Otrā daļa Sirds biomarķieri pediatrijas CKD — perspektīvs turpmākais pētījums

Rezultāti

1. Klīniskās īpašības sākotnējā stāvoklī

Sākotnējie klīniskie raksturlielumi 22 HNS un 26 HNS-T pacientiem ir apkopoti 1. tabulā. HNS (3,3 ± 0,4 gadi) un HNS-T vidējais novērošanas laiks netika novērots. pacienti (3,2 ± 0,6 gadi); p=0.42. Pētījuma laikā HNS-T pacientu vidū nebija atbirumu, bet kopumā novērošanas periodā tika transplantēti 7 (32 procenti) HNS pacienti. Dati, kas iegūti pēc transplantācijas šajā pacientu apakšgrupā, tika analizēti atsevišķi.

2. Kardiovaskulārā riska marķieri un sirds stāvoklis sākotnējā stāvoklī

Kardiovaskulārais risks tika novērtēts pēc anēmijas, iekaisuma un kalcija-fosfora līdzsvara traucējumu klātbūtnes, kā parādīts 2. tabulā. Kā gaidīts, anēmija un hiperparatireoze bija izplatīta abās grupās, savukārt zemas pakāpes iekaisums un paaugstināts kalcija-fosfora līmenis bija mazāks. izplatīts. Sirds biomarķieri un ehokardiogrāfiskie atradumi ir parādīti 3. tabulā. Augsta NT-pro-BNP izplatība bija 27 procenti HNS un 11 procenti HNS-T pacientiem, un līdzīgi paaugstināts hs-cTnT bija 32 procentiem HNS un 8 procentiem. procenti CKD-T pacientu. Gan NT-proBNP (vidēji 155,1 pret 78.0 ng/L; p=0.02), gan hs-cTnT (vidēji 5.0 pret 3,0 p=0.02) bija augstāki HNS, salīdzinot ar HNS-T pacientiem. Turpretim, lai gan ar GFĀ koriģētais līmenis abās grupās parasti bija zemāks, HNS-T pacientiem ar GFĀ koriģētais hs-cTnT bija augstāks nekā HNS pacientiem (vidēji 2,5 pret 1,6 ng/l; p=0). 001), savukārt GFR koriģētais NT-proBNP līmenis abās pacientu grupās bija līdzīgs (p=0.47). Hs-cTnI (arhitekts un DxI) līmenis bija zemāks nekā hs-cTnT, un nevienam pacientam nebija hs-cTnI (arhitekts vai DxI) līmenis virs augšējās atsauces robežas.

Sirds dati sākotnēji liecina par LVH izplatību 21% HNS un 28% HNS-T pacientiem (3. tabula). Lai gan nevienam pacientam nebija kreisā kambara sistoliskā disfunkcija (EF<50%), diastolic dysfunction defined as TDI e´ z-score<5th percentile was present in 6% of CKD and 17% of CKD-T patients.

3. Gareniskie raksti

Veicot vienfaktoru izmaiņu analīzi novērošanas laikā, vidējais GFR laika gaitā bija stabils HNS grupā (=1.01, p=0.3{{30 }}), savukārt HNS-T pacientiem vidējais GFR samazinājās ar gada ātrumu 2,4 ml/min/1,73 m2 (p{11}},002). Sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena z-rādītāji, kā arī ĶMI z-score, iekaisuma profils un hemoglobīna līmenis nemainījās 3-gada novērošanas periodā visiem pētījuma dalībniekiem (dati nav parādīti). Kalcija-fosfora līdzsvars būtiski mainījās abās grupās, kur fosfāts (= −0,07, p=0,005) un i-PTH (= −11,8, p=0). 05) samazinājās HNS pacientiem un samazinājās ar albumīnu pielāgotais kalcijs (= -0,01, p=0,01) un fosfāts (= -0,05, p=0,002). CKD-T pacientiem laika gaitā.

Tikai log hs-cTnI (Arhitekts, =0.15, p=0.005), bet neviens no citiem sirds biomarķieriem novērošanas periodā HNS pacientiem būtiski nemainījās. . CKD-T grupā sirds biomarķieros nebija būtisku izmaiņu (dati nav parādīti). Kas attiecas uz sirds stāvokli, neviens no izmērītajiem ehokardiogrāfiskajiem marķieriem HNS-T pacientiem laika gaitā nemainījās un tikai PWD E/cc-TDI é būtiski samazinājās HNS grupā;=−0,17, p=0,05.

4. Saikne starp nieru darbību un sirds biomarķieriem

Novērošanas datu daudzfaktoru analīze atklāj spēcīgu saistību starp nieru darbību un abām log NT-proBNP (= − 0.01, p=0).{17 }}1) un log hs-cTnT (= − 0,007, p=0.01) (4. tabula). Lai vizualizētu šo korelāciju, šie sirds marķieri tika grafiski attēloti par nieru darbību abās pacientu grupās (1.a–b att.). Gan log NTproBNP, gan log hs-cTnT bija apgriezti saistīti ar GFR lineārā veidā abās CKD (= −0,01, p<0.001 and β= −0.01, p=0.001) and CKD-T patients (β= −0.02, p=0.004 and β= −0.007, p=0.009). In contrast, log hscTnI was not associated with GFR (p=0.78 for DxI and p=0.18 for Architect).

1. att. a-b Log NT-proBNP un log hs-cTnT garenvirziena līmeņi pret GFR tika analizēti, izmantojot lineāro regresiju ar klastera robustas dispersijas-kovariācijas matricu. Dati ir parādīti grafiski par HNS pacientiem un HNS-T pacientiem atsevišķi. Gan log NT-proBNP, gan log hs-cTnT bija apgriezti saistīti ar GFR lineārā veidā abās CKD (= −0.01, p.<0.001 and β= −0.01, p=0.001) and CKD-T patients (β= −0.02, p=0.004 and β= −0.007, p=0.009)

2. att. a–c Izmaiņas NTproBNP, hs-cTnT un GFR līmeņos 7 HNS pacientiem, kuri tika transplantēti novērošanas laikā. Atšķirības tika pārbaudītas pirms un pēc nieres transplantācijas, izmantojot Mann-Whitney U testu; NT-proBNP *lpp<0.05, hs-cTnT *p<0.05, and GFR ***p<0.001. The median posttransplant time was 1.1 years (range 0.5–1.1 years)

Sirds biomarķieri un GFR tika novērtēti arī 7 HNS pacientiem, kuriem tika veikta transplantācija novērošanas laikā, salīdzinot līmeni pirms un pēc transplantācijas (2.a–c attēls). Šī analīze atklāj izteiktu hs-cTnT (p=0.02) un NT-proBNP līmeņa pazemināšanos (p=0.01) pēc nieres transplantācijas, kas atbilst GFR pieaugumam. (p < 0,001). Lai gan šī tendence nemainījās GFR koriģētajam NT-proBNP, kas samazinājās pēc transplantācijas (p=0.03), GFR koriģētais hs-cTnT tā vietā palielinājās (p=0.002) (3.a attēls). –b). Nebija būtisku izmaiņu log hs-cTnI (Dxl vai Architect) pirms un pēc nieres transplantācijas (p=0.24 un p=0.47).

3. att. a–b Izmaiņas GFR koriģētā NT-proBNP un GFR koriģētā hs-cTnT līmeņos 7 HNS pacientiem, kuriem tika veikta transplantācija novērošanas laikā. Atšķirības pārbaudītas pirms un pēc nieres transplantācijas, izmantojot Mann-Whitney U testu; GFR pielāgots NT-proBNP *lpp<0.05, GFR-adjusted hs-cTnT **p<0.01. The median post-transplant time was 1.1 years (range 0.5–1.1 years)

5. Gareniskās saiknes starp sirds biomarķieriem un ehokardiogrāfijas datiem

Sirds biomarķieru garengriezuma asociāciju daudzfaktoru analīze liecina, ka paaugstināts log NT-proBNP bija saistīts ar paaugstinātu LVMI (=0.02, p=0.05) (4. tabula). Patiešām, pacientiem ar LVH sākotnēji bija augstāks NT-proBNP (235 [146–301] ng/L), salīdzinot ar pacientiem bez LVH (86 [11–477] ng/L), p=0 .02, (4. att.). Lai vēl vairāk pielāgotos ciešajai saistībai starp nieru darbību un iepriekš aprakstīto NT-proBNP, GFR pielāgotais NTproBNP [29] tika novērtēts arī kā iznākuma rādītājs apakšanalīzē. GFR koriģētais NT-proBNP bija cieši saistīts ar LVMI viendimensiju analīzēs; =0.02, p=0.01, un šī nozīmīgā korelācija saglabājās pēc korekcijām daudzfaktoru modelī (=0.02, p=0.02).

Augsts log hs-cTnT laika gaitā bija saistīts ar ietekmētu LV diastolisko funkciju, kas novērtēta kā zems cc-TDI e´/a´ (= −0.09, p{{5) }}.{21}}5). Kas attiecas uz NT-proBNP, mēs arī novērtējām korelācijas GFR pielāgotajiem log hs-cTnT līmeņiem. Šajā daudzfaktoru modelī iepriekš norādītā TDI e´/a´ nozīme pazuda (= −0,05, p=0.26). Kas attiecas uz log hscTnI (Dxl), būtiska saistība tika novērota gan augstam LVMI (=0.02, p=0.03), gan zemam cc-TDI e´/a´ ({{20}). } −0.19, p=0.03) vienfaktoru analīzēs, taču tas nepalika pēc korekcijām daudzfaktoru modelī (4. tabula). Hs-cTnI (arhitekts) nebija saistīts ar nevienu sirds pasākumu.

Diskusija

CVD slogs HNS ir augsts, un stimuli atrast stabilus sirds biomarķierus, kas varētu prognozēt turpmāko CVD, ir spēcīgi. Gan cTn, gan NT-proBNP ir saistīti ar paaugstinātu sirds mazspējas un kardiovaskulāras nāves risku vairākās populācijās [6, 37]. Ir arī skaidrs, ka šie biomarķieri ir saistīti ar agrīniem CVD subklīniskajiem marķieriem HNS pacientiem [38]. Biomarķieru identificēšana, kas var uzlabot diagnostikas precizitāti, atspoguļojot agrīnas kardiovaskulāras izmaiņas, piemēram, LV remodelāciju un disfunkciju, varētu uzlabot rezultātus šiem pacientiem [15]. Tomēr garengriezuma dati par HNS ir ierobežoti, īpaši attiecībā uz pediatrijas pētījumiem.

Šajā pētījumā analizētas saiknes starp īpaši jutīga sirds specifiskā troponīna T (hs-cTnT), troponīna I (hs-cTnI) un NT-proBNP garenvirziena līmeņiem un agrīnām subklīniskām patoloģiskām izmaiņām sirds struktūrā un funkcijās bērnu kohortā. HNS un CKD-T pacienti. Ehokardiogrāfija tika izmantota, lai analizētu paaugstināta LVMI klātbūtni un ietekmētu LV diastolisko funkciju kā agrīnus sirds slimību marķierus.

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu, kas ir Cistanche, un iegādātos Cistanche ekstraktu

Šī pētījuma rezultāti liecina, ka NT-proBNP un hs-cTnT līmenis bērniem ir paaugstināts HNS un CKD-T pacientiem un atbalsta iepriekšējos pētījumus, kas atklāj spēcīgu korelāciju ar GFR [19, 39]. Patiešām, paaugstināts līmenis var atspoguļot ne tikai palielinātu sirds izdalīšanos, bet arī samazinātu urīna klīrensu, kas sarežģī šo biomarķieru interpretāciju HNS. Tāpēc ir ierosināts, ka sirds biomarķieru līmeņa pielāgošana nieru funkcijai var sniegt labāku prognostisko vērtību [29, 30, 37]. Izmantojot algoritmu, kas pielāgo NT-proBNP un hs-cTnT GFR, pamatojoties uz pieaugušo datiem [29, 30], šajā pētījumā tika analizēti gan GFR koriģētie līmeņi, gan nekoriģētie dati. Pēc daudzfaktoru korekcijām gan GFR koriģētais NT-proBNP, gan NT-proBNP bija saistīti ar paaugstinātu LVMI, norādot uz tā svarīgo lomu agrīnās sirds anomālijās jau bērniem. Tāpat pacientiem ar LVH sākotnēji bija augstāks NT-proBNP līmenis, salīdzinot ar pacientiem bez LVH. Šie atklājumi saskan ar citiem pediatrijas un pieaugušo pētījumiem, kas atklāj spēcīgu saistību starp NTproBNP, LVMI un LVH [17, 19, 40].

Hs-cTnT šajā pētījumā nebija korelēts ar LVMI, bet ar samazinātu LV diastolisko funkciju, kas atklājās kā zems TDI e´/a´. Līdzīgi atklājumi ir ziņots liela mēroga šķērsgriezuma un garengriezuma pētījumos ar pieaugušajiem veselām populācijām, kā arī HNS pacientiem [15, 41], taču dažos pediatrijas pētījumos iepriekš ir sniegti dati par korelācijām starp sirds specifiskajiem troponīniem un sirds iznākumu. Pediatrijas pētījumi bērniem ar 3.–5. pakāpes HNS ir parādījuši, ka cTnT bija saistīta ar LVH un sistolisko disfunkciju [16], kā arī zemu LV kontraktilitāti [18]. Tā kā mūsu pētījumā ar GFR koriģētais hs-cTnT nebija saistīts ar nevienu sirdsdarbības rādītāju, šajā posmā ir grūti noteikt patieso saistību starp hs-cTnT un LV diastolisko funkciju bērnu HNS. Turklāt GFR pielāgotais hs-cTnT bija augstāks HNS-T pacientiem, salīdzinot ar HNS pacientiem, savukārt pretēja saistība tika novērota nekoriģētam hs-cTnT. To var izskaidrot ar spēcīgo GFR ietekmi, taču izmantotais GFR koriģējošais vienādojums varētu būt arī viens no cēloņsakarībām. Patiešām, tā kā izmantotais algoritms ir iegūts no klīniskiem pētījumiem, kas veikti ar pieaugušiem pacientiem [30], vēl nav pierādīts, ka tas ir reproducējams bērnu vecumā. Turklāt līdzīga tendence netika novērota attiecībā uz NT-proBNP, kur tika izmantots cits GFR regulējošs vienādojums [29]. Vēl viens svarīgs aspekts ir tas, ka GFR koriģētais hs-cTnT palielinājās tiem HNS pacientiem, kuri tika transplantēti pētījuma laikā, kas norāda, ka parametri, kas saistīti ar pašu transplantāciju, varētu būt svarīgi. Patiešām, ir pierādīts, ka kardiotoksiskās zāles, ko lieto CKD-T pacientiem, atšķirīgi ietekmē šos sirds marķierus [42]. Tādējādi ir pamatoti pieņemt, ka hs-cTnT HNS un CKD-T pacientiem ietekmē sarežģīta mijiedarbība starp sirds un nieru stāvokli, kā arī dažādas ārstēšanas metodes.

Cistanche tubulosa

Saskaņā ar iepriekšējiem pediatrijas pētījumiem un atšķirībā no citiem sirds biomarķieriem hs-cTnI nebija saistīts ar nieru darbību [43]. Tāpat hs-cTnI līmenis nebija tik augsts kā NT-ProBNP un hs-cTnT. Hs-cTnT un hs-cTnI atšķirīgā nozīme šajā pacientu grupā ir aprakstīta iepriekš [18]. Tomēr pastāv pretrunas, jo daži pētījumi liecina, ka cTnT, bet ne cTnI, ir svarīgs sirds slimību un nāves rādītājs [18, 44], savukārt citi ziņojumi liecina, ka cTnI patiešām ir spēcīgs nevēlamu kardiovaskulāru notikumu prognozētājs pacientiem ar HNS [45]. .

To, ka trīs šajā pētījumā analizētajiem sirds biomarķieriem konstatējumi atšķiras, var izskaidrot ar ierobežoto analizēto pacientu skaitu, kas ietekmē iespēju visās analīzēs sasniegt jaudu un statistisko nozīmīgumu. Vēl viens iemesls varētu būt izskaidrojams ar to atšķirīgo fizioloģisko darbību. Piemēram, sirds specifiskie troponīni ir peptīdi, kas izdalās no sirds muskuļu šūnām, kas aktivizēti muskuļu kontrakcijas laikā, savukārt BNP ir hormons, ko izdala kardiomiocīti, reaģējot uz sirds kambaru izstiepšanos palielināta intravaskulārā tilpuma dēļ. Paaugstināts troponīna līmenis tiek konstatēts gadījumos ar kardiomiocītu bojājumiem, piemēram, miokarda išēmiju un nekrozi akūtu koronāro sindromu gadījumā [2, 46], un NT-proBNP tiek uzskatīts par klasisku sirds mazspējas biomarķieri [3, 14]. Vairāki liela mēroga pētījumi ir parādījuši saistību starp hs-cTnT un NT-proBNP paaugstināšanos ar paaugstinātu CV un visu iemeslu nāves risku vispārējā populācijā [47–49]. Šie biomarķieri ir saistīti arī ar strukturālām un funkcionālām sirds anomālijām HNS pacientiem [14, 15, 40], taču garengriezuma dati ir ierobežoti [6], īpaši bērnu populācijā [16, 18]. No šī pētījuma rezultātiem mēs secinām, ka NTproBNP, hs-cTnT un hs-cTnI varētu sniegt papildu bioķīmisko informāciju bērnu HNS un ka tie nevar aizstāt viens otru.

Šim pētījumam ir daži svarīgi ierobežojumi. Pirmkārt, lai gan mums trūka tikai 3 procentu datu par hs-cTnT un hs-cTnI, novērošanas laikā mums trūka 25 procentu NT-proBNP vērtību. Mums arī trūka 13 procentu vērtību ehokardiogrāfiskajiem mērījumiem, kas varēja ietekmēt iznākuma analīzes rezultātus. Visbeidzot, mums ir būtiska novirze HNS grupā, jo novērošanas laikā tika transplantēti septiņi (32 procenti) pacienti, kuriem bija vissliktākā nieru darbība un kuri pārtrauca mācības.

Cistanche pulveris

Kopumā mēs ziņojam, ka NT-proBNP un hs-cTnT ir cieši saistīti ar GFR, palielinoties līmenim, pasliktinoties nieru funkcijai. Abi sirds biomarķieri ir cieši saistīti ar kreisā kambara struktūras anomālijām (palielināts LVMI) vai funkciju (samazināts TDI e´/a´) pediatriskiem HNS un CKD-T pacientiem, taču korelācija saglabājas tikai attiecībā uz NT-proBNP pēc GFR korekcijas. Svarīgi, ka šie sirds biomarķieri šiem pacientiem var būt vairāk slimības marķieri, nevis cēloņsakarīgi saistīti ar CVD. Tāpēc turpmākajos pētījumos ir jānovērtē, vai un kuras GFR koriģētās vērtības jāizmanto, interpretējot sirds biomarķierus bērnu nefroloģijas pētījumos. Turklāt ir svarīgi palielināt zināšanas par pamatā esošajiem bioloģiskajiem mehānismiem un izpētīt, vai šo biomarķieru mērķēšana ar terapiju varētu samazināt turpmākās CVD risku.

Cistanche tabletes

Atsauces

37. Aimo A, Januzzi JL Jr, Vergaro G, Ripoli A, Latini R, Masson S, Magnolia M, Anand IS, Cohn JN, Tavazzi L, Tognoni G, Gravning J, Ueland T, Nymo SH, Rocca HB, Bayes- Genis A, Lupon J, de Boer RA, Yoshihisa A, Takeishi Y, Egstrup M, Gustafsson I, Gaggin HK, Eggers KM, Huber K, Tentzeris I, Wilson Tang WH, Grodin JL, Passino C, Emdin M (2019) High -jutīgums pret troponīnu T, NT-proBNP un glomerulārās filtrācijas ātrums: vairāku marķieru stratēģija riska stratifikācijai hroniskas sirds mazspējas gadījumā. Int J Cardiol 277:166–172

38. Kula AJ, Katz R, Zelnick LR, Soliman E, Go A, Shlipak M, Deo R, Ky B, DeBoer I, Anderson A, Christenson R, Seliger SL, Deflippi C, Feldman HI, Wolf M, Kusek J, Shaf T, He J, Bansal N (2021) Sirds cirkulējošo biomarķieru asociācija ar elektrokardiogrāfiskām novirzēm hroniskas nieru slimības gadījumā. Nephrol Dial Transplant 36:2282–2289

39. Bansal N, Zelnick L, Shlipak MG, Anderson A, Christenson R, Deo R, deFilippi C, Feldman H, Lash J, He J, Kusek J, Ky B, Seliger S, Soliman EZ, Go AS (2019) Cardiac un stresa biomarķieri un hroniskas nieru slimības progresēšana: CRIC pētījums. Clin Chem 65:1448–1457

40. Mishra RK, Li Y, Ricardo AC, Yang W, Keane M, Cuevas M, Christenson R, Defilippi C, Chen J, He J, Kallem RR, Raj DS, Schelling JR, Wright J, Go AS, Shlipak MG ( 2013) N-termināla pro-B tipa natriurētiskā peptīda saistība ar kreisā kambara struktūru un funkciju hroniskas nieru slimības gadījumā (no Hroniskas nieru mazspējas kohortas [CRIC]). Am J Cardiol 111:432–438

41. Myhre PL, Claggett B, Ballantyne CM, Selvin E, Røsjø H, Omland T, Solomon SD, Skali H, Shah AM (2019) Asociācija starp cirkulējošo troponīna koncentrāciju, kreisā kambara sistolisko un diastolisko funkciju un incidentu sirds mazspēju gados vecākiem cilvēkiem pieaugušie. JAMA Cardiol 4:997–1006

42. Fredericks S, Chang R, Gregson H, Bewick M, Collinson PO, Gaze D, Carter ND, Holt DW (2001) Cirkulējošais sirds troponīns T pacientiem pirms un pēc nieru transplantācijas. Clin Chim Acta 310:199–203

43. Pang L, Wang Z, Zhao ZL, Guo Q, Huang CW, Du JL, Yang HY, Li HX (2020) Saistības starp aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu un sirds biomarķieriem. J Clin Lab Anal 34:e23336

44. Khan NA, Hemmelgarn BR, Tonelli M, Thompson CR, Levin A (2005) Troponīna T un I prognostiskā vērtība asimptomātiskiem pacientiem ar beigu stadijas nieru slimību: metaanalīze. Tirāža 112:3088–3096

45. Sandesara PB, O'Neal WT, Tahhan AS, Hayek SS, Lee SK, Khambhati J, Topel ML, Hammadah M, Alkhoder A, Ko YA, Gafeer MM, Beshiri A, Murtagh G, Kim JH, Wilson P, Shaw L, Epstein SE, Sperling LS, Quyyumi AA (2018) Saiknes salīdzinājums starp paaugstinātas jutības troponīnu I un nelabvēlīgiem kardiovaskulāriem rezultātiem pacientiem ar hronisku nieru slimību un bez tā. Am J Cardiol 121:1461–1466

46. ​​Gupta S, de Lemos JA (2007) Sirds troponīnu lietošana un ļaunprātīga izmantošana klīniskajā praksē. Prog Cardiovasc Dis 50:151-165

47. Saunders JT, Nambi V, de Lemos JA, Chambless LE, Virani SS, Boerwinkle E, Hoogeveen RC, Liu X, Astor BC, Mosley TH, Folsom AR, Heiss G, Coresh J, Ballantyne CM (2011) Sirds troponīns T ko mēra ar ļoti jutīgu testu, prognozē koronāro sirds slimību, sirds mazspēju un mirstību aterosklerozes riska kopienās pētījumā. Tirāža 123:1367–1376

48. de Lemos JA, Drazner MH, Omland T, Ayers CR, Khera A, Rohatgi A, Hashim I, Berry JD, Das SR, Morrow DA, McGuire DK (2010) Troponīna T asociācija konstatēta ar ļoti jutīgu testu un sirds. struktūra un mirstības risks vispārējā populācijā. JAMA 304:2503–2512

49. Geng Z, Huang L, Song M, Song Y (2017) N-termināla pro-smadzeņu natriurētiskais peptīds un sirds un asinsvadu vai visu cēloņu mirstība vispārējā populācijā: metaanalīze. Sci Rep 7:41504

Ylva Tranæus Lindblad1,2,3 · Georgios Vavilis4,5 · Milan Chromek1,2 · Abdul Rašid Quershi6 · Christian Löwbeer7,8 · Peter Barany2,6

1 Pediatrijas nodaļa, CLINTEC, Karolinska Institutet, Stokholma, Zviedrija

2 Karolinskas universitātes slimnīcas Pediatrijas nodaļa, Stokholma, Zviedrija

3 Huddinge BUMM, Paradistorget 4, 5tr, S-141 47 Huddinge, Zviedrija

4 Medicīnas nodaļa, Karolinska Institutet, Stokholma, Zviedrija

5 Koronāro un vārstuļu sirds slimību nodaļa, Karolinskas universitātes slimnīca, Stokholma, Zviedrija

6 Nieru medicīna, CLINTEC, Karolinska Institutet, Stokholma, Zviedrija

7 Klīniskās ķīmijas nodaļa, Laboratoriskās medicīnas departaments, Karolinska Institutet, Stokholma, Zviedrija

8 Klīniskās ķīmijas katedra SYNLAB Medilab, Tebī, Zviedrijā