brīvais hēms ietekmē iedzimtas imūnās atbildes, aktivizējot Toll līdzīgu receptoru 4 un no ROS atkarīgos ceļus, kas savukārt, izmantojot sarežģītus signalizācijas ceļus, veicina proinflammatorisku citokīnu ekspresiju. Turklāt hēma noārdīšanās blakusprodukti (CO, biliverdīns, bilirubīns) un HO-1 ir galvenās molekulas, kas regulē pretiekaisuma citokīnu, piemēram, IL-10 [13], sekrēciju (2. attēls). No otras puses, daudzi pro-iekaisuma enzīmi, piemēram, ciklooksigenāze-2 (COX-2) un inducējamā slāpekļa oksīda sintāze (iNOS), ir hemoproteīni, kuru funkcijas var tikt traucētas nepietiekama brīvā hēma dēļ. hemu katalizēja HO-1 [14]. Mikro un/vai makroskopiskā hematūrija ir tipisks IgA nefropātijas simptoms, kas liecina par iespējamu HO-1 indukciju glomerulos [15]. Iepriekšējā pētījumā tika izmantotas dažādas hemīna koncentrācijas, lai in vitro izraisītu glomerulāro HO-1 ekspresiju, un tika ziņots, ka tad, kad hemīna koncentrācija sasniedza kritisko līmeni 200 µM, HO-1 ekspresija sāka samazināties. To daļēji var izskaidrot ar to, ka dažādām glomerulāro slimību formām ir paaugstināts brīvo radikāļu (OH−), ūdeņraža peroksīda (H2O2) un aktīvā Fe līmenis.^{2 plus}. Tos var vēl vairāk palielināt HO hēma degradācija; tādēļ var būt nepieciešams HO-1 izteiksmes ierobežošanas mehānisms [16].

IgAN klīniskā gaita ir ļoti mainīga. Daudzos gadījumos slimība paliek nepamanīta un tai nav nepieciešama ārstēšana. Svarīgākie parametri, kas ietekmē slimības progresēšanu, ir proteīnūrijas pakāpe, nekontrolējama hipertensija un histopatoloģiski bojājumi biopsijās [17].

Pacientu novērtēšanu parasti veic ar "IgA nefropātijas prognozēšanas rīku" (IIgAN-PT), kas izmanto tādus parametrus kā histoloģiskie atradumi, eGFR, proteīnūrijas pakāpe, asinsspiediena vērtība, zāles pirms biopsijas un demogrāfiskie dati (dzimums, vecums, etniskā piederība). ), lai novērtētu individuālo piecu gadu risku nieru progresēšanai līdz beigu stadijas nieru slimībai (ESRD). Neatkarīgi no IIgAN-PT rezultātiem visiem pacientiem jāsaņem atbalstoša hipertensijas un proteīnūrijas ārstēšana. Atbalsta terapija sastāv no medikamentiem, kas inhibē renīna-angiotenzīna aksonu, piemēram, angiotenzīna receptoru blokatorus (ARB) vai angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus (ACEi) [18]. Tie samazina gan sistēmisko, gan intraglomerulāro asinsspiedienu — un līdz ar to arī glomerulāru bojājumus hipertensijas dēļ — un samazina proteīnūrijas pakāpi. Ja pacienta eGFR ir lielāks par 30 ml/min/1,73 m², nātrija un glikozes līdztransportera 2 (SGLT2) pievienošana to terapijai varētu vēl vairāk samazināt proteīnūriju [19]. Visbeidzot, toksicitātes dēļ steroīdu lietošana tiek atbalstīta tikai straujas nieru darbības pasliktināšanās un nekontrolētas proteīnūrijas palielināšanās gadījumos [20].

HO-1 un membrānas nefropātija (MN)

MN ir autoimūna glomerulāra slimība un galvenais nefrotiskā sindroma cēlonis pieaugušo populācijā. Simptomi ir mānīgs tūskas sākums, izteikta proteīnūrija ar viegliem urīna nosēdumiem, normāla vai pasliktināta nieru darbība un normāls vai paaugstināts asinsspiediens 21]. Spontānu remisiju var novērot aptuveni 30 procentiem pacientu. Vairumā gadījumu (apmēram 70 procenti) MN tiek ziņots kā idiopātisks. Šādos gadījumos antivielas pret M-tipa fosfolipāzes A2 receptoru (PLA2R), kas atrodamas podocītos, ir saistītas ar šo specifisko lokusu un veido imūnkompleksus in situ, kas aktivizē komplementa membrānas uzbrukuma kompleksu (MAC, C5b-9). Tomēr MN var attīstīties arī kā sekundāra MN specifiska etioloģiskā faktora dēļ. Galvenie cēloņi ir cietie audzēji (plaušu, resnās zarnas, taisnās zarnas, nieru, krūts kuņģa), autoimūnas slimības un mikrobu infekcijas. Faktiski apgabalos, kas ir endēmiski infekcijām, piemēram, malārija vai šistosomiāze, pēdējā būs galvenais MN cēlonis [21].

MN diagnoze balstās arī uz nieru biopsiju. Optiskā mikroskopija atklāj GBM difūzu sabiezējumu kā reakciju uz imūnkompleksu subepiteliālo veidošanos. Šūnu hiperplāzija vai iekaisuma šūnas netiek atklātas. Glomerulārā bazālā membrāna sabiezē viendabīgi, bet pakāpeniski veido izvirzījumus subepiteliālajā telpā, kas galu galā aptver un integrē tajā imūnkompleksus. Imunofluorescence nosaka granulētas lgG un C3 nogulsnes gar pagraba mem. branu, savukārt elektronu mikroskopija atklāj difūzu podocītu pēdu procesu izsvīdumu, kā arī blīvas nogulsnes subepitēlija zonā (21). Heimans et. al. pirmo reizi aprakstīja eksperimentālu MN žurku modeli, kurā tika konstatēta imūnkompleksu patogēnā loma. apstiprināts (22]. Heimana nefrīts (HN) tika izraisīts, injicējot žurkām proksimālo kanāliņu otas robežas antigēnus (aktīvo HN) vai to atbilstošās antivielas (pasīvo HN). proksimālo kanāliņu un uz podocītu pēdas procesiem žurkām (23]. Aktīvās un pasīvās HN pētījumi pierādīja, ka subepitēlija nogulsnes veidojas in situ pret konstitucionālu endogēnu antigēnu, nevis caur cirkulējošu imūnkompleksu 24).HN modelis ir ļāvis pētniekiem identificēt komplementa mediētās citotoksicitātes svarīgo lomu podocītu ievainojumos un proteīnūrijā šajā modelī. Agrīnie HN pētījumi parādīja C3 un C5b-9 līdzās lokalizāciju imūnās nogulsnēs. Turklāt tika pierādīts, ka podocīti, kas bija pasīvo HN žurku urīnā, bija pārklāti ar C5b-9 [25]. HN progresēšana korelēja ar pastāvīgu C5b-9 izdalīšanos urīnā, kas liecina par nepārtrauktu komplementa aktivāciju GBM.

Herba Cistanche

Ar membrānu saistītie proteīni, kas pazīstami kā komplementa regulējošie proteīni (CRP), darbojas, lai novērstu komplementa aktivāciju un tādējādi MAC veidošanos un līzi. Labi zināms CRP ir sabrukšanas paātrināšanas faktors (DAF, CD55). DAF paātrina C3 un C5 konvertāžu samazināšanos un tādējādi ierobežo MAC veidošanos [26]. Žurkām citi CRP ir Crry un CD59 [26]. Pētījumi par DAF ekspresiju žurkām ir atklājuši konstitutīvu DAF ekspresiju tikai podocītos [27]. Lai izpētītu DAF aizsargājošo lomu komplementa izraisītā podocītu ievainojumā, iepriekšējā pētījumā tika izveidots transgēnu žurku DAF samazināšanās modelis (Daf −/−) [28]. Histoloģiskie, klīniskie un bioķīmiskie izmeklējumi (kreatinīna līmenis, albuminūrija, urīna albumīna un urīna kreatinīna attiecība) Daf plus / plus un Daf -/- žurkām neuzrādīja būtiskas atšķirības pirms komplementu fiksējošās antivielas anti-Fx1A ievadīšanas. Pēc anti-Fx1A ievadīšanas proteīnūrijas līmenis bija ievērojami paaugstināts Daf -/- žurkām. Imunofluorescences krāsošana žurkām, kas saņēma anti-Fx1A, liecināja par lielāku C3 nogulsnēšanos Daf −/− žurkām nekā Daf plus/pl žurkām, kas liecina par DAF aizsargājošo lomu podocītu komplementa izraisītā ievainojumā [28]. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka HO-1 pārregulē DAF, kas savukārt samazina komplementa aktivāciju un komplementa izraisītos bojājumus [16]. Šajā kontekstā HO-1 indukcija varētu būt noderīgs līdzeklis kā potenciāla ārstēšanas stratēģija pret komplementa izraisītu glomerulonefrītu, izmantojot tā imūnmodulējošus efektus, tostarp DAF indukciju.

Lai izpētītu iepriekš minētās HO-1 īpašības, Wu et al. izmantoja eksperimentālu dzīvnieku modeli inducētai MN BALB/c pelēm, ievadot intravenozi katjonu liellopu seruma albumīnu un sadalot dzīvniekus trīs grupās. Pirmā grupa tika ārstēta ar HO-1 induktora kobalta protoporfirīna (CoPP) intraperitoneālu ievadīšanu reizi nedēļā; otrā ar alvas protoporfirīnu (SnPP), HO-1 inhibitoru; un trešais ar fizioloģisko šķīdumu. MN-CoPP grupa uzrādīja HO-1 augšupregulāciju un uzrādīja skaidru simptomu uzlabošanos (proteīnūrijas samazināšanos un seruma albumīna un holesterīna līmeņa normalizēšanos). CoPP ārstēšana arī ievērojami samazināja seruma anti-cBSA antivielu veidošanos. Lai gan imunofluorescences krāsošana saglabājās pozitīva visās trīs grupās, MN-CoPP grupai bija mazāka intensitāte glomerulārajā membrānā un samazinājās C3 nogulsnes attiecībā uz pārējām divām grupām, īpaši MN-SnPP grupu. Oksidatīvā stresa marķieru, piemēram, tiobarbitūrskābes reaktīvo vielu (TBARS) koncentrācijas tika novērtētas gan serumā, gan nierēs, un tika konstatētas, ka tās ir ievērojami augstākas pelēm, kas nav MN, taču tika novērtētas būtiskas atšķirības starp MN-CoPP grupu. un MN-SnPP grupa. Ārstēšana ar CoPP samazināja oksidatīvā stresa marķierus gan serumā, gan nierēs, kas liecina, ka HO-1 var būt antioksidatīva iedarbība lokālā un sistēmiskā līmenī [29].

Šķiet, ka komplementa aktivācija inducē ROS podocītos, kuriem MN tiek pakļauta mitohondriju disregulācija [24]. Piroptoze ir nesen identificēts regulētas šūnu nāves veids, kas seko baktēriju vai vīrusu infekcijām (40). Sarežģīti signalizācijas ceļi, tostarp iekaisuma izraisītāju un pro-iekaisuma citokīnu aktivizēšana, izraisa kaspāzes -1 aktivāciju un līdz ar to poru veidošanos uz membrānām, izraisot šūnu nāvi un pro-iekaisuma citokīnu un ROS pārpalikumu [30]. Wang et al. aprakstīja komplementa izraisītu piroptozi podocītos ar vienlaicīgu mitohondriju depolarizāciju un ROS veidošanos. ROS ražošanas bloķēšana apvērsa komplementa mediēto piroptozi. MN glomerulu imūnhistoķīmija apstiprināja ar piroptozi saistīto proteīnu, piemēram, kaspāzes -1 un gastrīna D (GSDMD), kā arī sinaptopodīna, ar aktīnu saistītā proteīna, kas atrodams podocītos, līdzās lokalizāciju. Turklāt C3a un C5a veicināja kaspāzes-1 un GSDMD pārmērīgu ekspresiju podocītos in vitro un ietekmēja šūnu membrānu integritāti un podocītu mitohondriju membrānu depolarizāciju. Kad MN pacientu podocīti tika inkubēti ar galveno piroptozes molekulu inhibitoriem, C3a un C5a neietekmēja podocītu membrānas integritāti [31].

Cistanche ekstrakts

Nesenie pētījumi ir novērtējuši HO-1 lomu piroptozes bloķēšanā. Šķiet, ka oglekļa monoksīds (CO) kā hemīna HO-1 katalīzes blakusprodukts bloķē kaspāzes-1 aktivāciju, tieši inhibējot tās induktora molekulu NLRP3-ASC [32,33] . Ar NFE2- saistītais faktors (Nrf2) ir transkripcijas faktors, kas regulē šūnu antioksidantu reakciju uz oksidatīvo stresu, izraisot antioksidantu un citoprotektīvo molekulu izpausmes, no kurām viena ir HO-1 [34]. Sirtuīns ir dezacetilāzes proteīns, kas ir būtisks podocītu citoskeletu integritātei [35]. Šķiet, ka stresa apstākļos sirtuīns izraisa Nrf2 pārmērīgu ekspresiju, kas izraisa HO-1 ekspresijas pārregulēšanu podocītos [36]. Peļu nieru išēmijas/reperfūzijas (I/R) traumu modelī Diao et al. pētīja ar NF-E2-saistītā faktora/hēma oksigenāzes-1 (Nrf2/HO-1) lomu kā aizsargfaktora pret piroptozi [37]. Proteīna arginīna metilēšanas transferāze 5 (PRMT5) ir iesaistīta daudzos fizioloģiskos un patoloģiskos stāvokļos, tostarp embrija attīstībā, audu homeostāzē un ļaundabīgos audzējos [38]. PRMT5 ir iesaistīts I / R izraisītā ROS ražošanā. Tā inhibīcija izraisīja Nrf2/HO-1 regulēšanu, oksidatīvā stresa marķieru samazināšanos un audu bojājumu samazināšanos [37].

Ļoti mainīgā MN gaita padara tās personalizētu ārstēšanu par būtisku atbilstoši nieru darbības traucējumu progresēšanas riskam. Spontāna remisija var rasties aptuveni 30 procentiem pacientu; tomēr visi pacienti ar proteīnūriju trīs līdz sešus mēnešus jāārstē ar angiotenzīna receptoru blokatoru (ARB) vai ACEi. Saskaņā ar jaunākajām MN ārstēšanas vadlīnijām visiem pacientiem pirms ārstēšanas un tās laikā jānovērtē anti-M tipa fosfolipāzes A2 receptoru (PLA2R) antivielu līmenis asinīs, jo pacientam ar sākotnējo pozitīvu rezultātu anti-PLA2R antivielu trūkums. tests norāda uz remisiju. Kortikosteroīdu un ciklofosfamīda ievadīšana kopā ar atbalstošu terapiju ir ieteicama pacientiem ar smagu nefrotisko sindromu un strauju nieru darbības pasliktināšanos slimības sākumā [39]. Vidēja vai augsta riska pacientiem, ja remisija nav sasniegta sešu mēnešu laikā pēc atbalsta terapijas vien, var izmantot imūnsupresīvu ārstēšanu ar rituksimabu, kalcineirīna inhibitoriem (CNI) un kortikosteroīdiem un ciklofosfamīdu, ja vien tas nav kontrindicēts smagu nieru darbības traucējumu, difūzās intersticiālās fibrozes dēļ. vai atkārtotas infekcijas [18].

Atsauces

1. Barrats, J.; Feehally, J. IgA nefropātija. J. Am. Soc. Nefrols. JASN 2005, 16, 2088–2097. [CrossRef]

2. Saha, MK; Džulians, BA; Novāks, J.; Rizk, DV Sekundārā IgA nefropātija. Kidney Int. 2018, 94, 674–681. [CrossRef]

3. Penfold, RS; Prendeckis, M.; Makadū, S.; Tam, FW Primārā IgA nefropātija: pašreizējās problēmas un izredzes. Int. J. Nefrols. Renov. Dis. 2018, 11, 137–148. [CrossRef] [PubMed]

4. Suzuki, H. Biomarķieri IgA nefropātijai, pamatojoties uz vairāku trāpījumu patoģenēzi. Clin. Exp. Nefrols. 2019., 23., 26.–31. [CrossRef] [PubMed]

5. Docs, V.; Viskonti, A.; Lomakss-Brauns, HJ; Klerks, F.; Hipgreivs Edervīns, AL; Medjerala-Tomasa, NR; Pavārs, HT; Pikerings, MC; Vērers, M.; Falchi, M. Seruma imūnglobulīna A O- un N-glikozilācija ir saistīta ar IgA nefropātiju un glomerulāro funkciju. J. Am. Soc. Nefrols. JASN 2021, 32, 2455–2465. [CrossRef]

6. Jau, T.; Korbets, SM; Švarcs, MM; Cimbaluk, DJ Oksfordas IgA nefropātijas klasifikācija: retrospektīva analīze. Am. J. Nefrols. 2011, 34, 435–444. [CrossRef]

7. Descamps-Latscha, B.; Vitko-Sarsats, V.; Ngujena-Khoa, T.; Nguyen, AT; Gausons, V.; Mothu, N.; Cardoso, C.; Noels, LH; Guerin, AP; Londona, GM; un citi. Agrīna IgA nefropātijas progresēšanas prognozēšana: proteīnūrija un AOPP ir spēcīgi prognostiski marķieri. Kidney Int. 2004, 66, 1606–1612. [CrossRef] [PubMed]

8. Nakamura, T.; Inoue, T.; Sugaja, T.; Kavago, Y.; Suzuki, T.; Ueda, Y.; Koide, H.; Node, K. Olmesartāna un temokaprila labvēlīgā ietekme uz aknu tipa taukskābju saistošo olbaltumvielu līmeni urīnā normotensīviem pacientiem ar imūnglobīna A nefropātiju. Am. J. Hipertenss. 2007, 20, 1195–1201. [CrossRef] [PubMed]

9. Kortnija, AE; McNamee, PT; Hegartijs, S.; Midltone, D.; Maxwell, AP Funkcionālā hema oksigenāzes-1 gēna promotora polimorfisma asociācija ar policistisku nieru slimību un IgA nefropātiju. Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. Izslēgts. Publ. Eiro. Zvanīt. Transpl. Asoc.-Eur. Ren. Asoc. 2008, 23, 608–611. [CrossRef]

10. zods, HJ; Čo, HJ; Lī, TW; Na, KY; Yoon, HJ; Chae, DW; Kims, S.; Džeona, ASV; Dari, JY; Park, JW; un citi. Hēma oksigenāzes-1 genotips ir riska faktors IgA nefropātijas nieru darbības traucējumiem diagnozes laikā, kas ir spēcīgs mirstības prognozētājs. J. Korean Med. Sci. 2009, 24, S30–S37. [CrossRef]

11. Merle, NS; Grunenvalds, A.; Radžaratnams, H.; Gnemmi, V.; Frimats, M.; Figueres, ML; Nokērts, S.; Bouzekri, S.; Šarū, D.; Nē, R.; un citi. Intravaskulārā hemolīze aktivizē komplementu, izmantojot bezšūnu hēmu un ar hēmu ielādētas mikrovezikulas. JCI Insight 2018, 3. [CrossRef]

12. Frimats, M.; Tabarins, F.; Dimitrovs, JD; Puatū, C.; Halbvahs-Mekarelli, L.; Fremeaux-Bacchi, V.; Roumenina, LT Papildiniet aktivāciju ar hēmu kā sekundāru efektu netipiska hemolītiski urēmiskā sindroma gadījumā. Blood 2013, 122, 282–292. [CrossRef]

13. Li, Y.; Ma, K.; Han, Z.; Čī, M.; Sai, X.; Žu, P.; Dings, Z.; Dziesma, L.; Liu, C. Hēma oksigenāzes imūnmodulējošā iedarbība-1 nieru slimībās. Priekšpuse. Med. 2021, 8, 708453. [CrossRef]

14. Goselins, R.; Džeinijs, V.; Soares, MP Šūnu aizsardzības mehānismi ar hēma oksigenāzi-1. Annu. Pharmacol. Toksikols. 2010, 50, 323–354. [CrossRef]

15. Šepards, M.; Dhulipala, P.; Kabarija, S.; Ābrahāms, NG; Lianos, EA Hēma oksigenāzes-1 lokalizācija žurkas nefronā. Nephron 2002, 92, 660–664. [CrossRef]

16. Detsika, MG; Lianos, EA Regula par komplementa aktivāciju ar hēma oksigenāzes-1 (HO-1) palīdzību nieru bojājumu gadījumā. Antioksidanti 2021, 10, 60. [CrossRef] [PubMed]

17. Trimarči, H.; Barrats, J.; Cattran, DC; Pavārs, HT; Kopo, R.; Hāss, M.; Liu, ZH; Roberts, IS; Juzava, Y.; Džans, H.; un citi. Oksfordas IgA nefropātijas klasifikācija 2016: IgA nefropātijas klasifikācijas darba grupas atjauninājums. Kidney Int. 2017, 91, 1014–1021. [CrossRef]

18. Rovina, BH; Adler, SG; Barrats, J.; Bridū, F.; Bērdžs, KA; Čans, TM; Pavārs, HT; Fervenza, FC; Gibsons, KL; Glassock, RJ; un citi. KDIGO 2021. gada glomerulāro slimību pārvaldības vadlīniju kopsavilkums. Kidney Int. 2021, 100, 753–779. [CrossRef] 19. Barratt, J.; Floege, J. SGLT-2 inhibīcija IgA nefropātijas gadījumā: jauns aprūpes standarts? Kidney Int. 2021., 100., 24.–26. [CrossRef] [PubMed]

20. Nieru slimība: Globālo rezultātu uzlabošana Glomerulāro slimību darba grupa. KDIGO 2021 klīniskās prakses vadlīnijas glomerulāro slimību ārstēšanai. Kidney Int. 2021, 100, S1–S276. [CrossRef] [PubMed]

21. Keri, KC; Blūmentāls, S.; Kulkarni, V.; Beks, L.; Chongkrairatanakul, T. Primārā membrānas nefropātija: visaptverošs pārskats un vēsturiskā perspektīva. Postgrad. Med. J. 2019, 95, 23.–31. [CrossRef]

22. Heimans, V.; Hakels, DB; Hārvuds, S.; Vilsons, SG; Hanters, JL. Nefrotiskā sindroma veidošanās žurkām, izmantojot Freunda palīgvielas un žurku nieru suspensijas. Proc. Soc. Exp. Biol. Medicīna. Soc. Exp. Biol. Med. 1959, 100, 660–664. [CrossRef]

23. Farquhar, MG; Saito, A.; Kerjaškis, D.; Orlando, RA Heimana nefrīta antigēnu komplekss: Megalīns (gp330) un RAP. J. Am. Soc. Nefrols. JASN 1995, 6, 35–47. [CrossRef]

24. Cibuļskis, AV; Kvigs, RJ; Salant, DJ Eksperimentālā membrānas nefropātijas redux. Am. J. Physiol. Ren. Fiziol. 2005, 289, F660–F671. [CrossRef]

25. Ma, H.; Sandors, ģenerāldirektorāts; Beck, LH, Jr. Komplementa loma membrānas nefropātijā. Semin. Nefrols. 2013, 33, 531–542. [CrossRef] [PubMed]

26. Miva, T.; Dziesma, WC membrānas komplementa regulējošās olbaltumvielas: ieskats pētījumos ar dzīvniekiem un saistību ar cilvēku slimībām. Int. Imūnfarmakols. 2001, 1, 445–459. [CrossRef] [PubMed]

27. Bao, L.; Spillers, OB; St John, PL; Hāss, M.; Hack, BK; Ren, G.; Kaningema, PN; Doši, M.; Ābrahamsons, DR; Morgan, BP; un citi. Sabrukšanas paātrinājuma faktora ekspresija žurku nierēs ir ierobežota ar podocītu apikālo virsmu. Kidney Int. 2002, 62, 2010–2021. [CrossRef]

28. Detsika, MG; Goudevenou, K.; Geurts, AM; Gakiopulu, H.; Grapsa, E.; Lianos, EA Jauna sabrukšanas paātrinājuma faktora (DAF) izsituma žurku modeļa ģenerēšana, izmantojot grupētus, regulāri izvietotus īsus palindromiskus atkārtojumus (CRISPR) / saistīto proteīnu 9 (Cas9), genoma rediģēšanu. Transgenic Res. 2021., 30., 11.–21. [CrossRef] [PubMed]

29. Wu, CC; Lu, KC; Līns, GJ; Hsieh, HY; Ču, P.; Līns, SH; Sytwu, HK Melatonīns uzlabo endogēno hēma oksigenāzi-1 un nomāc imūnās atbildes, lai uzlabotu eksperimentālo peļu membrānu nefropātiju. J. Pineal Res. 2012, 52, 460–469. [CrossRef]

30. Yu, P.; Džans, X.; Liu, N.; Tanga, L.; Pengs, C.; Chen, X. Piroptoze: mehānismi un slimības. Signāla pārvade. Mērķis. Tur. 2021, 6, 128. [CrossRef]

31. Van, H.; Lv, D.; Dzjans, S.; Hou, Q.; Džans, L.; Li, S.; Žu, X.; Sju, X.; Wen, J.; Zeng, C.; un citi. Komplements izraisa podocītu piroptozi membrānas nefropātijā, mediējot mitohondriju disfunkciju. Šūnu nāve Dis. 2022, 13, 281. [CrossRef]

32. Ši, J.; Džao, Y.; Van, K.; Ši, X.; Van, Y.; Huangs, H.; Džuans, Y.; Cai, T.; Van, F.; Shao, F. GSDMD šķelšanās ar iekaisuma kaspāzēm nosaka piroptotisko šūnu nāvi. Daba 2015, 526, 660–665. [CrossRef]

33. Fu, L.; Džans, DX; Džans, LM; Dziesma, YC; Liu, FH; Li, Y.; Vangs, XP; Zheng, WC; Van, XD; Gui, CX; un citi. Eksogēns oglekļa monoksīds aizsargā pret mitohondriju DNS izraisītu hipokampu piroptozi hemorāģiskā šoka un reanimācijas modelī. Int. J. Mol. Med. 2020, 45, 1176–1186. [CrossRef]

34. Ryter, SW Heme Oxgenase-1, regulētas šūnu nāves un iekaisuma galvenais modulators. Cells 2021, 10, 515. [CrossRef]

35. Nakatani, Y.; Inagi, R. Epigenetic Regula Through SIRT1 in Podocytes. Curr. Hipertensijas. Rev. 2016, 12, 89–94. [CrossRef] [PubMed]

36. Čens, XJ; Vu, VJ; Džou, Q.; Jie, JP; Čens, X.; Van, F.; Gong, XH Uzlabotie glikācijas galaprodukti izraisa oksidatīvo stresu caur Sirt1/Nrf2 asi, mijiedarbojoties ar AGE receptoriem diabēta apstākļos. J. Cell. Biochem. 2018. [CrossRef] [PubMed]

37. Diao, C.; Čens, Z.; Qiu, T.; Liu, H.; Yang, Y.; Liu, X.; Vū, Dž.; Vangs, L. PRMT5 inhibīcija mazina oksidatīvā stresa izraisītu piroptozi, aktivizējot Nrf2/HO-1 signāla ceļu nieru išēmijas-reperfūzijas traumas peles modelī. Oksidatīvais med. Šūna. Longevs. 2019, 2019, 2345658. [CrossRef] [PubMed]

38. Kims, H.; Ronai, ZA PRMT5 funkcija un mērķauditorijas atlase vēža gadījumā. Šūnu stress 2020, 4, 199–215. [CrossRef]

39. Fernandess-Huaress, G.; Rojas-Rivera, J.; Logt, AV; Džastino, Dž.; Seviljano, A.; Karavaka-Fontana, F.; Avila, A.; Rabasko, C.; Kabeljo, V.; Varela, A.; un citi. STARMEN pētījums liecina, ka primārās membrānas nefropātijas gadījumā pārmaiņus ārstēšana ar kortikosteroīdiem un ciklofosfamīdu ir labāka par secīgu ārstēšanu ar takrolīmu un rituksimabu. Kidney Int. 2021, 99, 986–998. [CrossRef]

Virdžīnija Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 un Maria G. Detsika 2,

1. Nefroloģijas nodaļa, Medicīnas skola, Atēnu Nacionālā un Kapodistrijas universitāte, Aretaieion universitātes slimnīca, 11528 Atēnas, Grieķija

2. 1. Kritiskās aprūpes medicīnas un plaušu pakalpojumu nodaļa, GP Livanos un M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, Atēnu Nacionālā un Kapodistrijas universitāte, 10675 Atēnas, Grieķija