Ⅰ daļa: Aldosterona biosintēzes patoloģija un tās darbība
Apr 14, 2023
Abstrakts
Aldosteronam ir galvenā loma renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmā, lai uzturētu šķidruma tilpumu un elektrolītu metabolisma homeostāzi. Aldosterona darbību nodrošina mineralokortikoīdu receptori un 11 -hidroksisteroīdu dehidrogenāzes 2. tips (11 -HSD2). Tā pārmērīga darbība var izraisīt audu bojājumus mērķa orgānos, piemēram, miokarda un asinsvadu fibrozi, papildus hroniskai nieru slimībai, tieši. Ir ziņots, ka pārmērīga aldosterona iedarbība ir saistīta arī ar elektrolītu metabolisma nelīdzsvarotību iekaisīgas zarnu slimības gadījumā un plaušu slimības attīstību. Aldosteronismu sākotnēji klasificē kā primāro un sekundāro. Primārais aldosteronisms ir biežāk sastopams, un ir zināms, ka tas izraisa sekundāru hipertensiju un sekojošus sirds un asinsvadu bojājumus. Primārais aldosteronisms ir arī sadalīts dažādos apakštipos, un aldosteronu ražojošās adenomas ir visizplatītākās un veido lielāko daļu vienpusēja primārā aldosteronisma. Divpusējā aldosteronismā dominē difūza aldosteronu veidojoša hiperplāzija un mazi aldosteronu ražojoši mezgliņi vai mezgliņi kā galvenie apakštipi. Ir ziņots, ka visiem šiem aldosteronu ražojošajiem bojājumiem ir somatiskas mutācijas, tostarp KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 un ATP2B3, kas visas ir saistītas ar pārmērīgu aldosterona veidošanos. Starp iepriekšminētajām mutācijām somatiskās mutācijas KCNJ5 ir visizplatītākās aldosteronu ražojošās adenomās, un tās galvenokārt sastāv no skaidrām šūnām ar bagātīgu aldosterona sintāzes ekspresiju. Turpretim cacna1d mutācijas aldosteronu ražojošos mezgliņos vai aldosteronu ražojošos mezgliņos bieži tiek konstatētas ne tikai pacientiem ar primāru hiperaldosteronismu, bet arī normālu virsnieru dziedzeru glomerulārajā reģionā, kas galu galā var izraisīt autonomu aldosterona veidošanos, kā rezultātā rodas normāla vai šķietama primārā ražošana. hiperaldosteronisms, bet sīkāka informācija par to joprojām nav skaidra.
Atslēgvārdi
aldosterons; 11 -hidroksisteroīdu dehidrogenāze; mineralokortikoīdu receptori; patoloģija; primārais aldosteronisms;Cistanche ekstrakts.
Noklikšķiniet šeit, lai iegādātosCistanche piedevas
Ievads
Aldosterons ir galvenā renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) sastāvdaļa, kas uztur šķidruma tilpuma un elektrolītu metabolisma homeostāzi (Laragh et al. 1972, Laragh and Sealey 2011, Patel et al. 2017), un tas tiek ražots virsnieru dziedzeros. garozas glomerulārā zona (ZG). Aldosterons var saistīties ar mineralokortikoīdu receptoriem (MR) un regulēt ūdens, nātrija un kālija reabsorbciju (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). Tomēr MR var aktivizēt ne tikai mineralokortikoīdi, piemēram, aldosterons, bet arī glikokortikoīdi, tostarp kortizols un kortikosterons, jo tiem ir līdzīga saistīšanās afinitāte ar MR (Krozowski un Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard un Funder 1987). Tādējādi 11 -2. tipa hidroksisteroīdu dehidrogenāze (11 -HSD2) spēlē galveno lomu mineralokortikoīdu specifiskuma nodrošināšanā, in situ sadaloties kortizolam vai pārvēršot kortizolu par kortizonu, un šim enzīmam ir maza saistīšanās afinitāte pret MR un , kā ziņo mūsu grupa, gandrīz visos cilvēka audos lokalizējas ar MR (Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988; Hirasawa et al. 1997, 1999, 2000; Stewart et al. 1987; Suzuki et al. 1998; Takahashi et al. 1998). Turklāt ir ziņots, ka aldosterons ietekmē daudzu citu orgānu darbību, izņemot nieres, tostarp sirds audus, asinsvadu gludos muskuļus, resnās zarnas, asaru dziedzerus, sviedru dziedzerus un bronhu epitēliju, un tam ir kaitīga vai kompensējoša ietekme uz iepriekšminētajiem orgāniem. .
Autonomā aldosterona pārprodukcija vai primārais aldosteronisms (PA) parasti ir saistīta ar somatiskām mutācijām gēnos, tostarp kālija iekšējā taisngrieža kanāla apakšgrupā J loceklis 5 (KCNJ5), kalcija sprieguma kanāla apakšvienība 1D (CACNA1D), ATPase Na plus /K plus transporta apakšvienība. 1 (ATP1A1) un ATPāzes plazmas membrāna Ca2 plus transports 3 (ATP2B3) ir saistītas (Zennaro et al., 2017). Turklāt šīs somatiskās mutācijas bieži tiek konstatētas vienpusējās vai divpusējās aldosteronu producējošās adenomās (APA), aldosteronu producējošās mikrosfērās (APM) un aldosteronu producējošos mezgliņos (APN), kas var izraisīt normālu asinsspiedienu vai klīniski nozīmīgu PA. , lai gan to informācija joprojām nav zināma. Tāpēc šajā brīdī ir ļoti svarīgi izcelt šādus punktus; 1. aldosterons iedarbojas ļoti dažādos audos, un tam ir galvenā loma to patoloģijā; un 2. PA ir bieži sastopams stāvoklis, kas jāatklāj un jāārstē agrīnā klīniskajā stadijā, lai izvairītos no tā tūlītējiem un nepaklausīgiem orgānu bojājumiem. Tāpēc šajā rakstā ir sniegts pārskats par aldosterona biosintēzes patofizioloģiju un tās lomu, kā arī PA patoloģiju.
Aldosterona fizioloģiskā loma renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmā (RAAS)
RAAS spēlē galveno lomu ārpusšūnu tilpuma, nātrija-kālija līdzsvara un asinsvadu sistēmas tonusa regulēšanā cilvēka fizioloģiskā stāvoklī. Pirmais RAAS solis ir angiotenzinogēna sintēze aknās. Angiotenzinogēns pēc tam tiek pārveidots par angiotenzīnu (Ang) I, aktivizējot renīnu, ko regulē nieru spiediena receptori un nātrija hlorīda (NaCl) transportēšana glomerulārajā paracelulārajā aparātā uz blīvo makulu. Tādējādi asinsspiediena un elektrolītu līdzsvara izmaiņas var izraisīt paaugstinātu renīna veidošanos, vēl vairāk katalizējot angiotenzinogēna pārvēršanos par Ang I kā ātrumu ierobežojošu soli sistēmā. Pēc tam Ang I tiek pārveidots par Ang II, izmantojot angiotenzīnu konvertējošo enzīmu (ACE), un AKE plaši izdalās no endotēlija šūnām vai citām šūnām. Ir ziņots, ka ACE-2 pārvērš Ang II par citu RAAS peptīda Ang-(1- 7) izoformu, kas vājina Ang II un tiek uzskatīts par Ang II noārdīšanās produktu. Ang II saistās ar 1. tipa angiotenzīna II receptoru (AT1R) virsnieru garozas ZG, kas pēc tam veicina aldosterona biosintēzi. Tiek uzskatīts, ka AT2R ir vēl viena izoforma, kas antagonizē AT1R, lai pazeminātu asinsspiedienu. Tādējādi AT1R stimulēta aldosterona līmeņa paaugstināšanās ir galvenais dominējošais RAAS faktors, kas veicina nātrija un šķidruma tilpuma sistēmisko regulēšanu, kā arī kālija izdalīšanos caur nierēm. Aldosterons arī saistās ar mineralokortikoīdu receptoriem (MR) un palielina tubulointersticiālo Na plus kanālu (ENaC), tubulointersticiālo K plus kanālu un plazmas membrānas Na plus /K plus -ATPāzes aktivitāti. Turklāt ūdens seko Na plus kustībai starp šūnām un uztur ķermeņa šķidruma tilpuma līdzsvaru.
Herba Cistanche
Aldosterona biosintēze virsnieru garozas ZG
Virsnieru garozas ZG gadījumā Ang II saistīšanās ar AT1R seko inozitola 1,4, 5-trifosfāta (IP3) un diacilglicerīna (DAG) ražošanai pēc inozitolam specifiskās fosfolipāzes C (PLC) aktivācijas. Aktivizēts IP3 izraisa pārejošu intracelulārā kalcija līmeņa paaugstināšanos, kas savukārt aktivizē kalcija/kalmodulīna atkarīgo proteīnkināzi (CaMK) un galu galā veicina aldosterona biosintēzes ekspresiju normālā virsnieru ZG, aktivizējot cAMP atbildes elementa saistīšanos (CREB). Abi šie faktori palielina proteīnkināzes C (PKC) citoplazmas Ca un DAG aktivāciju, kas iedarbojas uz proteīnkināzi D (PKD), lai aktivizētu CREB, lai stimulētu steroidogēnu akūtu regulējošo proteīnu (StAR) transkripciju, kas savukārt palielina CYP11B2 ekspresijas līmeni (attēls). 1).
Tāpat kā citi kortikosteroīdi, holesterīns ir aldosterona prekursors un pēc tam tiek pārveidots par pregnenolonu (CYP11A1), aktivizējot citohroma P450 sānu ķēdes šķelšanos. Pēc tam 3 -hidroksisteroīdu dehidrogenāze (3 - HSD) pārvērš pregnenolonu par progesteronu. 21-hidroksilāze (CYP21A2) katalizē progesterona pārvēršanu par deoksikortikosteronu, un aldosterona sintāze (CYP11B2) beidzot katalizē tā pārvēršanos par aldosteronu. No otras puses, kortizols tiek ražots zonā fasciculate (ZF), izmantojot dažādu hormonus ražojošu enzīmu kaskādi, ko stimulē adrenokortikotropais hormons (AKTH). Holesterīna pārvēršanā par 11-deoksikortizolu iesaistītie enzīmi ir CYP11A1, 17- -hidroksilāze/17,20 liāze (CYP17A1) un HSD3B. Galu galā kortizols tiek biosintezēts, aktivizējot 11 -hidroksilāzi (CYP11B1) (1. attēls).
Normāli virsnieru dziedzeru bojājumi, kas ražo aldosteronu
Mēs nesen parādījām, ka lielākajā daļā normālu cilvēka virsnieru dziedzeru aldosterons ne vienmēr tiek ražots difūzi, bet gan ZG aldosteronu ražojošu mikromezglu (APM) veidā, kas agrāk bija pazīstami kā aldosteronu ražojošo šūnu kopas (APCC). APM. tiek definētas kā CYP11B2-pozitīvas ZG šūnas zem virsnieru apvalka, kuru maksimālais diametrs parasti ir mazāks par 10 mm, un tās var identificēt tikai pēc ne CYP11B1, ne CYP17A1 imūnreaktivitātes, kas atrodas šajos APM. Atšķirībā no iepriekš aprakstītā CYP11B2 galvenie steroidogēnie enzīmi, tostarp CYP17A1 un CYP11B1, tiek plaši ekspresēti normālā zona fasciculata (ZF). Turklāt mēs nesen ziņojām, ka APM skaits normālā ZG palielinās līdz ar vecumu. Tomēr, palielinoties APM skaitam, kopējais CYP11B2-pozitīvo reģionu skaits APM arī uzrādīja būtisku negatīvu korelāciju ar vecumu. Kopumā šie rezultāti liecina, ka tiek uzskatīts, ka no RAAS neatkarīgie APM ar autonomāku un mazāk fizioloģisku aldosterona ražošanu ir saistīti ar novecošanos, turpretim var uzskatīt, ka fokusa vai lokalizēta mezgla aldosterona ražošana ZG atspoguļo novecošanas izmaiņas virsnieru garozā. Mēs apspriedīsim šos jautājumus vēlāk šajā rakstā.
Standartizēta Cistanche
11 -2. tipa hidroksisteroīdu dehidrogenāze (11 -HSD2)
11 -HSD izraisīta aldosterona iedarbība cilvēka audos
Kā minēts iepriekš, aldosterons darbojas, saistoties ar MR nierēs, resnajā zarnā, siekalu dziedzeros un citos orgānos. Tomēr agrīno in vitro pētījumu rezultāti liecina, ka MR ir arī tāda pati afinitāte pret glikokortikoīdiem (piemēram, kortizolu un kortikosteronu). Tāpēc ir vilinoši spekulēt, ka fizioloģiskos apstākļos, kad kortizola līmenis serumā ir daudz augstāks par aldosteronu, MR var pastāvīgi aizņemt kortizols, un aldosteronam specifiska iedarbība, visticamāk, nenotiks cilvēkiem. Tomēr vēlāk ziņotie atklājumi liecina, ka MR selektīvi aktivizē aldosterona pikomolārais līmenis distālajā nieru vienībā in vivo, bet ne augstāks kortizola nanomolārs līmenis. Tādējādi atšķirības aldosterona un kortizola saistīšanās afinitātē pret MR in vivo un in vitro pētījumiem sniedz interesantus, bet mulsinošus jautājumus par aldosterona darbības mehānismu. Vēsturiski ir ierosinātas vairākas interesantas hipotēzes, lai izskaidrotu lielo neatbilstību starp iepriekšminētajiem in vitro un in vivo atklājumiem. Piemēram, ir ierosināts, ka aldosterons šķērso šūnu membrānas specifiskākā veidā nekā kortizols, vai arī var pastāvēt kāds nezināms mehānisms, lai mainītu abu hormonu (aldosterona un kortizola) intracelulāro koncentrāciju. Šo diezgan noslēpumaino neatbilstību beidzot atrisināja detalizēti reto slimību klīniskie pētījumi. Klīniskajā literatūrā ir ziņots par pārvēršanās no kortizola uz kortizonu trūkumu. Par šo reto ģenētisko traucējumu, kas pazīstams arī kā acīmredzams mineralokortikoīdu pārpalikuma sindroms, ziņots bērniem, kuriem bija izteikta hipertensija, nātrija aizturi, kālija zudums un plazmas renīna aktivitātes nomākums, neskatoties uz nenosakāmu mineralokortikoīdu līmeni. Turpmākā analīze atklāja, ka kortizols šiem pacientiem darbojas kā mineralokortikoīds. Pēc tam tika ziņots, ka deksametazona endogēnā kortizola inhibīcija mainīja dažādus simptomus, ko izraisīja mineralokortikoīdu pārdozēšana, un šie simptomi atjaunojās pat pēc deksametazona terapijas pārtraukšanas. šī retā, bet unikālā ģenētiskā traucējuma noslēpumainais mehānisms beidzot tika noskaidrots 1980. gadu beigās, pētot 11 -hidroksisteroīdu dehidrogenāzes (11 -HSD) aktivitāti un šī enzīma statusu, MR nesaistīto afinitāti dažādos aldosteronos. mērķa audi nosaka aldosterona specifiku in vivo. Nierēs 11 -HSD katalizē kortizolu un kortikosteronu attiecīgi par kortizonu un 11 -dehidrokortizonu, kuriem abiem nav saistīšanās spējas ar MR. Tikai aldosterons, ko nekatalizē 11 -HSD, var saistīt MR un galu galā radīt hormonu specifiskumu mērķa audos in vivo.
11 -HSD izoenzīms: 1. un 2. tips
Tomēr, atklājot 11 -HSD enzīma iespējamo lomu mineralokortikoīdu darbībā, ir ziņots arī par dažiem pretrunīgiem vai nekonsekventiem atklājumiem. Piemēram, 11 -HSD parasti tiek ekspresēts aknās, bet pašās aknās nav MR nevienā šūnu tipā. turklāt 11 -HSD ne vienmēr lokalizējas kopā ar MR distālajā nieru vienībā. Iepriekš minētie rezultāti liecina, ka 11 -HSD var pastāvēt kā izoenzīms. Turpmākie pētījumi atklāja arī jauna izoenzīma vai izoformas esamību, ko sauc par 11 hsd Type 2 (11 - HSD2), papildus sākotnējai formai 11 hsd type 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 var metabolizēt kortizolu par kortizonu un nekad nevar konkurēt ar kungu, kas saistās ar aldosteronu un augstāks līmenis 11 - HSD1 var deaktivizēt kortizola pārvēršanu par aktīvo kortizolu. 11 - HSD1 ir plaši izplatīts cilvēka audos, piemēram, aknās, asinsvadu sistēmā, taukaudos, olnīcās, sēkliniekos un smadzenēs. Pēc tam mēs izmantojām dubultu imūnhistoķīmiju un/vai imūnhistoķīmisko analīzi, izmantojot virkni spoguļaudu sekciju, lai parādītu, ka 11 -HSD2 specifiski lokalizējas ar MR gandrīz visos aldosterona mērķa audos, tostarp nierēs, sirds audos, asinsvadu gludajos muskuļos, resnās zarnas, asaru dziedzeri, sviedru dziedzeri, bronhu epitēlijs un citi audi. Pēc tam mēs parādījām, ka 11 -HSD2 ir galvenā loma ne tikai aldosterona fizioloģiskajā un patofizioloģiskajā darbībā šajos cilvēka orgānos. Nākamajās sadaļās mēs sīkāk apspriedīsim šī ļoti interesantā aldosterona vietējā regulējuma patofizioloģisko lomu.
Cistanche ieguvumu ietekme
Aldosterona darbību patoloģija
Aldosterona iedarbība iekaisīgas zarnu slimības gadījumā
Aldosterons var regulēt Na plus reabsorbciju, saistoties ar MR resnās zarnas epitēlija šūnās. Turklāt ir ziņots, ka iekaisīga zarnu slimība (IBD), tostarp čūlainais kolīts vai Krona slimība, ir saistīta ar traucēta epitēlija Na plus uzsūkšanās. Čūlainajam kolītam ir raksturīga virspusējas gļotādas iekaisuma slimība no taisnās līdz resnajai zarnai, lai gan ir ziņots par daudziem izņēmumiem, kas ir pastāvīgi. No otras puses, Krona slimība tiek definēta kā transmurāls iekaisums, kas var ietekmēt jebkuru kuņģa-zarnu trakta daļu no mutes līdz tūpļa, ne vienmēr nepārtraukti). Iepriekš minētie atklājumi liecina, ka aldosterons var būt iesaistīts IBD, īpaši saistībā ar klīniski smagu caureju, ņemot vērā aldosterona nozīmi kuņģa-zarnu trakta darbības regulēšanā. Mēs apstiprinājām 11 -HSD2 ekspresiju normālā resnās zarnas gļotādā, čūlainā kolīta un Krona slimības gadījumā. Normālā resnās zarnas gļotādā resnās zarnas epitēlijā un resnās zarnas kriptā tika konstatēts skaidrs 11 -HSD2 ekspresijas gradients, ti, izteiktāka difūzija uz gļotādas virsmu. Tomēr 11 -HSD2 tika samazināts vai pat nebija sastopams virsmas epitēlija šūnās, kas ieskauj smagus čūlaino bojājumus čūlainā kolīta gadījumā. Turklāt gan 11 -HSD2 olbaltumvielu, gan mRNS līmenis čūlainā kolīta gadījumā netika ekspresēts vai bija pazemināts, salīdzinot ar resnās zarnas epitēlija šūnām, kas atrodas blakus neiekaisušai gļotādai. Īpaši svarīgi arī nebija būtisku atšķirību 11 -HSD2 ekspresijā pacientiem ar čūlaino kolītu, kuri pirmsoperācijas laikā saņēma kortikosteroīdus, un tiem, kuri to nesaņēma. Šis interesantais atklājums liecina, ka glikokortikoīdu terapija pacientiem ar čūlaino kolītu maz ietekmē 11 -HSD2 ekspresiju resnās zarnas epitēlija šūnās. Ir ziņots, ka 11 -HSD2 ekspresijas samazināšanos čūlainā kolīta gadījumā ietekmē arī pro-iekaisuma citokīni, tostarp audzēja nekrozes faktors (TNF) un interleikīns (IL)-1, izmantojot in vitro pētījumus un peles modeļi. Rezumējot, čūlainā kolīta iekaisuma šūnas var veicināt 11 -HSD2 ekspresiju gan transkripcijas, gan translācijas ceļā, izraisot patoloģisku ūdens un Na plus uzsūkšanos pacientiem, izraisot klīniski nozīmīgu caureju. Iepriekš minētie atklājumi sniedz jaunu gaismu pacientu ar čūlaino kolītu patofizioloģijai.