Nieru slimības beigu stadijas ārstēšana: nieru transplantācija primārās hiperoksalūrijas pacientiem

Kontaktpersona: emily.li@wecistanche.com

Strauja nieru mazspējas attīstība pēc vienlaicīgas aknu un nieru transplantācijas diviem brāļiem un māsāmar I tipa primāro hiperoksaluriju

Ahmeds M.Alkhunaizi un Nurija Al-Sanna

Abstrakts

I tipa primārā hiperoksalurija(pH I) ir reta ģenētiska slimība, kas izraisanieru slimība beigu stadijā(ESKD) pārmērīgas kalcija oksalāta nogulsnēšanās dēļ nierēs. Vienlaicīga aknu -nieres transplantācija(LKTx) ir ieteikts kā izvēles līdzeklis pacientiem ar pH I(I tipa primārā hiperoksalurija)kam ir progresējoša nieru slimība. Tomēr var rasties agrīna nieru mazspēja, ko izraisa oksalātu nogulsnēšanās pēc vienlaicīgas LKTx. Šeit mēs ziņojam par diviem brāļiem un māsām ar pH I (I tipa primārā hiperoksalurija)due to a homozygous c.473C>T(p.Ser158Leu) patogēns variants alanīna-glioksilāta un serīna-piruvāta aminotransferāzes gēnā, kam vienlaikus tika veikta LKTx ESKD(nieru slimība beigu stadijā)agrīnā pieaugušā vecumā. Abiem bija agrīns oksalozes recidīvs, kas izraisīja nieres transplantāta zudumu. Pirmajam brālim bija veiksmīgs atkārtojumsnieres transplantācija13 mēnešus pēc sākotnējās procedūras. Pacientiem ar pH I (I tipa primārā hiperoksalurija) jāapsver secīga aknu transplantācija, kam seko nieres.) parādās ar smagiem fenotipiem. Nieru transplantāta mazspēja pēc vienlaicīgas LKTx liedz citiem pacientiem ar ESKD iespēju saņemtnieru transplantācija.

Cistanche var uzlabot nieru darbību

Ievads

Primārā hiperoksalurija (PH) ir reta autosomāli recesīva slimība, ko izraisa atšķirīgi enzīmu deficīti, kā rezultātā rodas trīs ģenētiski un bioķīmiski atšķirīgi veidi, kam raksturīga slikti šķīstošā oksalāta uzkrāšanās dažādos audos, īpaši nierēs [1].pH I (Primārā I tipa hiperoksalurija ir visbiežāk ziņotā un zināmā mērā saistīta ar smagākiem fenotipiem nekā Il un I tips[1].

pH I, ko raksturo aknu peroksisomālā enzīma alanīna glioksilāta aminotransferāzes (AGT), piridoksāla 5'-fosfāta (PLP) atkarīgā enzīma deficīts, ko kodē ala-deviņu glioksilāta un serīna-piruvāta aminotransferāzes gēns (AGXT). AGT deficīts izraisa glioksilāta uzkrāšanos, kas savukārt tiks oksidēts par oksalātu. Pārmērīga kalcija oksalāta (CaOx) izdalīšanās ar urīnu izraisa atkārtotu nefrolitiāzi un nefrokalcinozi [2,3]. Ir aprakstīti vismaz 240 patogēni AGXT gēna varianti ar dažādiem strukturāliem un funkcionāliem defektiem, kas izraisa mainīgu fenotipu smagumu[1,4,5].

Pacienti arpH Iir augsts attīstības risksnieru slimība beigu stadijā(ESKD) zīdaiņa vecumā vai agrīnā pieaugušā vecumā. Tā kā ferments atrodas aknu peroksisomās, tiek uzskatīts, ka aknu transplantācija nodrošina ārstēšanu, aizstājot trūkstošo enzīmu un izlabojot pamatā esošo bioķīmisko defektu. Vienlaicīgi aknu unnieres transplantācija(LKTx) daudzi centri ir atbalstījuši kā izvēles procedūru pacientiem ar ESKD (nieru slimība beigu stadijā)sekundārs pH I(Primārā I tipa hiperoksalurija Tomēr kopējais vienlaicīgas LKTx rezultāts ir bijis mainīgs. Šeit mēs ziņojam par diviem brāļiem un māsām ar pH I(Primary hyperoxaluria type I) due to a homozygous C.473C>T(p.Ser158Leu) patogēns variants AGXT gēnā, kuram vienlaikus tika veikta LKTx ESKD dēļ (nieru slimība beigu stadijā) agrīnā pieaugušā vecumā. Abiem bija agrīns oksalozes recidīvs, kas izraisīja nieres transplantāta zudumu.

1. gadījums

Par šo gadījumu ziņots iepriekš 6]. Īsumā, tas bija jauns vīrietis, kurš dzimis veselīgam pirmajam brālēnam Saūda arābu pārim. 18 gadu vecumā viņam bija nieru kolikas, kas saistītas ar seruma kreatinīna (Cr) 765 μmol/L (atsauces diapazons 62-105), kas atbilst aptuvenajam glomerulārās filtrācijas ātrumam (eGFR) 8,5 ml/min/1,73 m². Nieru ultraskaņa apstiprināja vairāku un abpusēju nierakmeņu klātbūtni. Akmens analīze parādīja 100% CaOx monohidrāta kristālus. Urīna ķīmiskā analīze uzrādīja sekojošo∶ glikolātu 54 ugm/mg Cr (atsauces diapazons<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) missense patogēns variants AGXT gēnā. Abi vecāki bija asimptomātiski un tika apstiprināti kā heterozigoti vienam un tam pašam variantam. Pārējo brāļu un māsu pārbaude tika sastapta ar vecāku pretestību. Pacients progresēja līdz ESKD (nieru slimība beigu stadijā) un sāka hemodialīzi (HD). Piecpadsmit mēnešus pēc dialīzes uzsākšanas viņam vienlaikus tika veikta LKTx no miruša donora. Pacientam bija tūlītēja nieres transplantāta funkcija, tomēr viņa urīna izdalīšanās samazinājās trešajā pēcoperācijas dienā, un viņam nācās atgriezties HD. Viņš saņēma sešas četru stundu hemodialīzes sesijas nedēļā, izmantojot augstas plūsmas membrānas. Nieres transplantāta biopsija uzrādīja smagu CaOx nogulsnēšanos ar plašu intersticiālu fibrozi un bez atgrūšanas pazīmēm. Aknu transplantāts darbojās labi, un plazmas oksalātu koncentrācija pakāpeniski samazinājās (1. attēls). Viņš palika atkarīgs no dialīzes 13 mēnešus pēc sākotnējās transplantācijas. Pēc tam viņš guva veiksmīgu otro vietunieres transplantācijano dzīva nesaistīta donora. Viņam joprojām darbojas aknu un nieru transplantāti 12 gadus pēc otrānierestransplantācija.

1. attPlazmas oksalāta līmenis saistībā ar aknu-nieru transplantācijas procedūru (LKTx). 1. pacients: apaļa forma. 2. pacients: rombveida forma.

2. gadījums

In September 2015, a 19-year-old male, a brother of case 1, presented with uremic symptoms associated with a serum creatinine of 880 μmol/L. Kidney ultrasound showed bilateral kidney stones. His plasma oxalate was 88 μmol/Land his genetic testing showed homo-zygosity for the previously detected c.473C>T(p.Ser158Leu)variants AGXT gēnā. Pēc hemodialīzes uzsākšanas un paturot prātā viņa vecākā slimā brāļa un māsas notikumus, viņš tika nosūtīts uz vietējo aknu transplantācijas centru, kam sekoja vēlāk.nieres transplantācija. Tomēr transplantācijas komanda nolēma iekļaut pacientu vienlaicīgai LKTx. Viņam tika veikta regulāra hemodialīze četras reizes nedēļā, četras stundas vienā sesijā, izmantojot augstas plūsmas membrānas ar virsmas laukumu 2,2 m. Pēc četriem gadiem viņš vienlaikus saņēma LKTx no miruša donora. Viņš saņēma indukcijas terapiju ar anti-timocītu globulīnu un tika turpināts ar prednizonu, takrolīmu un mikofenolāta mofetilu. Viņam bija tūlītēja nieru transplantācijas funkcija, un viņš turpināja ikdienas hemodialīzi, cenšoties samazināt oksalātu slodzi. Tomēr pēc divām nedēļām urīna izdalīšanās samazinājās, un viņš palika atkarīgs no dialīzes, saņemot četras sesijas nedēļā. Divas nieru allotransplantāta biopsijas apstiprināja smagu CaOx nogulsnēšanos nieru kanāliņos papildus intersticiālai fibrozei un tubulārai atrofijai. Nebija pierādījumu par noraidījumu. Plazmas oksalāts gadu pēc transplantācijas procedūras bija 34,6 μmol/L (1. att.). Laika gaitā viņš kļuva saistīts ar smagu muskuļu un skeleta sistēmas slimību un smagu oksalātu nogulsnēšanos audos, kā parādīts 2. attēlā.

2. attVienkāršs rentgena KUB reģions (2.A att.) un nekontrastējoša CT vēdera dobums (2.B attēls), kurā redzamas pārkaļķojušās nieres un palielinātskaulublīvums.

Diskusija

Both of our patients manifested a severe phenotype associated with very high plasma oxalate levels and very low AGT activity as measured in sibling 1. They shared the pathogenic c473C>T (p.Ser158-Leu) variants AGXT gēnā. Atlikums Ser 158 atrodas AGT aktīvajā vietā, kas tieši mijiedarbojas ar PLP koenzīmu, kas varētu izskaidrot tā saistību ar tik smagu 4. fenotipu]. Slimības skrīnings tika sagaidīts ar vecāku pretestību, neskatoties uz visiem ārstējošās komandas centieniem un konsultācijām, kas noveda pie novēlotas diagnozes 2. brālim un māsai. Tikai tad vecāki bija piekrituši pārbaudīt atlikušos brāļus un māsas. Par laimi, neviens no pārējiem brāļiem un māsām nebija homozigots attiecībā uz identificēto variantu.

Pacientiem ar smagiem fenotipiem, samazinoties GFĀ, oksalāts uzkrājas nierēs un dažādos audos, kas izraisa ESKD (nieru slimība beigu stadijā) un sistēmiskā oksaloze. ESKD sākums (nieru slimība beigu stadijā) pH I(Primārās I tipa hiperoksalurijas pacienti atšķiras no zīdaiņa vecuma līdz pusaudža vecumam un, iespējams, pieaugušā vecumā7. Ar mainīgiem panākumiem tika izmantotas atbalstošas ​​terapijas, lai novērstu nieru mazspēju, izmantojot piridoksīna piedevas, urīna kristalizācijas inhibitorus un hidratāciju. Līdz šim vienīgo izārstēšanas potenciālu piedāvāja tikai nieru orgānu transplantācija, LK transplantācija vai nu vienlaicīga, vai secīga vai profilaktiska aknu transplantācija [8].

Pieredze ar orgānu transplantāciju pH I(I tipa primārā hiperoksalurija ir bijusi mainīga. Tas tika ieteikts ziņojumā, kurā analizēti dati no Amerikas Savienoto Valstu nieru datu sistēmasnieres transplantācijaviena pati varētu būt pirmā iespēja pacientiem ar pH I [9]. Tomēr ir sagaidāms oksalozes recidīvs tikai pēc nieru transplantācijas, jo pamatā esošais bioķīmiskais defekts netiek novērsts. Pirmie dati no Eiropas Dialīzes un transplantācijas asociācijas (EDTA) reģistra ziņoja par nieru transplantāta mazspēju oksalozes recidīva dēļ 31 procentam pacientu, kuriem tika veikta nieres transplantācija [10]. Jaunākā ziņojumā EDTA kā ārstēšanu atbalstīja vienlaicīgu LK transplantāciju. izvēle pacientiem ar pH I[8,10]. Šajā ziņojumā hiperoksalurija bija tikai 50 procentos, un nebija ziņojuma par skarto pacientu ģenētiskajām mutācijām.

Sērijā 54 pacienti ar pH(I tipa primārā hiperoksalurija) 10 Francijas centros no 1979. līdz 2010. gadam 33 pacienti saņēma vienlaicīgu LKTx un 21 pacients saņēma tikai nieres transplantāciju. Divpadsmit pacienti bija bērnu vecuma grupā un 42 bija pieaugušie transplantācijas laikā. 10-gadu pacientu izdzīvošanas rādītāji bija attiecīgi 78 procenti un 70 procenti LKTx un tikai nieru grupās. Nieru transplantāta dzīvildze pēc 10 gadiem bija labāka pēc LKTx, salīdzinot ar tikai nieres transplantāciju (87 procenti pret 13 procentiem). Oksalozes atkārtošanās notika 11 nieru transplantātos (52 procenti) tikai nieru grupā, bet nevienā LKTx grupā, kad LKTx tika izvēlēts kā pirmās līnijas stratēģija.[11]Dati par plazmas oksalātu līmeni vai ģenētiskajām mutācijām abās grupās nav dots.

Secīgā transplantācija ir stratēģija, kurā tiek veikta aknu transplantācija unnieres transplantācijatiek aizkavēta līdz brīdim, kad oksalātu kopums ir pazemināts aknu allotransplantāta funkcijas un efektīvas dialīzes rezultātā.

Ir ierobežota pieredze ar secīgu transplantāciju, un pacientu atlase, kuriem jāveic vienlaicīga LKTx, salīdzinot ar secīgo transplantāciju, var nebūt vienkārša. Plazmas oksalātu var izmantot kā ceļvedi, lai turpinātu vienlaicīgu LKTx vai secīgu transplantāciju. Tomēr plazmas oksalāta līmenis, pie kura jāievēro kāda no metodēm, nav zināms. Tāpat aknu AGT aktivitātes mērīšana ir apgrūtinoša un invazīva; un klīniskajā praksē to regulāri neveic, lai novērtētu slimības smagumu.

Ja tiek plānota secīga transplantācija, optimālais laiks to veikšanainieres transplantācijanav skaidrs, jo ir grūti noteikt kopējo oksalāta slodzi organismā. Ikdienas dialīzes stratēģija vairākus mēnešus, izmantojot augstas plūsmas membrānas, lai samazinātu oksalātu slodzi, kamēr enzīmu aizstāšana tiek piedāvāta ar aknu transplantātu, teorētiski samazina turpmāku oksalātu veidošanos un nogulsnēšanos. Plazmas oksalāta sērijveida mērījumi var palīdzēt plānotnieres transplantācija. No otras puses, oksalātu izdalīšanās ar urīnu ir atkarīga no GFR un urīna tilpuma un nesniedz skaidru priekšstatu par oksalātu slodzes stāvokli.

Ir imunoloģisks ieguvums, kas saistīts ar vienlaicīgu LKTx, ja abi orgāni tiek iegūti no viena donora, savukārt secīgai transplantācijai ir labāki bioķīmiskie ieguvumi, taču tā ir saistīta ar papildu ķirurģisko risku un lielāku papildu donora antigēnu iedarbības risku.

Jaunas pieejas, kurās izmanto hepatocītu šūnu transplantāciju, enzīmu aizstāšanu ar rekombinanto gēnu terapiju, gēnu terapiju vai kolonizāciju ar oksalātus noārdošiem zarnu mikroorganismiem, nākotnē var izmantot kā terapeitiskas iespējas pacientiem ar hiperoksalūriju[7, 12-16].

Nesen RNS traucējumu (RNSi) zāles, kuru mērķis ir aknu glikolāta oksidāze un aknu laktāta dehidrogenāze (LDH), ir kļuvušas par daudzsološiem līdzekļiem pH I ārstēšanā.(I tipa primārā hiperoksalurija [17,18]. Ir pierādīts, ka 3. fāzes klīniskajā pētījumā lumasirāns (ALN-GO1), RNSi līdzeklis, ievērojami samazina oksalāta izdalīšanos ar urīnu pacientiem ar pH I.(I tipa primārā hiperoksalurija [19]. Lielākajai daļai pacientu sešu mēnešu ārstēšanas beigās līmenis bija normāls vai gandrīz normāls. Izmantojot šīs jaunās terapijas metodes, aknu transplantācija nākotnē var nebūt nepieciešama, un tādējādi tiks novērstas komplikācijas, kas saistītas ar operāciju un imūnsupresiju.

Noslēgumā šajā ziņojumā norādīts, ka vienlaikus aknu unnieres transplantācijapH I(I tipa primārā hiperoksalurija) pacientiem ar smagiem fenotipiem pastāv agrīnas nieru mazspējas risks, kas ir sekundārs atkārtotas oksalozes dēļ. Šiem pacientiem var apsvērt secīgu transplantāciju. Nieru transplantāta mazspēja pēc vienlaicīgas aknu unnieres transplantācijaatņem citiem pacientiem ar ESKD (nieru slimība beigu stadijā) par iespēju iegūt anieru transplantācija. Nespēja veikt ģimenes skrīningu, lai diagnosticētu pH I(Primārā I tipa hiperoksalurija) var radīt garām iespēju savlaicīgi iejaukties, lai novērstu un/vai aizkavētu nieru mazspējas rašanos un samazinātu sistēmiskās oksalātu nogulsnēšanās katastrofālo ietekmi. Jaunas terapijas metodes ir daudzsološas stratēģijas, lai novērstu nieru mazspējas attīstību, un tās var novērst nepieciešamību pēc orgānu transplantācijas. Turklāt izpratne par AGT variantu defektiem olbaltumvielu līmenī var palīdzēt nākotnē izvēlēties piemērotu terapeitisko pieeju pacientiem, kuriem ir pārbaudītās mutācijas.

Finansējums:Autori paziņo, ka šim ziņojumam nav saņemts finansējums.

Ētiskā apstiprināšana:Ziņojuma apstiprinājums tika saņemts no Johns Hopkins Aramco Healthcare (JHAH) Institucionālās pārskata padomes.

Autorība:1 Alkhunaizi: nodrošināja pacientu aprūpi, uzrakstīja manuskriptu 2 Al-Sannaa: sniedza ieguldījumu pacientu aprūpē, pārskatīja un rediģēja manuSkriptu

Konkurējošo interešu deklarācija:Autori paziņo, ka viņiem nav zināmu konkurējošu finanšu interešu vai personisku attiecību, kas varētu ietekmēt šajā dokumentā aprakstīto darbu.

Atzinība:Autori atzīst, ka šajā rakstā izmantotajiem pētniecības datiem ir izmantotas TI. Šajā rakstā izteiktie viedokļi ir autoru un ne vienmēr TI.

Atsauces

1. Cochat P, RumsbyG. Primārā hiperoksalurija. N Engl [Med 2013;369(7):649-58.

2. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, et al. Primārā hiperoksalurija 1. tips: indikācijas skrīningam un norādījumi diagnostikai un ārstēšanai. Nefroloģija, dialīze, transplantācija: Eiropas Dialīzes un transplantācijas asociācijas-Eiropas Nieru asociācijas oficiālā publikācija 2012:27(5):1729-36.

3. Danpure CJ. Primārā hiperoksalurija: no gēnu defektiem līdz dizaineru zālēm? Nefroloģija, dialīze, transplantācija: Eiropas Dialīzes un transplantācijas asociācijas oficiālā publikācija.

4. Nieru asociācija 2005;20(8):1525-9. 4] Oppici E, Montioli R Lorenzetto A, Bianconi S, Borri Voltattomni C. Cellini B. Bioķīmiskās analīzes ir noderīgas, lai noteiktu mutāciju ietekmi uz holo un/vai apo-formām un uz reģionu(-iem)

   alanīns: glioksilāta aminotransferāzes varianti, kas saistīti ar I tipa primāro hiperoksaluriju.

5. Mol Genet Metab 2012;105(1):132-40. https://www.ncbi.nlm.nih,gov/clinvar?term=604285[MIMcV.2020.

6. Akhunaizi AM, Al-Sannaa NA, Raslan WF. Hiperoksalurija un strauja nieru mazspējas attīstība pēc kombinētas aknu unnierestransplantācija: uzsvars uz secīgu transplantāciju. IMD Rep2012:3:91-5.

7. Bobrovskis AE, Langman CB. Primārās hiperoksalūrijas. Semin Nephrol 2008;28 (2):152-62.

8. Jamieson NV.A 20-gadu pieredze kombinēto aknu/nieres transplantācija[8] J: primārā hiperoksalurija (PH1): Eiropas PH1(I tipa primārā hiperoksalurija)transplantācijas reģistra pieredze 1984-2004, Am|Nephrol 2005;25(3):282-9.

9. Saborio P, ScheinmanJL Transplantācija primārai hiperoksalurijai Amerikas Savienotajās Valstīs. Kidney Int 1999:56(3);1094-100.

10. Broyer M, Brunner FP, Brynger H u.c.Nierestransplantācijaprimārajā oksalozē: dati no EDTA reģistra, nefroloģija, dialīze, transplantācija.