Pirmā daļa Transgelīns{0}} multiplās mielomas gadījumā: jauns nieru darbības traucējumu marķieris

Abstrakts

Transgelīns ir {{0}}kDa proteīns, kas iesaistīts citoskeleta struktūrā un ekspresēts gludos muskuļu audos. Saskaņā ar pētījumiem ar dzīvniekiem, tas ir potenciāls nieru bojājumu un fibrozes starpnieks, un tā loma audzēja veidošanā parādās dažādu vēža veidu gadījumā. Pētījumā tika iekļauti 126 ambulatorie pacienti ar multiplo mielomu (MM). Transgelīna-2 koncentrācija serumā tika noteikta ar enzīmu saistītu imūntestu. Mēs novērtējām saistību starp sākotnējo transgelīna līmeni un nieru darbību (seruma kreatinīns, aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums — eGFR, urīnceļu kanāliņu bojājuma marķieri: cistatīns-C, ar neitrofilo želatināzi saistītais lipokalīns — NGAL monomērs, šūnu cikla apturēšanas biomarķieri IGFBP-7 un TIMP-2) un MM slodzes marķieri. Sākotnējais seruma transgelīns tika novērtēts arī kā nieru funkcijas prognozētājs pēc 27 mēnešu novērošanas no pētījuma sākuma. Tika konstatētas nozīmīgas korelācijas starp seruma transgelīna{{10}} un kreatinīna līmeni serumā (R=0.29; p=0.001) un eGFR (R=−0.25; p=0.007). Transgelīns būtiski korelēja ar vieglajām lambda ķēdēm, kas nesatur serumu (R=0.18; p=0.047) un seruma periostīnu (R=–0,22; p=0.013). ), pēc gruzdošu MM pacientu izslēgšanas. Pacientiem ar pazeminātu eGFR bija augstāks transgelīna līmenis (vidēji 106,6 pret 83,9 ng/ml), lai gan atšķirība bija nedaudz nozīmīga (p=0,05). Tomēr sākotnējais transgelīns pozitīvi korelēja ar seruma kreatinīna līmeni pēc novērošanas perioda (R=0,37; p < 0,001) un negatīvi korelēja ar eGFR pēc novērošanas perioda (R=-0,33; p < 0,001). Turklāt augstāks sākotnējais seruma transgelīna līmenis (beta=−0,11 ± 0,05; p=0,032) ievērojami paredzēja zemākas eGFR vērtības pēc novērošanas perioda neatkarīgi no sākotnējā eGFR un novērošanas ilguma. Mūsu pētījums pirmo reizi parāda, ka paaugstināts seruma transgelīna līmenis ir negatīvi saistīts ar glomerulāro filtrāciju MM un prognozē nieru funkcijas samazināšanos ilgstošas ​​​​novērošanas laikā.

Atslēgvārdi

multiplā mieloma; transželīns; cauruļveida nieru bojājums; biomarķieris.

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtu Cistanche efektus

Ievads

According to the Global Burden of Disease 2016 study, the worldwide age-standardized incidence and death rate of multiple myeloma (MM) is estimated at 2.1 and 1.5 per 100,000 individuals, respectively. The highest incidence is observed in Australasia, North America, and Western Europe, while between 1990 and 2016, the number of new cases and deaths was increasing [1]. MM is a proliferative plasma cell disorder that is more prevalent in the aging population and presents itself with characteristic features of organ involvement: bone lesions, anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, and specific malignancy biomarkers (plasma cell clonality ≥60%, involved to uninvolved serum free light chains (FLCs) ≥100 and >1 fokusa bojājums magnētiskās rezonanses attēlveidošanā) [2]. Lai noteiktu MM gadījumu, ir nepieciešami pierādījumi par klonālo plazmas šūnu procentuālo daudzumu, kas ir lielāks par 10 procentiem vai vienāds ar 10 procentiem kaulu smadzenēs vai ar biopsiju pierādītu plazmocitomu [2]. Nieru iesaistīšanās MM ir izplatīta (gandrīz vienai ceturtajai daļai pacientu), un tai var būt slikta prognoze, īpaši, ja nieru funkcija neatjaunojas [3–5]. Neatgriezeniska nieru mazspēja ir retāk sastopama, bet tā var būt līdz pat 8 procentiem pacientu [3]. Smaga nieru mazspēja ir kaitīgs stāvoklis ar augstu priekšlaicīgas nāves risku un ir viens no galvenajiem agrīnas mirstības vaininiekiem [6,7]. Pirms modernās mielomas terapijas parādīšanās tika novērots zems ārstēšanas atbildes reakcijas līmenis un vidējā dzīvildze 3–4 mēneši [8–10]. Ķīmijterapijas reakcija un nieru mazspējas smagums ir neatkarīgi izdzīvošanas prognozētāji, kas uzsver agrīnas un efektīvas ārstēšanas nozīmi, kas vērsta uz plazmas šūnu klonu, lai novērstu nieru bojājumus [3]. Nieru mazspējas atgriezeniskums prognozes ziņā var būt tikpat nozīmīgs kā reakcija uz ķīmijterapiju [9], lai gan jaunākie pētījumi ir parādījuši, ka pat tad, ja tiek panākta atcelšana, rezultāti ir sliktāki nekā pacientiem ar normālu nieru darbību sākotnējā stāvoklī [11]. Dažos ziņojumos nieru mazspēja tiek uzskatīta par atgriezenisku aptuveni 50% gadījumu [8,9]. Līdz ar jaunu zāļu (piemēram, proteasomu inhibitoru) parādīšanos MM pacientu ar nieru mazspēju prognoze ir ievērojami uzlabojusies [7,11–16].

Klīniskajā rutīnā nieru funkcijas laboratoriskais novērtējums parasti lielā mērā balstās uz seruma kreatinīna mērījumiem, ko izmanto, lai novērtētu glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tomēr uz regulāri pieejamiem diagnostikas pasākumiem (piemēram, seruma kreatinīna līmenim) attiecas vairāki brīdinājumi, un tie ne vienmēr ļauj savlaicīgi un droši prognozēt pastāvīgu nieru bojājumu [17]. Kreatinīna koncentrācija serumā jāinterpretē, ņemot vērā tādus traucējošus faktorus kā (1) prerenālā azotēmija, (2) ražošanas ātrums, kas atkarīgs no individuālajām un klīniskajām īpašībām, ti, vecuma, dzimuma, muskuļu masas un medikamentu lietošanas, (3) vēlu pieaugumu. līdz 72 stundām pēc traumas, (4) liela "nieru rezerve" un (5) vienlaicīgas slimības (piemēram, sepse, aknu slimība, muskuļu izsīkums). Tāpēc seruma kreatinīna līmenis var neatbilstoši atspoguļot faktisko glomerulārās filtrācijas samazināšanos. Lielu interesi rada jauni biomarķieri, kas palīdzēs ārstiem paredzēt nieru bojājumus un hroniskas nieru slimības attīstību. Pētījumi, lai identificētu nieru bojājumu (RI) mediatorus vai marķierus specifiskā mielomas kontekstā, ir pamatoti, jo tie var arī palīdzēt veidot modeļus, tostarp dažādus patofizioloģiskos procesus, kas izraisa RI MM pacientiem (ti, tubulīts pret glomerulonefrītu).

Transgelīns-2 (SM22), citoskeleta aktīnus saistošs proteīns, kas iesaistīts gludo muskuļu šūnu, osteoblastu un adipocītu diferenciācijā, atrodas fibroblastos, dažās epitēlija šūnās, imūnšūnās (kā vienīgais no transgelīnu ģimenes proteīniem ), kaulu smadzeņu šūnas vai cilmes šūnas [18]. Transgelīna-2 pamatfunkcija ir līdzdalība citoskeleta pārveidošanā, pateicoties tā ietekmei uz aktīna regulēšanu. Turklāt transgelīns ir iesaistīts kaulu smadzeņu mezenhimālo cilmes šūnu (MSC) proliferācijā un diferenciācijā. Jaunākie pētījumi ziņo par SM22 disregulāciju dažādos ļaundabīgos audzējos un uzsver tā lomu vēža attīstībā un progresēšanā. Saskaņā ar pieejamajiem datiem, papildus tās onkogēnajai lomai cietos audzējos, SM22 tiek pārregulēts arī leikēmijas un limfomas šūnu līnijās un piedalās B šūnu limfomas attīstībā [19]. Interesanti, ka transgelīna-2 pārmērīga ekspresija var būt saistīta ar ķīmijterapijas rezistenci [20].

Turklāt tika atklāts, ka transgelīns{0}} ir intersticiālas fibrozes, glomerulosklerozes un nieru bojājumu marķieris [21]. Tās regulēšana ir atkarīga no slimības etioloģijas dažādās šūnās (glomerulārās parietālās vai viscerālās vai cauruļveida intersticiālās šūnās), un paaugstināta ekspresija tika konstatēta gan glomerulārā, gan tubulointersticiālā ievainojumā.

Mūsu pētījuma mērķis bija novērtēt seruma transgelīnu kā potenciālu nieru darbības traucējumu marķieri pacientiem ar MM. Mēs izvirzījām hipotēzi, ka paaugstināta transgelīna koncentrācija serumā var būt saistīta ar šīs slimības neatgriezenisku nieru mazspēju.

Cistanche pulverisunCistanche ekstrakts

Diskusija

Jaunākie atklājumi liecina, ka transgelīns var būt potenciāls fibrozes spēlētājs un nieru bojājumu marķieris. Tas ir pētīts dažādu nieru slimību gadījumā [22–27]. Eksperimentālie dati antiglomerulārās bazālās membrānas nefrīta dzīvnieku modeļos atklāja, ka SM22 ekspresija var atspoguļot strukturālas un funkcionālas izmaiņas pēc traumas. Atsevišķu podocītu proteīnu pazemināšanās un transgelīna ekspresija var atspoguļot ievainotā glomerulārā epitēlija dediferenciāciju un transdiferenciāciju [24, 26]. Hronisku nieru bojājumu modeļos (5/6 nefrektomija) ar agrīnu tubulointersticiālu traumu SM22 ekspresija tiek novērota agri peritubulārajos un periglomerulārajos nodalījumos. Išēmijas-reperfūzijas apstākļos, kas galvenokārt skar cauruļveida epitēliju, SM22 ekspresija tika novērota peritubulārajā intersticijā [24]. Obstruktīvas nefropātijas modeļos periglomerulāri fibroblasti tika novēroti kā primārās šūnas ar transgelīna augšupregulāciju, kam sekoja intersticiālo fibroblastu skaita palielināšanās [28]. Šie dati parāda transgelīna ekspresiju gan glomerulāros, gan tubulointersticiālos ievainojumos, kas neaprobežojas tikai ar vienu šūnu tipu un to var uzskatīt par vispārēju nieru apvainojuma rādītāju. Kopumā šie dati liecina, ka hroniskā nieru audu traumu, remonta un rētu ciklā transgelīns var būt marķieris, kas atspoguļo šo procesu.

Šī pētījuma galvenais atklājums ir saistība starp jauno biomarķieru transgelīnu-2 un nieru darbības traucējumu progresēšanu vidēji 21-mēneša novērojumos pacientiem ar MM. Augstāks sākotnējā līmeņa seruma transgelīna līmenis paredzēja zemāku eGFR novērošanas beigās neatkarīgi no sākotnējā eGFR, kanāliņu bojājumu marķieru (NGAL monomēra un IGFBP-7) koncentrācijas urīnā, dzimuma, vecuma, iepriekšējās ārstēšanas, ārstēšanas atbildes reakcijas un novērošanas ilgums. Cik mums zināms, šis ir pirmais pētījums, kurā novērtēta šīs jaunās molekulas potenciālā lietderība saistībā ar nieru bojājumu un tās saistību ar konstatētajiem nieru darbības rādītājiem pacientiem ar MM dažādos ārstēšanas posmos. Iepriekšējie pētījumi bija vērsti uz transgelīna-2 onkogēno potenciālu un saistību ar MM transformāciju uz plazmas šūnu leikēmiju (PCL), kas uzsver transgelīna-2 kā slikta izdzīvošanas marķiera lomu [19]. Tomēr mēs nevarējām pierādīt saistību starp transgelīna koncentrāciju serumā un izdzīvošanu.

Pētījuma sākumā seruma transgelīns pozitīvi korelēja ar seruma kreatinīnu un negatīvi ar eGFR. Lai gan mēs esam izmērījuši vairāku kanāliņu bojājumu marķieru, piemēram, NGAL monomēra, cistatīna C un šūnu cikla apturēšanas biomarķieru: TIMP-2 un IGFBP-7 koncentrāciju urīnā, mēs atklājām tikai vāju nozīmīgu korelāciju starp seruma transgelīnu. un urīna cistatīns C. Turklāt seruma transgelīns pozitīvi korelēja ar FLC lambda koncentrāciju serumā (FLC tips, kas biežāk saistīts ar nieru bojājumu MM). Gadījumu pētījumi par nieru biopsijām MM liecina par neviendabīgu nieru bojājumu spektru, un mielomas nefropātija (MCN) ir visizplatītākais stāvoklis [17,18]. Eksperimentālie pierādījumi liecina, ka FLC ir izšķiroša loma iekaisuma un fibrotisku izmaiņu izraisīšanā nieru nodalījumā [29, 30]. Augsts seruma FLC līmenis ir šī MM specifiskā bojājuma pamatā, kas ir izpaudies kā klīniska lietderība FLC samazināšanai un atbilstošai nieru atveseļošanai [31]. Dati liecina, ka specifiski nieru biopsijas atradumi ir saistīti arī ar MM prognozi [32,33]. Ģipša veidošanās un intersticiāla fibroze, kā arī tubulārā atrofija (IFTA) ir negatīvi saistīta ar nieru atjaunošanos daudzfaktoru modeļos, tostarp hematoloģiskajā statusā un klīniskajos raksturojumos [33]. Histopatoloģiskās īpašības (tostarp IFTA) ir iepriekš pētītas kopā ar klīniskajiem mainīgajiem modeļiem, kas paredz nieru mazspēju [34]. Ir uzsvērts, ka sākotnējais klīniskais novērtējums labi neatbilst pamatā esošajai patoloģijai, kas uzsver nieru biopsijas un uzticamu biomarķieru nozīmi, kas varētu palīdzēt lokalizēt (piemēram, proksimālo kanāliņu ievainojumu, tubulointersticiālu bojājumu) un definēt bojājumu. Ir ļoti svarīgi identificēt jaunus marķierus, kas varētu atspoguļot neiropatoloģijas attīstību, jo tas var atvieglot agrīnu diagnostiku un vadīt ārstēšanas izvēli. Ideālā gadījumā neinvazīvu instrumentu izstrāde, kas ir raksturīgi atsevišķiem nieru bojājumiem, nākotnē varētu atbalstīt ārstēšanas lēmumus un riska stratifikāciju.

MM diagnoze balstās uz hematoloģisko analīzi, galvenokārt kaulu smadzeņu biopsiju. Klīniskajā praksē nieru biopsija nav obligāta procedūra piemērotas ārstēšanas shēmas izvēlei. Ņemot vērā nieru biopsijas invazivitāti, iespējamie nieru bojājumu marķieri var būt labvēlīgs risinājums pacientiem ar MM. Tomēr mūsu galvenais atklājums bija saistība starp sākotnējo seruma transgelīna līmeni un galīgo eGFR, kas parāda, ka cirkulējošā transgelīna koncentrācija paredz ilgstošu neatgriezenisku nieru mazspēju pacientiem ar MM.

Mūsu pacientiem ar MM seruma transgelīns bija ievērojami augstāks, salīdzinot ar veselām kontrolēm. Mēs novērojām arī augstāku transgelīna līmeni vīriešiem ar MM, salīdzinot ar sievietēm. Ar dzimumu saistītās atšķirības nevarēja saistīt ar atšķirībām MM stadijā, nieru darbībā vai ārstēšanā, jo vīriešiem un sievietēm tās neatšķīrās (dati nav parādīti). Tomēr citi ir ziņojuši par ar dzimumu saistītām atšķirībām cirkulējošā transgelīnā. Cilvēka plazmas proteomiskā analīze, ko publicēja Silliman et al. [35] atklāja 14-reizi augstāku transgelīna koncentrāciju vīriešiem nekā sievietēm. Pētījumos ar dzīvniekiem ziņots arī par ar dzimumu saistītām atšķirībām transgelīna ekspresijā [36]. Interesanti, ka mūsu kontroles grupā trangelīna līmenis bija augstāks sievietēm. Mēs nezinām ar dzimumu saistīto atšķirību iemeslus cirkulējošā transgelīna koncentrācijā, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai atklātu pamatcēloņus.

Cistanche tubulosa

Transgelīns ir iesaistīts citoskeleta organizācijā un kontraktilitātē [37] un tiek ekspresēts gludās muskulatūras šūnās [38, 39]. Šis aktīnu saistošais proteīns tiek pārbaudīts arī attiecībā uz vēža šūnu proliferāciju, invāziju un metastāzēm. Aktīns ir centrālais citoskeleta elements, kas ir iesaistīts dažādās funkcijās, savukārt tā dezorganizācija un pārkārtošanās ir iesaistīta vēža patoloģijā. Ir trīs veidu transgelīna proteīni (1., 2. un 3. tips). 2. tips ir bagātīgs gludo muskuļu šūnās un sākotnēji tika aprakstīts kā SM22. Transgelīna -2 ekspresija tiek regulēta vairākos vēža veidos, un tā iekrāsošanās ir augstāka audzēja šūnās, nevis audzēja stromā. Turklāt transgelīns{11}} ir iesaistīts kaulu smadzeņu mezenhimālo cilmes šūnu (MSC) proliferācijā un diferenciācijā. Vairāki pētījumi atklāja transgelīna regulēšanu leikēmijas un limfomas šūnu līnijās. Lai gan transgelīna{12}} pārmērīga ekspresija ir saistīta ar rezistenci pret ķīmijterapiju, precīzs mehānisms nav zināms. Saskaņā ar iepriekšējiem pētījumiem pārmērīgi ekspresētais dīvaini{13}} gēns tika atrasts pret metotreksātu rezistentās cilvēka horiokarcinomas šūnās un pret paklitakselu rezistentās cilvēka krūts vēža šūnās [20]. Transgelīna-2 pārmērīga ekspresija ir saistīta arī ar sliktu prognozi, un transgelīns-2 ir ierosināts kā potenciāls ārstēšanas mērķis, jo tas ierobežo audzēja šūnas (pretēji transgelīna tipam-1) [40 ].

Populārākā trīs zāļu shēma, ko izmanto MM ārstēšanā, sastāv no proteasomas inhibitora-bortezomiba un imūnmodulējošām zālēm-lenalidomīda un deksametazona. Recidīva vai refraktāra MM gadījumā tiek izmantotas antivielas, kas vērstas pret mielomas šūnām (piemēram, daratumumabs, elotuzumabs, siltuksimabs, belantamaba mandolīns), kodola eksporta inhibitori (selineksors) vai histona dezacetilāzes inhibitori (panobinostats). Viena no svarīgākajām zālēm, kas maina MM, bija proteasomu inhibitors bortezomibs, pateicoties tā dažādajām antimielomas iedarbībai, tostarp šūnu cikla traucējumiem un apoptozes indukcijai, kaulu smadzeņu mikrovides izmaiņām un kodolfaktora kappa B (NFκB) inhibīcijai. ). Šis jaunais līdzeklis uzlabo nieru darbību, un tas īpaši jālieto pacientu grupā ar zemāku GFR [41]. Turklāt Bolomskis et al. atklāja saistību starp vairāku imūnmodulējošu zāļu mērķu gēnu ekspresijas līmeņiem MM pacientu kaulu smadzeņu mononukleārajās šūnās un reakciju uz lenalidomīda-deksametazona shēmu [42]. Interesanti, ka augsts IKAROS proteīna līmenis ir saistīts ar veiksmīgiem rezultātiem MM pacientiem [42]. IKAROS tika atrasts arī starp gludo muskuļu gēniem renīna šūnās nierēs [43].

Mūsu pētījumā pacienti tika ārstēti ar dažādām shēmām, visbiežāk ieskaitot lenalidomīdu (20 procentiem pacientu). Transgelīna koncentrācija serumā neatšķīrās atkarībā no izmantotajām zālēm. Lai gan mēs novērojām augstāku transgelīna koncentrāciju pacientiem, kuri pirms pētījuma nesaņēma nekādu MM ārstēšanu, iepriekš ārstētajiem pacientiem nebija nekādas saistības starp seruma transgelīnu un saņemto ārstēšanas līniju skaitu. Konkrēti, seruma transgelīna līmenis neatšķīrās starp tiem, kuri saņēma lenalidomīdu, un tiem, kuri nesaņēma. Lenalidomīds modulē dažādus imūnsistēmas komponentus, mijiedarbojoties ar citokīnu ražošanu, izmantojot T-šūnu un NK šūnu regulēšanu. Tas ir saistīts ar pro-iekaisuma citokīnu interleikīna 6 un audzēja nekrozes faktora (TNF-) inhibīciju. Turklāt lenalidomīds inhibē MM šūnas un to mijiedarbību, izraisot apoptozi [44]. Mūsu pētījumā netika konstatēta korelācija starp seruma interleikīna 6 un transgelīna līmeni MM pacientiem (R=0.09; p=0.4). Ņemot vērā, ka mūsu pētījuma sākumā lenalidomīdu saņēma tikai 25 pacienti, mēs nevaram droši izslēgt zāļu (vai citu anti-MM zāļu) vāju vai mērenu ietekmi uz transgelīna koncentrāciju serumā. Tā kā transgelīna ekspresija ir pētīta tikai kā pārmērīgi izteikta molekula MM transformācijā uz PCL, turpmākajos pētījumos vajadzētu atklāt transgelīna lomu MM attīstībā un to, kā to var ietekmēt MM ārstēšana.

Although smoldering MM (SMM) patients have a normal renal function defined as GFR >60 ml/min/1,73 m2, šajā grupā konstatējām dīvaini paaugstinātu -2 seruma koncentrāciju. Šim atradumam var būt patofizioloģisks izskaidrojums. Transgelīna -2 regulēšana ir saistīta ar audzēja veidošanos un vēža attīstību, un tā var atšķirties atkarībā no klīniskās stadijas un audzēja lieluma. Interesanti, ka vairāki pētījumi atklāja augstāku transgelīna-2 līmeni iekaisumos (ti, SIRS) un pētīja SM22 pārmērīgu ekspresiju NIK transkripcijas regulēšanā un proinflammatoriskos NF-kB signalizācijas ceļus kā asinsvadu iekaisuma modulatoru [20,45 ]. Šie pētījumi liecina, ka transgelīnu var uzskatīt par pretiekaisuma marķieri. Ņemot vērā interleikīna 6 lomu MM patoģenēzē kā augšanas un izdzīvošanas faktoru, kas kavē apoptozi mielomas šūnās, tas var arī izskaidrot SM22 lomu audzēja veidošanās procesā. Tas var apstiprināt hipotēzi, ka slimības un audzēja veidošanās sākumā transgelīna{15}} koncentrācija ir augstāka. Tomēr daži ziņojumi liecina, ka transgelīns{16}} kavē vēža šūnu kustīgumu, nomācot aktīna polimerizāciju. Turklāt saskaņā ar pieejamajiem datiem tikai 2 procentiem pacientu ar SMM attīstās MM. Turklāt augstākas transgelīna koncentrācijas mūsu pacientiem ar SMM var būt saistītas ar faktu, ka viņi nebija saņēmuši nekādu ārstēšanu. Transgelīna līmenis bija augstāks arī pacientiem, kuri pirms pētījuma nesaņēma nekādu MM ārstēšanu. Turklāt pacientu ar SMM dzimumam var būt nozīme paaugstinātā transgelīna-2 koncentrācijā, jo pētītajā grupā transgelīna koncentrācija bija augstāka vīriešiem, un SMM/neārstētie pacienti pārsvarā bija vīrieši. Tomēr, tā kā mēs nevarējām identificēt iepriekšējos ziņojumus par transgelīnu pacientiem ar SMM, un pacientu skaits ar SMM mūsu pētījumā ir ļoti mazs, mēs varam tikai spekulēt par šo konstatējumu.

Cistanche priekšrocības

Šim pētījumam ir vairāki ierobežojumi, kas ir jāuzsver. Pirmkārt, pētījuma grupa ir neviendabīgs pacientu paraugs no ambulatorās klīnikas. Individuālās un slimības īpašību atšķirības var maskēt transgelīna-2 saistību ar nieru darbības traucējumiem. Turklāt nav standartizētu laboratorijas testu, lai izmērītu transgelīna koncentrāciju. Lai gan mēs sniedzām informāciju par seruma transgelīnu nelielā veselu cilvēku grupā, šie dati ir jāuzskata par provizoriskiem. Transgelīns -2 ir maz pētīts MM, un, lai saprastu tā mehānisko lomu un iespējamo vietu kā nieru bojājumu marķieri, ir jādiferencē šīs molekulas galvenais avots apritē. Turpmākajos pētījumos ir jāizpēta nieru biopsijas paraugi, lai atklātu saistību starp transgelīnu un dažāda veida nieru bojājumiem MM, un jāapstiprina mūsu rezultāti salīdzinošā pētījumā ar nieru iesaistīšanos un kontroles populāciju.

Atsauces

1. Cowan, AJ; Alens, C.; Baraks, A.; Basaleem, H.; Bensenors, I.; Kūrado, deputāts; Foreman, K.; Gupta, R.; Hārvijs, Dž.; Hosgood, HD; un citi. Globālais multiplās mielomas slogs: sistemātiska globālā slimību sloga pētījuma analīze 2016. JAMA Oncol. 2018, 4, 1221–1227.

2. Rajkumar, SV; Dimopuls, MA; Palumbo, A.; Blade, J.; Merlini, G.; Mateos, M.-V.; Kumar, S.; Hillengass, J.; Kastrītis, E.; Ričardsons, P.; un citi. Starptautiskā mielomas darba grupa atjaunināja multiplās mielomas diagnozes kritērijus: 94 pacientu no vienas iestādes pazīmes un iznākuma prognozes. Lancet Oncol. 2014, 15, e538–e548.

3. Blade, J.; Fernandess-Lama, P.; Bosch, F.; Montoliu, J.; Objektīvs, XM; Montoto, S.; Lietas, A.; Darnels, A.; Rozmanis, C.; Montserrat, E. Nieru mazspēja multiplās mielomas gadījumā. Arch. Intern. Med. 1998, 158, 1889–1893.

4. Gertz, MA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Heimana, SR; Kumar, S.; Leungs, N.; Gastineau, DA Vecuma un seruma kreatinīna vērtības ietekme uz iznākumu pēc autologās asins cilmes šūnu transplantācijas pacientiem ar multiplo mielomu. Kaulu smadzeņu transplantācija. 2007, 39, 605–611.

5. Kails, RA; Gertz, MA; Viciga, TE; Iekāre, JA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Fonseka, R.; Rajkumar, SV; Offord, JR; Larsons, DR; un citi. Pārskats par 1027 pacientiem ar nesen diagnosticētu multiplo mielomu. Mayo Clin. Proc. 2003, 78, 21–33.

6. Augustsons, BM; Begums, G.; Danna, JA; Bārta, Ņūdžersija; Deiviss, F.; Morgans, G.; Bērenss, J.; Smits, A.; Bērns, JA; Drayson, MT Agrīna mirstība pēc multiplās mielomas diagnozes: Apvienotās Karalistes Medicīnas pētījumu padomes pētījumos no 1980. līdz 2002. gadam iesaistīto pacientu analīze — Medicīnas pētījumu padomes pieaugušo leikēmijas darba grupa. Dž.Klins. Oncol. 2005, 23, 9219–9226.

7. Dimopuls, M.; Delimpasi, S.; Katodritou, E.; Vasū, A.; Kyrtsonis, MC; Repousis, P.; Kartasis, Z.; Parcharidou, A.; Maikls, M.; Mihalis, E.; un citi. Ievērojams izdzīvošanas uzlabojums pacientiem ar multiplo mielomu ar smagiem nieru darbības traucējumiem pēc jaunu līdzekļu ieviešanas. Ann. Oncol. 2014, 25, 195–200.

8. Bernstein, SP; Humes, HD Atgriezeniska nieru mazspēja multiplās mielomas gadījumā. Arch. Intern. Med. 1982, 142, 2083–2086.

9. Knudsens, LM; Hjorth, M.; Hippe, E. Nordic Myeloma Study Group Nieru mazspēja multiplās mielomas gadījumā: atgriezeniskums un ietekme uz prognozi. Eiro. J. Hematols. 2000, 65, 175–181.

10. Sakhuja, V.; Jha, V.; Vārma, S.; Džoši, K.; Gupta, KL; Sud, K.; Kohli, H. Nieru iesaistīšanās multiplās mielomas gadījumā: 10-gadu pētījums. Ren. Neizdevās. 2000, 22, 465–477.

11. Gonsalves, WI; Leungs, N.; Rajkumar, SV; Dispenzieri, A.; Lacy, MQ; Heimana, SR; Budi, FK; Dingli, D.; Kapūrs, P.; Aiziet, RS; un citi. Nieru darbības uzlabošanās un tās ietekme uz dzīvildzi pacientiem ar nesen diagnosticētu multiplo mielomu. Blood Cancer J. 2015, 5, e296.

12. Bernards, RS; Čodirkers, L.; Masih-Khan, E.; Dzjans, H.; Franke, N.; Kukreti, V.; Tīdemans, R.; Trūdels, S.; Rīss, D.; Chen, CI Autologās SCT efektivitāte, toksicitāte un mirstība multiplās mielomas pacientiem ar no dialīzes atkarīgu nieru mazspēju. Kaulu smadzeņu transplantācija. 2015, 50, 95–99.

13. Tosi, P.; Zamagni, E.; Tačeti, P.; Čekolīni, M.; Perrone, G.; Brioli, A.; Pallotti, MC; Pantāni, L.; Petruči, A.; Baccarani, M.; un citi. Talidomīds-deksametazons kā indukcijas terapija pirms autologo cilmes šūnu transplantācijas pacientiem ar nesen diagnosticētu multiplo mielomu un nieru mazspēju. Biol. Asins smadzeņu transplantācija. 2010, 16, 1115–1121.

14. Uttervall, K.; Duru, A.; Lunds, J.; Livings, J.; Gērtons, G.; Holmbergs, E.; Ašans, J.; Aliči, E.; Nahi, H. Jaunu zāļu lietošana var efektīvi uzlabot atbildes reakciju, aizkavēt recidīvu un uzlabot vispārējo dzīvildzi multiplās mielomas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. PLoS ONE 2014, 9, e101819.

15. Vozivodzka, K.; Vesole, DH; Mališko, J.; Batko, K.; Jurčišins, A.; Koc- ˙Zórawska, E.; Krzanovskis, M.; Mališko, J.; ˙ Zoravskis, M.; Vaščuks-Gajda, A.; un citi. Jauni nieru mazspējas marķieri multiplās mielomas un monoklonālās gammopātijas gadījumā. Dž.Klins. Med. 2020, 9, 1652.

16. Vozivodzka, K.; Mališko, J.; Koc- ˙Zórawska, E.; ˙ Zoravskis, M.; Dumņicka, P.; Jurčišins, A.; Batko, K.; Mazurs, P.; Banaškevičs, M.; Krzanovskis, M.; un citi. Nieru darbības traucējumu detektori: IGFBP-7 un NGAL kā cauruļveida bojājumu marķieri multiplās mielomas pacientiem. Medicīna 2021, 57, 1348.

17. Herrera, GA; Jāzeps, L.; Gu, X.; Hough, A.; Barlogie, B. Nieru patoloģiskais spektrs autopsijas sērijā pacientiem ar plazmas šūnu diskrāziju. Arch. Pathol. Lab. Med. 2004, 128, 875–879.

18. Kims, H.-R.; Park, J.‑S.; Karabuluts, H.; Jasmīns, F.; Jun, C.-D. Transgelīns-2: abpusēji griezīgs zobens imunitātes un vēža metastāzēm. Priekšpuse. Šūnu izstrādātājs Biol. 2021, 9, 606149.

19. Zatula, A.; Dikičs, A.; Malders, C.; Šarma, A.; Vågbø, CB; Sousa, MML; Vāge, A.; Slupphaug, G. Proteomu izmaiņas, kas saistītas ar multiplās mielomas transformāciju uz sekundāro plazmas šūnu leikēmiju. Oncotarget 2016, 8, 19427–19442.

20. Mengs, T.; Liu, L.; Hao, R.; Čens, S.; Dong, Y. Transgelin-2: potenciāls onkogēns faktors. Audzējs Biol. 2017, 39, 1010428317702650.

21. Šimada, S.; Hirose, T.; Takahaši, C.; Sato, E.; Kinugasa, S.; Ohsaki, Y.; Kisu, K.; Sato, H.; Ito, S.; Mori, T. Patofizioloģiskie un molekulārie mehānismi, kas saistīti ar nieru sastrēgumiem jaunā žurku modelī. Sci. Rep. 2018, 8, 1.–15.

22. Gerolymos, M.; Karagianni, F.; Papasotiriou, M.; Kalliakmani, P.; Sotsiou, F.; Šaronis, A.; Goumenos, D. Transgelīna izpausme dažādu etioloģiju cilvēka glomerulonefrītā. Nephron 2011, 119, c74–c82.

23. Hauzers, PV; Perco, P.; Mīlbergers, I.; Pipins, Dž.; Blonskis, M.; Mayer, B.; Alpers, CE; Oberbauers, R.; Shankland, SJ Microarray un bioinformātikas analīze gēnu ekspresijai eksperimentālajā membrānas nefropātijā. Nephron 2009, 112, e43–e58.

24. Inomata, S.; Sakatsume, M.; Sakamaki, Y.; Vangs, X.; Goto, S.; Jamamoto, T.; Gejjo, F.; Narita, I. SM22 (Transgelīna) ekspresija glomerulārā un intersticiālā nieru bojājumā. Nephron 2011, 117, e104–e113.

25. Miao, J.; Fan, Q.; Cui, Q.; Džans, H.; Čens, L.; Vangs, S.; Guans, N.; Guans, Y.; Ding, J. Jaunizveidotie citoskeleta komponenti ir saistīti ar podocītu pēdas procesu dinamiskām izmaiņām. Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. 2009, 24, 3297–3305.

26. Ogava, A.; Sakatsume, M.; Vangs, X.; Sakamaki, Y.; Cubata, Y.; Alči, B.; Kuroda, T.; Kavači, H.; Narita, I.; Šimizu, F.; un citi. SM22: jauns fenotipa marķieris ievainotām glomerulārām epitēlija šūnām anti-glomerulārā pagraba membrānas nefrīta gadījumā. Nephron 2007, 106, e77–e87.

27. Sakamaki, Y.; Sakatsume, M.; Vangs, X.; Inomata, S.; Jamamoto, T.; Gejjo, F.; Narita, I. Ievainotās nieru šūnas ekspresē SM22 (transgelīns): unikālas iezīmes, kas atšķiras no gludās muskulatūras aktīna (SMA). Nefroloģija 2011, 16, 211–218.

28. Karagianni, F.; Prakoura, N.; Kaltsa, G.; Politis, P.; Arvaniti, E.; Kaltezioti, V.; Psarras, S.; Pagakis, S.; Katsimpoulas, M.; Abed, A.; un citi. Transgelīna līmeņa regulēšana obstruktīvas nefropātijas gadījumā. PLoS ONE 2013, 8, e66887.

29. Upadhyay, R.; Ying, W.-Z.; Nasrins, Z.; Safah, H.; Džeimsa, EA; Fengs, V.; Sanders, PW; Batuman, V. Brīvās vieglās ķēdes ievaino proksimālās kanāliņu šūnas caur STAT1/HMGB1/TLR asi. JCI Insight 2020, 5, 137191.

30. Ying, W.-Z.; Li, X.; Rangarajans, S.; Fengs, V.; Kērtiss, LM; Sanders, PW imūnglobulīna vieglās ķēdes rada proinflammatoriskus un profibrotiskus nieru bojājumus. Dž.Klins. Izpētīt. 2019, 129, 2792–2806.

31. Hačisona, Kalifornija; Cockwell, P.; Stringers, S.; Bredvels, A.; Kuks, M.; Gertz, MA; Dispenzieri, A.; Vinters, JL; Kumar, S.; Rajkumar, SV; un citi. Gaismas ķēžu, kas nesatur serumu, agrīna samazināšana ir saistīta ar nieru atveseļošanos mielomas nierēs. J. Am. Soc. Nefrols. 2011, 22, 1129–1136.

32. Montsenijs, Dž. Kleinknehts, D.; Meiers, A.; Vanhille, P.; Saimons, P.; Prūna, A.; Eladari, D. Ilgtermiņa iznākums pēc nieru histoloģiskiem bojājumiem 118 pacientiem ar monoklonālām gammopātijas. Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. 1998, 13, 1438–1445.

33. Karalis, V.; Leungs, N.; Trojanovs, S.; Nasr, SH; Écotière, L.; Leblāns, R.; Ādams, B.; Angioi, A.; Aleksandrs, deputāts; Asunis, AM; un citi. Nieru iznākumu klīniskie prognozētāji vieglās ķēdes nefropātijas gadījumā: daudzcentru retrospektīvs pētījums. Asinis 2020, 135, 1833–1846.

34. Īdons, MT; Švantess-Ans, T.-H.; Filipss, CL; Roberts, AR; Grīns, CV; Hallabs, A.; Hārts, KJ; Lips, S.; Peress-Ledezma, C.; Omārs, KO; un citi. Nieru histopatoloģija un nieru mazspējas prognozēšana: retrospektīvs kohortas pētījums. Am. J. Nieres Dis. 2020, 76, 350–360.

35. Silimans, CC; Dzieciatkovska, M.; Mūrs, EE; Kelhers, MR; Banerjee, A.; Liang, X.; Zeme, KJ; Hansens, KC Cilvēka plazmas proteomiskās analīzes: Venēra pret Marsu. Transfusion 2012, 52, 417–424.

36. Ortega, FJ; Moreno-Navarrete, JM; Mercader, JM; Gomess-Serāno, M.; Garsija-Santoss, E.; Latorre, J.; Llučs, A.; Sabater, M.; Caballano-Infantes, E.; Guzmāns, R.; un citi. Citoskeleta transgelīns 2 veicina no dzimuma atkarīgu taukaudu paplašināšanos un imūno funkciju. FASEB J. 2019, 33, 9656–9671.

38. Zeidāns, A.; Svārds, K.; Nordstrēms, I.; Ekblads, E.; Džans, JC; Parmačeka, MS; Hellstrand, P. SM22 ablācija samazina kontraktilitāti un aktīna saturu peles asinsvadu gludajos muskuļos. FEBS Lett. 2004, 562, 141–146.

38. Šaplands, C.; Hsuans, Dž. Totijs, NF; Lawson, D. Transgelīna attīrīšana un īpašības: transformācijai un formas maiņai jutīgs aktīna želejas proteīns. J. Cell Biol. 1993, 121, 1065–1073.

39. Jamamura, H.; Masuda, H.; Ikeda, V.; Tokujama, T.; Takagi, M.; Šibata, N.; Tatsuta, M.; Takahashi, K. Cilvēka SM22 gēna struktūra un ekspresija, gēna piešķiršana 11. hromosomai un promotora aktivitātes apspiešana ar citozīna DNS metilēšanu. J. Biochem. 1997, 122, 157–167.

40. Iņ, L.-M.; Ulloa, L.; Yang, Y.-Q. Transgelīns-2: vēža un astmas bioķīmiskās un klīniskās sekas. Tendences Biochem. Sci. 2019, 44, 885–896.

41. Fīlds-Smits, A.; Morgans, G.; Davies, F. Bortezomibs (Velcade?) Multiplās mielomas ārstēšanā. Tur. Clin. Risku pārvaldītājs. 2006, 2, 271–279.

42. Bolomskis, A.; Hūbls, V.; Spada, S.; Müldür, E.; Šlangens, K.; Heintels, D.; Roči, A.; Veismans, A.; Frics, V.; Vilheims, M.; un citi. IKAROS ekspresija atšķirīgās kaulu smadzeņu šūnu populācijās kā kandidāta biomarķieris rezultātam ar lenalidomīda deksametazona terapiju multiplās mielomas gadījumā. Am. J. Hematols. 2017, 92, 269–278.

43. Brunskis, EW; Sequeira-Lopez, MLS; Pentz, ES; Līns, E.; Yu, J.; Aronovs, BJ; Poters, SS; Gomez, RA Gēni, kas piešķir Renīna šūnas identitāti. J. Am. Soc. Nefrols. 2011, 22, 2213–2225.

45. Kotla, V.; Gēls, S.; Nišals, S.; Heuck, C.; Viveks, K.; Das, B.; Verma, A. Lenalidomīda darbības mehānisms hematoloģisku ļaundabīgu audzēju gadījumā. J. Hematols. Oncol. 2009, 2., 36.

45. Dai, X.; Tiagaradžans, D.; Fangs, Dž.; Šens, Dž.; Annam, NP; Jans, Z.; Dzjans, H.; Ju, D.; Xie, Y.; Džans, K.; un citi. SM22 nomāc citokīnu izraisītu iekaisumu un NF-κB inducējošās kināzes (Nik) transkripciju, modulējot SRF transkripcijas aktivitāti asinsvadu gludās muskulatūras šūnās. PLoS ONE 2017, 12, e0190191.

Karolīna Woziwodzka 1 , Jolanta Małyszko 2 , Ewa Koc - ˙Zórawska 3 , Marcin ˙Zórawski 4 , Paulina Dumnicka 5 , Artur Jurczyszyn 6 , Kzysztof Batko 1 , Paulina Mazur 5 , Paulina Mazur 5 , Paulina Marcancza1 , Gołałwicza 1 1, Džeiks A . Małyszko 7, Ryszard Dro˙zd˙z 5 un Katarzyna Krzanowska 1,

1 Jagiellonian University Medical College, 30-688 Krakova, Polija, Nefroloģijas katedra un nodaļa; woziwodzka.karolina@gmail.com (KW); batko.krzysztof@gmail.com (KB); mbanaszkiewicz92@gmail.com (MB); mkrzanowski@op.pl (MK); paulinagolasa1@gmail.com (PG)

2 Nefroloģijas, dialīzes un iekšējās medicīnas nodaļa, Varšavas Medicīnas universitāte, 02-091 Varšava, Polija; jolmal@poczta.onet.pl

3 Second Department of Nephrology and Hypertension with Dialysis Unit, Medical University of Bialystok, 15-276 Bialystok, Poland; ewakoczorawska@wp.pl

4 Department of Clinical Medicine, Medical University of Bialystok, 15-254 Bialystok, Poland; mzorawski@wp.pl

5 Medicīnas diagnostikas nodaļa, Jagiellonian University Medical College, 30-688 Krakova, Polija; paulina.dumnicka@uj.edu.pl (PD); paulina.pater@uj.edu.pl (PM); ryszard.drozdz@uj.edu.pl (RD)

6 Jagiellonian University Medical College Hematoloģijas katedra un nodaļa, 31-501 Krakova, Polija; mmjurczy@cyf-kr.edu.pl

7 Pirmā nefroloģijas un transplantācijas nodaļa ar dialīzes nodaļu, Bjalistokas Medicīnas universitāte, 15-540 Bjalistoka, Polija; jacek.malyszko@umb.edu.pl