Ⅰ daļa: hialuronāns, abpusgriezīgs zobens nieru slimību ārstēšanā

Abstrakts

Gadu gaitā hialuronskābe (HA) ir kļuvusi par nozīmīgu molekulu nefroloģijas un uroloģijas pētījumos, kas ietver ekstracelulārās matricas (ECM) organizāciju, iekaisumu, audu reģenerāciju un vīrusu uztveri. Šajā laikā daudzi ir ievērojuši molekulas sarežģīto divvirzienu raksturu, dažkārt veicinot profibrotiskus notikumus un dažreiz veicinot antifibrotiskus notikumus. Uz šīm atšķirībām var attiecināt dažādas HA molekulmasas, lai gan lielākā daļa pētījumu vēl nav vērsti uz šo smalkumu. Nieru gadījumā HA tiek ierosināts sākotnējā traumas reakcijas fāzē un pēc tam samazinās slimības progresēšanas laikā AKI, CKD un diabētiskās nefropātijas gadījumā. Šīs un citas nieru slimības liek pacientiem, īpaši pediatriskiem pacientiem, saskarties ar dialīzi, operāciju un galu galā orgānu transplantāciju. Apkopojot pašreizējo literatūru pētniekiem un bērnu nefrologiem, šī raksta mērķis ir noskaidrot HA paradoksālo lomu vairāku nieru slimību gadījumā, izceļot HA molekulmasu.

Atslēgvārdi

Akūts nieru bojājums (AKI); Hroniska nieru slimība (HNS); Diabētiskā nefropātija; Hialuronskābe (HA); IgA nefropātija; Nieru vēzis; Nieru fibroze; obstruktīva uropātija; Vesikoureterālais reflukss (VUR);Cistanche priekšrocības.

Ievads

Lai gan nieru bojājumu izcelsme ir dažāda, lielākā daļa izraisa nieru mazspēju, kas galvenokārt izpaužas kā fibroze [1]. no 1995. līdz 2010. gadam bērnu 5. stadijas hroniskas nieru slimības (ckd5) sastopamība pieauga no 14,6 līdz 15,7 gadījumiem uz miljonu iedzīvotāju un izplatība no 71 līdz 89 gadījumiem uz miljonu iedzīvotāju tikai Amerikas Savienotajās Valstīs. Kopumā šie skaitļi ir ievērojams veselības aprūpes un psihosociālais slogs jauniem pacientiem un viņu ģimenēm. Lai izstrādātu novatoriskas terapijas, lai novērstu nieru mazspēju, ir svarīgi atšifrēt, kā nieru bojājums veicina fibroģenēzi.

Hialuronskābei (HA), glikozaminoglikānam, ko parasti izsaka lielākajā daļā mugurkaulnieku, ir vairākas struktūras un funkcijas, un tā arvien vairāk tiek iesaistīta fibrozes patoģenēzē. No vienas puses, ir pierādīts, ka HA veicina iekaisuma un profibrotiskas reakcijas [3]; no otras puses, augstas molekulmasas ha (HMW-HA) variantiem ir pretiekaisuma un antifibrotiska iedarbība [4,5]. Tāpēc izpratne par to, kā dažādi HA molekulmasas (MW) varianti pārveido signālus, kas izraisa reģeneratīvas vai fibrotiskas reakcijas, var palīdzēt apkarot nieru slimības klīnisko un ekonomisko slogu.

Nākamajā sadaļā tiks apskatīta pašreizējā izpratne par HA ar nierēm saistītās slimībās, vienlaikus apspriežot tās patofizioloģisko lomu kā starpnieku vai citoaizsardzību šajās slimībās.

Cistanche uzlabo nieru darbību

Viena no nozīmīgākajām Cistanche ietekmēm uz nierēm ir tās spēja uzlabot nieru darbību. Tas ir pierādīts vairākos pētījumos, kuros pacientiem ar nieru slimību tika ievadīti Cistanche uztura bagātinātāji. Rezultāti to parādījaCistanchepalīdzēja mazināt iekaisumu, uzlabot asinsriti nierēs un palielināt atkritumvielu izvadīšanu no organisma.

Noklikšķiniet šeit, lai iegādātosCistanche piedevas

Hialuronskābe un tās bioloģiskās un fizioloģiskās īpašības

Hialuronskābe (HA) ir nesulfāts glikozaminoglikāns (GAG), kas sastāv no lineāri atkārtotiem [glikuronīda- 1, 3- n-acetilglikozamīna- 1,4-] atliekām bez kodola. olbaltumvielas [6]. Katra HA ķēdes disaharīda vienība satur karboksilgrupu, piešķirot polisaharīdam vispārēju negatīvu lādiņu un ļaujot tam darboties kā rezervuāram ekstracelulārajā matricā (ECM), lai nodrošinātu hidratāciju un strukturālu un mehānisku atbalstu [7]. Lai gan lielākā daļa pētījumu ir uzsvēruši korelāciju starp HA daudzumu un patoloģiskiem atklājumiem, daži ir apsvēruši HA molekulmasas un struktūras nozīmi [8].

Hialuronāna sintēze, degradācija un inhibīcija

Neskatoties uz vienkāršo HA pamata struktūru, tā sintēzes un degradācijas bioloģiskie procesi tiek stingri kontrolēti, lai regulētu tā struktūru un bioloģisko funkciju. HA sintāze (HAS) ražo HA, un hialuronidāze (HYAL) noārda HA, kas kopā regulē HA bāzes līmeni un HA molekulmasu. Vēsturiski tika uzskatīts, ka augstas molekulmasas (HMW)-HA (> 2000 kDa) sintezē tikai HAS1 un 2, un zemas molekulmasas (LMW)-HA galvenokārt sintezēja HAS3 [9]. Tomēr Itano et al. ziņoja, ka visi trīs Has enzīmi veicina HMW-HA sintēzi, jo īpaši Has2 ražo HA variantus, kas lielāki par 2000 kDa [10].

Funkcionāli HAS 1-3 proteīniem izstrādes laikā ir unikāls ekspresijas profils. Grupa pētīja visu trīs HA sintāžu ekspresiju peles embrioģenēzes stadijā un parādīja, ka katra sintāze ir atšķirīgi izteikta orgāna, laika punkta un koncentrācijas izteiksmē (1. tabula) [11]. Kā novērots šeit, Has1-3 tiek ekspresēts embrionālajā (E) 9. dienā, bet Has2 nokautas pelēm ir embriju letalitāte. Turpretim Has1 un Has3 nokauti un Has1/3 dubultie nokauti neuzrādīja šādas novirzes [12]. Šie pētījumi liecina, ka HAS2 ir galvenā loma embrioģenēzē.

1. tabula. HAS 1 - 3 gēnu ekspresijas profili peles embrija attīstības laikā. (“Plus” atzīmes norāda katras molekulas relatīvo koncentrāciju.) Visas trīs Has sintāzes bija klāt norādītajos orgānos dažādos laika punktos embrionālās attīstības laikā. Galvenie atklājumi ietver visu trīs Has sintāžu augstāko ekspresiju sirdī pie E9 un augstāko ekspresiju ādā attiecībā pret citiem orgāniem no E11 līdz vismaz E17. E17, pirmais novērojums par HAS1-3 nierēs un stiklveida ķermenī.

HAS1 fizioloģiski sintezē mazāk HA nekā HAS2 un HAS3, bet tā aktivitāte palielinās patoloģisku notikumu laikā. Pamatojot šos novērojumus, HAS1 funkcijas ir apkopotas šādi: (1) HAS1 sintezētais HA piesaista vairāk leikocītu; (2) Has1 aktivāciju galvenokārt izraisa iekaisuma reakcijas; un (3) vēža gadījumā tiek novērotas pilna garuma un alternatīvi savienotas HAS1 proteīna izoformas [13]. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu HA sintāzes unikālo funkciju, īpaši traumas vai slimības kontekstā.

Kataboliskie HA enzīmi, īpaši HYALs 1 un HYALs 2, sašķeļ HMW-HA uz LMW-HA un oligosaharīdiem [14,15], kuru trūkums izraisa orgānu disfunkciju nierēs [16], sirdī [17] un plaušās. 18]. Turpretim Hyal3 nokautajām pelēm [15] netika novērota HA uzkrāšanās, kas liecina, ka Hyal1 un Hyal2 var kompensēt Hyal3 zudumu. Nākamajā sadaļā mēs apspriedīsim HA paradoksālās funkcijas tā MW variāciju un sarežģīto saistīšanas mehānismu dēļ.

Cistanche ekstrakta priekšrocības

Kā molekulmasa ir saistīta ar HA funkciju

Šī pārskata divpusējā pieeja izriet no fakta, ka HA var ietekmēt gan pretiekaisuma, gan pretiekaisuma/fibrotiskas reakcijas. Pētījumos ir izdevies saskaņot šo paradoksu, klasificējot HA kā pro-iekaisuma/fibrotisku LMW-HA vai pretiekaisuma/fibrotisku HMW-HA [10, 19, 20]. Saskaņā ar literatūru oligosaharīdu izmērs ir 1.{11}}.1 kDa [21], ar LMW-HA izmēru <120 kDa [22] un HMW-HA > 900 kDa [23].

HMW-HA (vairāk nekā; 900 kDa) ir dominējošais variants, kas novērots sugas veselos cietajos audos [24], un HMW-HA palielinās līdz ar ķermeņa bojājumiem. Mēs esam parādījuši, ka HMW-HA sintēzi var regulēt IL-10 un tas uzlabo reģeneratīvo atjaunošanos vairākos orgānos [19,22]. Dzīvnieku modeļos [25] ir pierādīts, ka HMW-HA uzlabo arī diabēta brūču dzīšanu un atjauno ādas integritāti, kas parasti tiek zaudēta fibrozes dēļ. Turpretim LMW-HA parasti rada pro-iekaisuma stāvokli, kas sākotnēji var būt labvēlīgs, jo tas aktivizē imūnreakciju pret patogēniem un novērš infekciju pēc traumas [26]. Tomēr LMW-HA noturība slimības stāvoklī izraisa audu bojājumus un sliktu remodelāciju.

Pamatojoties uz pētījumiem citos orgānos, mēs sagaidām, ka HA sadalījuma izmaiņas no augstas uz zemu molekulmasu būs saistītas ar nieru slimību. Mūsu vienpusējās urētera obstrukcijas (UUO) peles modelis konsekventi uzrāda HMW-HA pieaugumu agrīnos laika punktos pēc nieru traumas, kam seko sadalīšanās līdz LMW-HA frakcijai, kā parādīts 1. attēlā [22]. Šī pāreja norāda uz ķermeņa dabisko reakciju uz ievainojumiem, kurā pro-iekaisuma vide ir nepieciešams solis infekcijai un ātrai dziedināšanai [27, 28]. Tomēr hronisku ievainojumu gadījumā HMW-HA ir nepieciešams, lai veicinātu reģenerāciju, nevis fibrotisku dziedināšanu [22].

Hialuronāna receptori

HA veicina daudzpusīgu mijiedarbību bojātos audos, īpaši mērķējot uz receptoriem signālu pārraidei. dihotomija starp LMW-HA un HMW-HA darbību daļēji ir atkarīga no receptoriem, ar kuriem tie galvenokārt saistās. lMW-HA mēdz saistīt TLR 2/4 [29], ko aktivizē baktēriju produkti un tālāk inducē signālu pārraide uz pakārtotajiem makrofāgiem un dendritiskajām šūnām [30]. iedzimta imunitāte. Pārmērīga makrofāgu un dendritisko šūnu aktivācija izraisa lēnu hronisku brūču dzīšanu [31]. Turpretim HMW-HA parasti saistās ar CD44 un izraisa pretiekaisuma reakciju, lai samazinātu makrofāgu infiltrāciju un fibrozi [29].

Jo īpaši, lai gan CD44 ir primārais HMW-HA receptors, tā saistīšanās nav ekskluzīva, tāpēc LMW-HA signālus par iekaisuma ceļiem var periodiski pārnest caur to pašu receptoru. Tas izskaidro šūnu reakciju uz traumām daudzveidību, sākot no pretiekaisuma vides ierosināšanas un imūno šūnu inaktivācijas veicināšanas [32, 33] līdz nelabvēlīgas audu remodelācijas izraisīšanai [34, 35]. Turklāt selektīva RNS splicēšana un CD44 receptoru molekulu pēctranslācijas apstrāde var radīt dažādus variantus, kas maina HA signālu un citu ligandu transdukciju.

Citi HA saistošie receptori ir HA mediētie motoriskie receptori (RHAMM), limfātisko endotēlija šūnu hialuronāna receptori 1 (LYVE1) un hialuronāna endocitozes receptori (HARE). Šie receptori atrodas dažādos orgānos un daudzos šūnu veidos, un HA var darboties atšķirīgi atkarībā no receptora un šūnas, kurā tas ir attiecīgi lokalizēts. Piemēram, HA saistīšanās ar LYVE1 veicina limfoīdo audu proliferāciju [37], savukārt HA saistīšanās ar HARE internalizē un attīra HA limfmezglos [38].

Cistanche ekstrakts

Hialuronānu saistošie proteīni

Ir zināms, ka HA krustojas ar dažādām olbaltumvielām, tostarp alfa-tripsīna inhibitoru (II), tendencēm, TSG-6, pentraksīnu un TSP-1 [9]. II veicina pericelulāras matricas veidošanos ap fibroblastiem un atbalsta HMWHA stabilitāti [39], kas abi ir saistīti ar bezrētu brūču dzīšanu [19]. Proteoglikāni, tostarp biglikāns, versikāns, agrekāns un neirokāns, ir unikāla ECM molekula, kas mijiedarbojas ar HA, lai virzītu attīstību un reakciju uz slimību [40].

Kā minēts iepriekš, HA loma ir daudzveidīga, jo tā MW varianti un auksīna mijiedarbība nosaka pakārtotos signalizācijas ceļus un slimības progresēšanu. Mehānismi, ar kuriem HA veicina nieru iekaisumu un fibrozi, ir īpaši aplūkoti turpmākajās sadaļās

Hialuronāns nierēs

Pēdējo 15 gadu laikā ir novērots, ka HA izraisa dažādu ietekmi uz nieru bojājumiem un slimībām, kas lielā mērā ir atkarīgas no pētītā modeļa, bet to lielā mērā ietekmē tā MW. Piemēram, Ito et al. parādīja, ka HMW-HA saistīšanās ar CD44 veicina proksimālo tubulāro šūnu (PTC) migrāciju in vitro, izmantojot MAPK aktivāciju [41]. Lai gan viņu dati apstiprina uzskatu, ka šūnu reakciju uz traumām nosaka izmaiņas HA MW variantos [42-44], mehānisms, kā HA MW ietekmē nieru bojājumus, nav skaidrs. Mēs risināsim šo zināšanu trūkumu, nākamajās sadaļās izpētot HA daudzpusīgās funkcijas visbiežāk sastopamo nieru slimību patoģenēzē.

Potenciālie HA mehānismi nieru traumu un slimību gadījumā

Kā galvenais HA receptors CD44 ir plaši atdarināts dažādos slimību pētījumos, kuros homologu receptoru-ligandu mijiedarbība izraisa palielinātu rētu veidošanos. Viens no šādiem pētījumiem parādīja, ka CD44 ekspresija tika palielināta normālu peļu ievainotajās nierēs un ka CD44 KO pelēm bija palielināts kanāliņu ievainojums un apoptoze, bet pēc UUO samazinājās nieru fibroze [59]. Fibrotiskās glomerulārās slimības attīstība jau sen ir saistīta ar CD44 plus glomerulārām šūnām [60], jo var piesaistīt šūnas, kas veicina dzīšanu pēc traumas, piemēram, makrofāgi. Citā pētījumā konstatēts, ka Hyal2 kombinācijā ar CD44 izoformu CD44v7/8 mediē kaulu morfoģenētisko proteīnu -7 (BMP7), regulējot miofibroblastu diferenciāciju un tā spēju veicināt fibrozi [61].

Līdzīgi TLR2 mediē nozīmīgu iekaisuma reakciju pēc nieru traumas, un TLR2 nokautā peles modelī išēmijas/reperfūzijas (I/R) bojājums izraisa leikocītu, chemokīnu un citokīnu samazināšanos traumas vietā. Nieru bojājumi tika samazināti pelēm ar TLR2 nokautu, salīdzinot ar kontrolēm. HA saistošais proteīns Biglikāns ar TLR2/4 starpniecību izraisa iekaisumu, piesaistot pro-iekaisuma Th1 un Th17 apakšpopulācijas un galu galā izraisot nieru fibrozi [62-65]. Turpretim hialuronidāzes pētījums parādīja, ka Hyals 1 un 2 trūkums palielināja iekaisumu un gludo muskuļu aktīnu (a-SMA) I/R traumu peles modelī. Tas uzsver Hyals 1 un 2 lomu pārmērīgas HA uzkrāšanās novēršanā, lai samazinātu iekaisumu un fibrozi [66].

Zāļu Cistanche

ATSAUCES

1. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM (2018) Imūnsistēmas loma nieru slimībās. Clin Exp Immunol 192:142–150

2. (2013) Ievads pirmajā sējumā: 2012. gada USRDS gada datu pārskats, hroniskas nieru slimības atlants Amerikas Savienotajās Valstīs. Am J Kidney Dis 61 (Suppl 1):e1-e22

3. Inokoshi Y, Tanino Y, Wang X, Sato S, Fukuhara N, Nikaido T, Fukuhara A, Saito J, Frevert CW, Munakata M (2013) Seruma hialuronāna klīniskā nozīme hroniskas fibrozes intersticiālas pneimonijas gadījumā. Respirology 18:1236–1243

4. Litwiniuk M, Krejner A, Speyrer MS, Gauto AR, Grzela T (2016) Hialuronskābe iekaisumos un audu reģenerācijā. Brūces 28:78-88

5. Wang CT, Lin YT, Chiang BL, Lin YH, Hou SM (2006) Augstas molekulmasas hialuronskābe samazina ar osteoartrītu saistīto citokīnu un enzīmu gēnu ekspresiju fibroblastiem līdzīgos sinoviocītos pacientiem ar agrīnu osteoartrītu. Osteoarthr Cartil 14:1237–1247

6. Nagy N, Sunkari VG, Kaber G, Hasbun S, Lam DN, Speake C, Sanda S, McLaughlin TL, Wight TN, Long SR, Bollykya PL (2019) Hialuronāna līmenis tiek sistēmiski palielināts 2. tipa cilvēkiem, bet ne 1. tipam. cukura diabēts neatkarīgi no glikēmijas kontroles. Matrix Biol 80:46–58

7. Cowman MK, Lee HG, Schwertfeger KL, McCarthy JB, Turley EA (2015) Hialuronāna saturs un lielums bioloģiskajos šķidrumos un audos. Front Immunol 6:261

8. Cyphert JM, Trempus CS, Garantziotis S (2015) Izmērs ir svarīgs: hialuronāna iedarbības molekulmasas specifika šūnu bioloģijā. Int J Cell Biol 2015:563818

9. Evanko SP, Tammi MI, Tammi RH, Wight TN (2007) Hialuronāna atkarīga pericelulārā matrica. Adv Drug Deliv Rev 59:1351–1365

10. Itano N, Sawai T, Yoshida M, Lenas P, Yamada Y, Imagawa M, Shinomura T, Hamaguchi M, Yoshida Y, Ohnuki Y, Miyauchi S, Spicer AP, McDonald JA, Kimata K (1999) Trīs zīdītāju izoformas hialuronāna sintēzēm ir izteiktas fermentatīvās īpašības. J Biol Chem 274:25085–25092

11. Törrönen K, Nikunen K, Kärnä R, Tammi M, Tammi R, Rilla K (2014) Tissue distribution and subcellular localization of hyaluronan synthase isoenzymes. Histochem Cell Biol. 141:17–31

12. Camenisch TD, Spicer AP, Brehm-Gibson T, Biesterfeldt J, Augustine ML, Calabro A Jr, Kubalak S, Klewer SE, McDonald JA (2000) Hialuronāna sintāzes{3}} traucējumi atceļ normālu sirds morfoģenēzi un hialuronāzi. mediēta epitēlija transformācija uz mezenhīmu. J Clin Invest 106:349–360

13. Siiskonen H, Oikari S, Pasonen-Seppänen S, Rilla K (2015) Hialuronāna sintēze 1: noslēpumains enzīms ar negaidītām funkcijām. Front Immunol 6:43

14. Liang J, Jiang D, Noble PW (2016) Hialuronāns kā terapeitisks mērķis cilvēku slimībās. Adv Drug Deliv Rev 97:186–203

15. Csoka AB, Frost GI, Stern R (2001) Seši hialuronidāzes līdzīgi gēni cilvēka un peles genomos. Matrix Biol 20:499–508

16. Colombaro V, Jadot I, Declèves AE, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Flamion B, Caron N (2015) Hialuronidāze 1 un hialuronidāze 2 ir nepieciešamas nieru hialuronāna apgrozījumam. Acta Histochem 117: 83–91

17. Chowdhury B, Xiang B, Liu M, Hemming R, Dolinsky VW, Triggs-Raine B (2017) Hialuronidāzes 2 deficīts izraisa palielinātu mezenhimālo šūnu skaitu, iedzimtus sirds defektus un sirds mazspēju. Circ Cardiovasc Genet 10:e001598

18. Chowdhury B, Hemming R, Hombach-Klonisch S, Flamion B, Triggs-Raine B (2013) Peles hialuronidāzes 2 deficīts izraisa ārpusšūnu hialuronāna uzkrāšanos un smagu sirds un plaušu disfunkciju. J Biol Chem 288:520-528

19. Balaji S, Wang X, King A, Le LD, Bhattacharya SS, Moles CM, Butte MJ, de Jesus Perez VA, Liechty KW, Wight TN, Crombleholme TM, Bollyky PL, Keswani SG (2017) Interleukin{{2} Mediētā reģeneratīvā pēcdzemdību audu atjaunošana ir atkarīga no hialuronāna metabolisma regulēšanas, izmantojot fibroblastiem specifisku STAT3 signālu. FASEB J 31:868–881

20. Bollyky PL, Bogdani M, Bollyky JB, Hull RL, Wight TN (2012) Hialuronāna un ekstracelulārās matricas loma saliņu iekaisumā un imūnregulācijā. Curr Diab Rep 12:471–480

21. Finke B, Stahl B, Pfenninger A, Karas M, Daniel H, Sawatzki G (1999) Augstas molekulmasas oligosaharīdu analīze no cilvēka piena ar šķidruma hromatogrāfiju un MALDI-MS. Anal Chem 71:3755–3762

22. Wang X, Balaji S, Steen EH, Blum AJ, Li H, Chan CK, Manson SR, Lu TC, Rae MM, Austin PF, Wight TN, Bollyky PL, Cheng J, Keswani SG (2020) Augstas molekulmasas hialuronāns mazina tubulointersticiālās rētas nieru bojājumu gadījumā. JCI Insight 5:e136345

23. Nagy N, Kuipers HF, Frymoyer AR, Ishak HD, Bollyky JB, Wight TN, Bollyky PL (2015) 4-Metilumbelliferona terapija un hialuronāna inhibīcija kā terapeitiska stratēģija iekaisuma, autoimunitātes un vēža gadījumā. Front Immunol 6:123

24. Armstrong SE, Bell DR (2002) Augstas molekulmasas hialuronāna mērīšana cietos audos, izmantojot agarozes gēla elektroforēzi. Anal Biochem 308:255–264

25. Galeano M, Polito F, Bitto A, Irrera N, Campo GM, Avenoso A, Calò M, Lo Cascio P, Minutoli L, Barone M, Squadrito F, Altavilla D (2011) Augstas molekulmasas hialuronāna sistēmiska ievadīšana stimulē brūču dzīšanu ģenētiski diabēta pelēm. Biochim Biophys Acta 1812:752–759

26. Vistejnova L, Safrankova B, Nesporova K, Slavkovsky R, Hermannova M, Hosek P, Velebny V, Kubala L (2014) Low Molecular weight hyaluronan mediated CD44 dependent induction of IL-6 and chemokines in human dermal fibroblasts potentiates iedzimta imūnreakcija. Citokīns 70:97-103

27. Gariboldi S, Palazzo M, Zanobbio L, Selleri S, Sommariva M, Sfondrini L, Cavicchini S, Balsari A, Rumio C (2008) Zemas molekulmasas hialuronskābe palielina ādas epitēlija pašaizsardzību, inducējot beta-defensīnu 2, izmantojot TLR2 un TLR4. J Immunol 181:2103–2110

28. Gao Y, Sun Y, Yang H, Qiu P, Cong Z, Zou Y, Song L, Guo J, Anastassiades TP (2019) Zemas molekulmasas hialuronskābes atvasinājums paātrina ekscīzijas brūču dzīšanu, modulējot pro-iekaisumu, veicinot epitelizāciju un neovaskularizācija, un kolagēna pārveidošana. Int J Mol Sci 20:3722

29. Liu M, Tolg C, Turley E (2019) Hialuronāna divējāda rakstura sadalīšana audzēja mikrovidē. Front Immunol 10:947

30. Avenoso A, Bruschetta G, D'Ascola A, Scuruchi M, Mandraffino G, Gullace R, Saitta A, Campo S, Campo GM (2019) Hialuronāna fragmenti, kas radušies audu traumas laikā: signāls, kas pastiprina iekaisuma reakciju. Arch Biochem Biophys 663:228–238

31. Dasu MR, Thangappan RK, Bourgette A, DiPietro LA, Isseroff R, Jialal I (2010) TLR2 ekspresija un no signalizācijas atkarīgs iekaisums pasliktina brūču dzīšanu diabēta pelēm. Lab Investig 90: 1628–1636

32. Qadri M, Almadani S, Jay GD, Elsaid KA (2018) CD44 loma cilvēka makrofāgu TLR2 aktivācijas regulēšanā un proinflammatorisko citokīnu pakārtotajā ekspresijā. J Immunol 200: 758–767

33. Ruffell B, Johnson P (2008) Hialuronāns izraisa šūnu nāvi aktivētās T šūnās, izmantojot CD44. J Immunol 181:7044–7054

34. Suleiman M, Abdulrahman N, Yalcin H, Mraiche F (2018) CD44, hialuronāna un NHE1 loma sirds remodelēšanā. Life Sci 209:197–201

35. Govindaraju P, Todd L, Shetye S, Monslow J, Puré E (2019) CD44-dependent iekaisuma, fibrogenesis, and collagenolytic regulē ārpusšūnu matricas remodelāciju un stiepes izturību ādas brūču dzīšanas laikā. Matrix Biol 75-76:314–330

36. Nagy N, Kuipers HF, Marshall PL, Wang E, Kaber G, Bollyky PL (2019) Hialuronāns imūnsistēmas disregulācijā un autoimūnās slimībās. Matrix Biol 78-79:292–313

37. Jackson DG (2019) Hialuronāns limfvados: hialuronāna receptora LYVE-1 galvenā loma leikocītu tirdzniecībā. Matrix Biol 78-79:219–235

38. .Garantziotis S, Savani RC (2019) Hialuronāna bioloģija: komplekss struktūras, funkcijas, atrašanās vietas un konteksta līdzsvarošanas akts. Matrix Biol 78-79:1–10

39. He H, Li W, Tseng DY, Zhang S, Chen SY, Day AJ, Tseng SC (2009) Hialuronāna un inter-alfa inhibitora (HC*HA) smago ķēžu veidoto kompleksu bioķīmiskais raksturojums un funkcija cilvēka amnija membrānas ekstrakti. J Biol Chem 284:20136–42016

40. Abaskharoun M, Bellemare M, Lau E, Margolis RU (2010) Hialuronāna un hialuronānu saistošo proteoglikānu neirokānu, aggrekānu un versikānu ekspresija ar neironu cilmes šūnām un neironu šūnām, kas iegūtas no embriju cilmes šūnām. Brain Res 1327: 6–15

41. Ito T, Williams JD, Al-Assaf S, Phillips GO, Phillips AO (2004) Hialuronāna un proksimālo tubulāro šūnu migrācija. Kidney Int 65: 823–833

42. Zeisberg M, Neilson EG (2010) Mechanisms of tubulointersticial fibrosis. J Am Soc Nephrol 21:1819–1834

43. Levey AS, Coresh J (2012) Hroniska nieru slimība. Lancet 379: 165–180

44. Albeiroti S, Soroosh A, de la Motte CA (2015) Hialuronāna loma fibrozē: patogēns faktors vai pasīvs spēlētājs? Biomed Res Int 2015:790203

45. Tampe B, Steinle U, Tampe D, Carstens JL, Korsten P, Zeisberg EM, Müller GA, Kalluri R, Zeisberg M (2017) Zemas devas hidralazīns novērš fibrozi akūtu nieru bojājumu un hronisku nieru slimību peles modelī. progresēšanu. Kidney Int 91:157–176

46. ​​Declèves AE, Caron N, Voisin V, Legrand A, Bouby N, Kultti A, Tammi MI, Flamion B (2012) Hialuronāna sintēze un fragmentācija nieru išēmijas gadījumā. Nephrol Dial Transplant 27:3771–3781

47. Colombaro V, Declèves AE, Jadot I, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Nonclercq D, Flamion B, Caron N (2013) Hialuronāna inhibīcija aizsargā pret nieru išēmijas-reperfūzijas traumu. Nephrol Dial Transplant 28:2484–2493

48. van den Berg BM, Wang G, Boels MGS, Avramut MC, Jansen E, Sol WMPJ, Lebrun F, van Zonneveld AJ, de Koning EJP, Vink H, Gröne HJ, Carmeliet P, van der Vlag J, Rabelink TJ ( 2019) Glomerulārā funkcija un struktūras integritāte ir atkarīga no hialuronāna sintēzes, ko veic glomerulārā endotēlija. J Am Soc Nephrol 30:1886–1897

49. Campo GM, Avenoso A, Micali A, Nastasi G, Squadrito F, Altavilla D, Bitto A, Polito F, Rinaldi MG, Calatroni A, D'Ascola A, Campo S (2010) Augstas molekulmasas hialuronāns ar samazinātu nieru PKC aktivācija ģenētiski diabēta pelēm. Biochim Biophys Acta 1802:1118–1130

50. Jones S, Jones S, Phillips AO (2001) Nieru proksimālo kanāliņu epitēlija šūnu hialuronāna paaudzes regulēšana: ietekme uz diabētisko nefropātiju. Kidney Int 59:1739–1749

51. Sano N, Kitazawa K, Sugisaki T (2001) CD44, hialuronskābes un osteopontīna lokalizācija un loma IgA nefropātijā. Nefrons 89:416–421

52. Nakamura H, Kitazawa K, Honda H, Sugisaki T (2005) Alfa-gludo muskuļu aktīna, CD44, hialuronskābes un osteopontīna lomas un korelācija starp pusmēness veidošanos cilvēka glomerulonefrīta gadījumā. Clin Nephrol 64:401–411

53. Verhulst A, Asselman M, De Naeyer S, Vervaet BA, Mengel M, Gwinner W, D'Haese PC, Verkoelen CF, De Broe ME (2005) Cilvēka nieres distālā tubulārā epitēlija sagatavošana notiek pirms nefrokalcinozes. Kidney Int 68:1643–1647

54. Asselman M, Verhulst A, De Broe ME, Verkoelen CF (2003) Kalcija oksalāta kristāla pieķeršanās hialuronāna-, osteopontīna- un CD44-izpaušanai ievainotās/atjaunojošās cauruļveida epitēlija šūnas žurku nierēs. J Am Soc Nephrol 14:3155–3166

55. Asselman M, Verhulst A, Van Ballegooijen ES, Bangma CH, Verkoelen CF, De Broe ME (2005) Hialuronāns tiek izdalīts apikāli un izteikts, proliferējot vai atjaunojot nieru kanāliņu šūnas. Kidney Int 68:71–83

56. Rostved AA, Ostrowski SR, Peters L, Lundgren JD, Hillingsø J, Johansson PI, Rasmussen A (2018) Hialuronskābe ir biomarķieris allotransplantāta disfunkcijai un paredz 1-gadu transplantāta zudumu pēc aknu transplantācijas. Transplant Proc 50:3635–3643

57. Wells A, Larsson E, Hanás E, Laurent T, Hällgren R, Tufveson G (1993) Palielināts hialuronāns akūti noraidot cilvēka nieru transplantātus. Transplantācija 55:1346–1349

58. Pichler R, Buttazzoni A, Rehder P, Bartsch G, Steiner H, Oswald J (2011) Endoskopiskā dekstranomēra/hialuronskābes kopolimēra pielietošana vezikoureteriskā refluksa ārstēšanā pēc nieru transplantācijas. BJU Int 107:1967–1972

59. Rouschop KM, Sewnath ME, Claessen N, Roelofs JJ, Hoedemaeker I, van der Neut R, Aten J, Pals ST, Weening JJ, Florquin S (2004) CD44 deficīts palielina kanāliņu bojājumus, bet samazina nieru fibrozi obstruktīvas nefropātijas gadījumā. J Am Soc Nephrol 15:674–686

60. Eymael J, Sharma S, Loeven MA, Wetzels JF, Mooren F, Florquin S, Deegens JK, Willemsen BK, Sharma V, van Kuppevelt TH, Bakker MA, Ostendorf T, Moeller MJ, Dijkman HB, Smeets B, van der Vlag J (2018) CD44 ir nepieciešams eksperimentālā pusmēness glomerulonefrīta un sabrūkošas fokālās segmentālās glomerulosklerozes patoģenēzē. Kidney Int 93:626–642

61. Midgley AC, Duggal L, Jenkins R, Hascall V, Steadman R, Phillips AO, Meran S (2015) Hialuronāns regulē kaulu morfoģenētisko proteīnu-7-atkarīgo profilaksi un miofibroblastu fenotipa apvērsumu. J Biol Chem 290:11218-11234

62. Leemans JC, Stokman G, Claessen N, Rouschop KM, Teske GJ, Kirschning CJ, Akira S, van der Poll T, Weening JJ, Florquin S (2005) Ar nierēm saistīts TLR2 mediē išēmiju/reperfūzijas bojājumu nierēs. J Clin Invest 115:2894–2903

63. Nastase MV, Zeng-Brouwers J, Beckmann J, Tredup C, Christen U, Radeke HH, Wygrecka M, Schaefer L (2018) Biglycan, jauns Th1 un Th17 šūnu vervēšanas izraisītājs nierēs. Matrix Biol 68-69:293–317

64. Göransson V, Johnsson C, Jacobson A, Heldin P, Hällgren R, Hansell P (2004) Nieru hialuronāna uzkrāšanās un hialuronāna sintāzes ekspresija pēc išēmijas-reperfūzijas traumas žurkām. Nephrol Dial Transplant 19:823–830

65. Michael DR, Phillips AO, Krupa A, Martin J, Redman JE, Altaher A, Neville RD, Webber J, Kim MY, Bowen T (2011) Cilvēka hialuronāna sintāzes 2 (HAS2) gēns un tā dabiskā antisense RNS ekspozīcija ir saskaņota ekspresija nieru proksimālajā kanāliņu epitēlija šūnā. J Biol Chem 286:19523–19532

66. Colombaro V, Jadot I, Declèves AE, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Malaisse J, Flamion B, Caron N (2015) Hialuronidāžu trūkums saasina nieru postišēmisku traumu, iekaisumu un fibrozi. Kidney Int 88:61–71

Aditja Kaula¹, Kavya L. Singampalli^1,2,3, Umang M. Parikh¹, Ling Yu¹, Sundeep G. Keswani¹, Xinyi Wang¹

1. Reģeneratīvo audu remonta laboratorija, Teksasas Bērnu slimnīcas Ķirurģijas nodaļas Bērnu ķirurģijas nodaļa/Beiloras Medicīnas koledža, Hjūstona, TX 77030, ASV

2. Medicīnas zinātnieku apmācības programma, Baylor College of Medicine, Hjūstona 77030, Teksasa, ASV

3. Bioinženierijas nodaļa, Rīsa universitāte, Hjūstona 77030, TX, USAgram, Baylor College of Medicine, Hjūstona 77030, TX, ASV