1. daļa: Dabisko fenolu pielāgota funkcionalizācija, lai uzlabotu bioloģisko aktivitāti

Lai iegūtu vairāk informācijas. kontaktpersonatina.xiang@wecistanche.com

Abstrakts: Fenoliir plaši izplatīti dabā, jo ir vairāku augu un ēterisko eļļu galvenās sastāvdaļas. Dabīgie fenoli ir pretmikrobu līdzeklis,antibakteriāls, antioksidants, farmakoloģiskās un uzturvērtības īpašības mūsdienās ir labi zināmas. Tādējādi, ņemot vērā to īpašo bioloģisko lomu, pašlaik tiek veikti daudzi pētījumi, lai pārvarētu to ierobežojumus, kā arī uzlabotu to darbību. Šajā pārskatā ir kritiski apskatīta atlasīto dabisko fenolu funkcionalizācija, galvenokārt izceļot to uzlaboto bioaktivitāti pēc atbilstošām ķīmiskajām pārvērtībām. Jo īpaši tiek pētīta visbiežāk sastopamo dabā sastopamo monofenolu, difenolu, lipīdu fenolu, fenolskābju, polifenolu un kurkumīna atvasinājumu funkcionalizācija.

Atslēgvārdi: karvakrols; timols; eigenols; resveratrols; hispolons; hidroksitirozols; lipīdu fenoli;fenolskābes; polifenoli; kurkumīns

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk informācijas

1. Ievads

Dabiskifenoli, galvenokārt augu izcelsmes, tiek pievērsta arvien lielāka uzmanība, jo palielinās ieskats to bioloģiskajā aktivitātē.

Pēdējos gados ir publicētas daudzas atsauksmes par augu un/vai ēterisko eļļu fenola profiliem, kas liecina par pretmikrobu, antibakteriālu [1-4], antioksidantu [5-10], kā arī farmakoloģisko [{{ 4}}] un uzturvērtības [19-21] īpašības kopā ar ļoti informatīvu grāmatu [22]. Ņemot vērā to nozīmi, pētījumi bija vērsti uz selekcijas augiem, kas spēj palielināt bioaktīvo fenolu saturu [23]. Pētījumi šajā jomā turpinās, un arvien vairāk augu tiek pētīts attiecībā uz to fenola saturu un ar to saistīto bioaktivitāti [24-41]. TheantioksidantsDabisko fenolu aktivitāte ir saistīta ar to spēju novērst brīvos radikāļus [42]. Īpaši interesanta ir iespēja fenolus, kā arī citus dabiskos savienojumus, iekapsulēt hitozāna biopolimēros [43] vai ciklodekstrīnā [44].

Jāievēro, ka mūsdienu ekstrakcijas tehnikas [45-52] pielietošana padara fenola savienojumu noteikšanu augu matricās pieejamāku un pilnīgāku.

Ir ziņots par jauniem dabisko fenolu pielietojumiem dažādās jomās zivju akvakultūrā [53], sporta sasniegumos [54], zivju želatīnā un želatīnā, kas iegūta no liellopu ādas modifikācijas, izmantojot šķērssaistījumus ar dabīgām fenolskābēm[55,56]. Uzlabotās ekstrakcijas tehnoloģijas ļāva pārtikas konservēšanai izmantot fenola ekstraktus no dažiem augiem [57-60]. Turklāt kļūst pieejami tehnoloģiski pielietojumi, piemēramantibakteriālsplēves uz celulozes/fenola sugām |61l, pretmikrobu iepakošanas plēves, kuru pamatā ir bioaktīvo eļļu nanokapsulēšana ar emulsijas polimerizāciju [62], ugunsizturīgas fenola putas [63] un ar dabīgām šķiedrām pastiprināti kompozītmateriāli ar lignīna fenola saistvielu [64] .

Lai gan ārpus šī pārskata darbības jomas, ir vērts norādīt uz dabisko fenola savienojumu izmantošanu kā celtniecības blokus, lai iegūtu funkcionālus materiālus [65] vai kā antioksidantus biodīzeļdegvielai [66].

Tā kā tika savākta un pieejama tik daudz informācijas, nākamais solis bija centieni izprast strukturālos faktorus, kas ir atbildīgi par bioaktivitāti, pārbaudot antioksidantu fenola savienojumu struktūras un aktivitātes attiecības [67, 68].

No ķīmiskā viedokļa var būt interesanti meklēt dabisko fenolu ķīmisko atvasinājumu, kas galu galā palielina bioloģisko aktivitāti. Faktiski fenola ekstraktu apstrāde ar diazometānu radīja atvasinājumus, kas ir piemērotāki kā antioksidanti lipofīliem pārtikas produktiem [69]. Ņemot vērā nozīmi cilvēka veselībai, tika apspriestas reprezentatīvas dabisko fenolu ķīmiskās modifikācijas metodes [70], kā arī pārskati par fermentatīvo modifikāciju [71] un metabolisma inženieriju dabisko savienojumu, tostarp fenolu, mikrobu biosintēzei [72]. .

Šajā pārskatā mūsu mērķis ir sniegt vispārīgu priekšstatu par situāciju, ziņojot par ķīmiski modificētiem dabiskajiem fenoliem un salīdzinot to veiktspēju ar sākotnējo savienojumu rādītājiem. Izolēto un bioaktīvo dabisko fenolu skaits ir milzīgs un arvien pieaug, tāpēc mūsu uzmanība galvenokārt tiek pievērsta dabā visbiežāk sastopamajiem. Turklāt fenola polimēri netiek apspriesti, jo, ņemot vērā to pieaugošo nozīmi, ir pelnījuši atsevišķu apskatu. Tiek aplūkota literatūra, kas izdota no 2000. gada līdz 2021. gada sākumam.

2. Monofenoli

Monofenola funkcionalizācija piesaista arvien vairāk pētnieku interesi, jo jaunu bioloģiski aktīvo atvasinājumu sintēze, sākot no dabīgiem savienojumiem, ir prasmīgs līdzeklis to īpašību uzlabošanai. Faktiski pielāgota funkcionalizācija ir vērtīga stratēģija, lai pārvarētu dabiskās fenola nepilnības, piemēram, toksicitāti, zemu šķīdību ūdenī, kā arī lai mīkstinātu to spēcīgās smaržvielas, kas bieži ierobežo to pielietojumu [73-78].

Piemēram,antioksidantstirozola (2-(4-hidroksifenil)-etanols), kas ir daudz fenola olīveļļā, kas ir atbildīgs par eļļas labvēlīgajām īpašībām [79], aktivitāti var saprātīgi uzlabot, esterificējot spirta hidroksilgrupu. grupa ar dažādām fenolskābēm (1. shēma)[80]. Līdzīgi, hidroarilēšana ar kanēļa esteriem uzlabo tirozola antioksidanta īpašības, īpaši papildu hidroksilgrupu klātbūtnē skābes daļas aromātiskajā gredzenā (1. shēma) [81].

Tomēr, ņemot vērā to pārpilnību dabā, mēs sīki izpētām karvakrola, timola un eugenola funkcionalizāciju, jo tie ir vieni no dabā visizplatītākajiem fenoliem, kas parasti ir atbildīgi par augu labvēlīgajām īpašībām.

2.1. Auto ~ acrol

Karvakrols (5-izopropil-2-metilfenols) ir fenola monoterpenoīds savienojums, un tas ir galvenā oregano un timiāna ēterisko eļļu sastāvdaļa. Kopā ar tā izomēru timolu (2-izopropil-5-metilfenolu) tā ir galvenā aktīvā sastāvdaļa, kas ir atbildīga par ēterisko eļļu bioloģisko aktivitāti [82-84]. Faktiski karvakrola īpašās antibakteriālās, pretsēnīšu, pretiekaisuma, anksiolītiskās un pretvēža darbības pašlaik ir labi zināmas, un FDA (Food and Drug Administration) ir apstiprinājusi tā izmantošanu kā piedevu pārtikas produktos.

Neskatoties uz to, jaunu karvakrola analogu pētījumi šobrīd iedvesmo vairākas pētnieku grupas, kuru mērķis ir paplašināt savienojuma iespējamo pielietojumu [85]. Karvakrola funkcionalizācija parasti notiek pie -OH daļas; patiešām, literatūrā var atrast plašu sintētisko karvakrola esteru klāstu. Acīmredzot, izmantojot fenola esterificēšanu, var piekļūt daudzveidīgiem funkcionalizētiem produktiem [86], kas jāizpēta vairākās jomās. Piemēram, karvakrola acetātam bija ievērojama pretiekaisuma, pretnociceptīva [87], antioksidanta [88] un pretsēnīšu[89] iedarbība. To var izmantot arī trauksmes traucējumu ārstēšanai [90 un kā akaricīdu līdzekli pret Rhipicephalus micro plus, bīstamu liellopu ērci, kas rada nozīmīgus ekonomiskus zaudējumus liellopu nozarē [91,92]. Līdzīgi karvakrola propionātam, kas iegūts karvakrola esterificēšanā ar propionilhlorīdu trietilamīna (TEA) klātbūtnē, bija lielāka pretsāpju, pretiekaisuma un antihiperalgētiskā iedarbība, salīdzinot ar tīru karvakrolu [93]. Interesanti, ka esterifikācija ar Boc aizsargāto aminobutānskābi (GABA), kas ir galvenais centrālās nervu sistēmas inhibējošais neirotransmiters, ir veikta ar N, N'-dicikloheksilkarbodiimīdu (DCC) un 4-dimetilaminopiridīnu. (DMAP) dihlormetānā (DCM)[94,95]. Atbilstošais esteris, kas iegūts pēc Boc noņemšanas skābos apstākļos, ir piemērotas zāles dažādiem farmakoloģiskiem lietojumiem. Faktiski tas var modulēt pārejošo receptoru potenciāla (TRP) kanālus un saistīt GABA receptorus, tādējādi radot augstu pretsāpju un pretiekaisuma iedarbību. Turklāt karvakrola esteri ar hidroksi-aizvietotām kanēļskābēm ir efektīvi tirozināzes inhibitori [96].

Tomēr ir vērts pieminēt, ka esterifikācija ne vienmēr ir veiksmīga stratēģija ļoti efektīvu atvasinājumu iegūšanai. Faktiski karvakrola antibakteriālā aktivitāte pret S.mutans, S.aureus, B.subtilis, S.epidermidis un E.coli tika samazināta pēc esterifikācijas ar dažādiem alkil- vai arilhlorīdiem [97]. Tāpat ir veikti vairāki mēģinājumi vēl vairāk uzlabot karvakrola aktivitāti pret Mycobacterium tuberculosis chorismate mutāzes enzīmu: OH grupas acetilēšana vai ēterizācija vai dažādu aizvietotāju (-Cl,-Br,-NO2) ievadīšana uz karvakrola aromātiskajiem gredzeniem izraisīja neapmierinoša prettuberkulārā aktivitāte [98].

Gluži pretēji, vairāki karvakrola un 4-bromkarvakrola esteri ar furānu, tiofēnu un piridīnu ir sintezēti un pārbaudīti kā pretsēnīšu līdzekļi (2. shēma)[991.

Dažādās heterocikliskās vienības jūtami ietekmē karvakrola aktivitāti: esteri ar furāna un tiofēna skābēm ir aktīvāki nekā karvakrols pret R.solani, savukārt 4-bromkarvakrola piridīna esteri uzrādīja pastiprinātu pretsēnīšu aktivitāti salīdzinājumā ar P.oryzae.

Karvakrola sulfonāta esteri, kas iegūti, apstrādājot karvakrolu ar trihlormetilhipohlortionītu (ClSCCl3) TEA klātbūtnē, ir ievērojami antibakteriāli līdzekļi, kas ir 40 reizes efektīvāki par karvakrolu pret S.epidermidis un 8 reizes aktīvāki pret P. aeruginosa [100]. . Turklāt 4-hlorkarvakrolam, kas iegūts, oksihlorējot karvakrolu etiķskābē, ar LiCl un CuCl2 katalizatoru O2 atmosfērā, bija laba aktivitāte pret vairākiem baktēriju celmiem. Jo īpaši tas ir daudz efektīvāks par tā prekursoru pret P. aeruginOSa [101].

Nesen tika sintezēti divdesmit dažādi karvakrola aminoskābju esteru priekšzāles ar mērķi uzlabot karvakrola šķīdību ūdenī, vienlaikus saglabājot tā pretmikrobu īpašības[102]. CAR-1 ir ļoti efektīva, lai kavētu C.albicans augšanu, savukārt C. tropicalis un C.glabrata veiksmīgi inhibēja CAR-2 (3. shēma). Svarīgi, ka CAR-1 un CAR-2 nav izrādījušies citotoksiski pieņemtajās koncentrācijās.

Līdzīgi ir sintezēti desmit karvakrola kodrugi, kas iegūti karvakrola esterifikācijas rezultātā ar sēru saturošām aminoskābēm [103]. Lai gan šādiem savienojumiem bija samazināta toksicitāte attiecībā uz karvakrolu, to pretmikrobu aktivitāte bija vājāka. Tomēr CAR-3 (4. shēma) ietekmē E.coli nobriedušo bioplēvi efektīvāk par attiecīgo brīvo fenolu. Faktiski karvakrola konjugācija ar Ac-Cys (Allyl) -OH ir ļoti svarīga, lai veicinātu baktēriju membrānas caurlaidību un destabilizāciju, tādējādi nodrošinot samazinātu bioplēves veidošanos. Farmakokinētiskie pētījumi atklāja arī labu CAR-3 stabilitāti pie kuņģa pH, pepsīna un pankreatīna klātbūtnē, kas liecina, ka pēc iekšķīgas lietošanas CAR-3 var šķērsot kuņģi un uzsūkties no zarnām. , atbrīvo karvakrolu pēc fermentatīvās hidrolīzes.

Progresīvāka pieeja bija saistīta ar karvakrola noenkurošanu uz zelta virsmas, lai izstrādātu pretmikrobu pārklājumus[104]. Patiešām, karvakrola funkcionalizācija fenola grupā tika veikta, lai iegūtu karvakrola esteri un ēteri ar a-NH, gala grupu (5. shēma). Pēdējo varēja kovalenti piestiprināt pie pareizi modificētas zelta virsmas. Tādējādi karvakrola funkcionalizēto Au virsmu pretsēnīšu aktivitāte tika novērtēta pret C.albicans un vairāk nekā 75 procenti inhibīcija tika novērota estera atvasinājumam, bet 65 procentu inhibīcija tika sasniegta ar ētera atvasinājumu. Jāatzīmē, ka fungicīdā aktivitāte saglabājās pēc viena mēneša uzglabāšanas 4 grādu temperatūrā.

Līdzās karvakrola estera atvasinājumiem gadu gaitā ir plaši pētīti arī ēteri, lai ieviestu karvakrola lietojumus [105, 106]. Konkrēti, vairāki karvakrola ēteri ir pētīti H.pylori bakteriālās infekcijas ārstēšanā un kā antiproliferatīvi līdzekļi pret cilvēka kuņģa adenokarcinomas šūnu līnijām ar daudzsološiem rezultātiem [107]. Tāpat metronidazola karvakrola ētera atvasinājums ir uzrādījis ievērojamu aktivitāti pret diviem H.pylori celmiem un vienu Clostridium perfringens celmu (6. shēma)[108].

Karvakrola propil-, butil-, oktil- un benzilēteri pierādīja spēju samazināt augļu mušas Drosophila melanogaster auglību un dzīvotspēju pēc iekšķīgas lietošanas vai ieelpošanas [109]. Turklāt ir sintezēti dažādi alkil4-oksobutanoāta p-aizvietoti karvakrola etilēteri (7. shēma) un pārbaudīti kā tirozināzes inhibitori, kas ir vērtīgas molekulas medicīnā, lauksaimniecībā un kosmētikā, jo spēj kontrolēt melanīna pārprodukciju [110]. ]. Dati liecināja, ka sintētiskie ēteri bija efektīvāki tirozināzes inhibēšanā attiecībā pret sākotnējo savienojumu.

Docking pētījumi parādīja, ka karvakrola atvasinājums CAR-4 (8. shēma) ir daudzsološs pretmalārijas līdzeklis [111]. Konkrēti, CAR-4 mijiedarbojas ar aminoskābju atlikumiem P.falciparum parazīta proteāzes saistošajā kabatā, kas ir izplatīts pretmalārijas zāļu mērķis. Tāpēc CAR-4 tika sintezēts, sākot no karvakrola un propargilbromīda K2CO3 klātbūtnē. Iegūtais alkīns tika reaģēts ar p-metoksifenilazīdu Cu(I)-sāls un nātrija askorbāta klātbūtnē THF/H2O2, veidojot [3 plus 2]cikloadīcijas produktu (8. shēma). CAR-4 uzrādīja augstu pretmalārijas aktivitāti ar IC50 vērtību 8,8 μM. In vivo testi uzrādīja būtisku parazītu samazināšanos līdz pat 8 dienām, padarot CAR-4 par potenciālu norādi pret mērķa proteāzi.

Tika pārbaudīti karvakrola oksipropanolamīna atvasinājumi, lai novērtētu to pielietojumu dažādās slimībās (9. shēma)[113]. Jo īpaši ir novērtēta to inhibējošā iedarbība pret dažāda veida karboanhidrāzi, -glikozidāzi un acetilholīnesterāzes enzīmiem, un rezultāti uzrādīja ļoti labu inhibīciju. pat lielāks nekā atsauces savienojumiem. Tādēļ šādus sintētiskos karvakrola atvasinājumus var tālāk izmantot kā diurētiskus līdzekļus, pretepilepsijas līdzekļus, pretglaukomu, pretdiabēta un pretiekaisuma līdzekļus kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlu ārstēšanā un neiroloģisku traucējumu, piemēram, Alcheimera slimības, ārstēšanā.

3-Karvakrola fluorfenilkarbamāta atvasinājums (CAR-5, kas sintezēts reakcijā starp karvakrolu un 3-fluorfenilizocianātu DCM, 10. shēma) ir 130- reizes aktīvāks, salīdzinot ar karvakrolu. acetilholīnesterāzes inhibīcijā un 400-reizi efektīvāk inhibējot butirilholīnesterāzi, ar nenozīmīgu šūnu nāvi [114]. Vēl interesantāk ir tas, ka virkne karvakrola amīda atvasinājumu ir pārbaudīti pret acetilholīnesterāzes un butirilholīnesterāzes enzīmiem [115]. Karvakrola atvasinājums, kas modificēts ar hinolīna daļu (CAR-6, 10. shēma) ir 149-reizi efektīvāks par karvakrolu acetilholīnesterāzes inhibīcijā un vairāk nekā 8000- reizes efektīvāks butirilholīnesterāzes inhibīcijā. Lielāka aktivitāte, salīdzinot ar karvakrolu, bija saistīta ar heterocikliskā aromātiskā hinolīna kodola klātbūtni, kas var mijiedarboties ar aminoskābju atlikumiem fermenta aktīvajā vietā, izmantojot T-7T mijiedarbību.

Ar sulfonskābi funkcionalizēts karvakrols, kas sintezēts elektrofīlā aromātiskā sulfonēšanas reakcijā ar koncentrētu H2SO un atbilstošo kālija sāli, ir mazāk efektīvi antibakteriāli līdzekļi attiecībā pret karvakrolu, taču to ievērojamā šķīdība ūdenī un samazinātā smaka ļauj tos izmantot pārtikas rūpniecība pārtikas produktu konservēšanai un glabāšanas laika pagarināšanai [116]. Vairāki interesanti dažādi aizvietoti karvakrola analogi, piemēram, sulfonāta esteri [117] (iegūti, reaģējot ar etāna sulfonilhlorīdu vai arilsulfonilhlorīdu dihlormetānā, TEA klātbūtnē), dihidroksi-[118], acetohvdrazons-[119], hidrazona, sulfonilhidrazona [120] un hidrazīda bāzes sulfonamīda [121] karvakrola atvasinājumi ir sintezēti un pārbaudīti, lai noteiktu to pretmikrobu, antioksidantu un pretvēža iedarbību. Rezultāti liecina, ka sintezētajiem savienojumiem pētītajos laukos ir ļoti daudzsološas bioloģiskās īpašības, lai gan to efektivitāte netika tieši salīdzināta ar karvakrola efektivitāti. Nesenā rakstā karvakrols ir veiksmīgi savienots ar ftalocianīniem[122]: 3-nitrobenzols-1, 2-dikarbonitrils sākotnēji tika reaģēts ar karvakrolu, un pēc tam iegūtais savienojums tika pakļauts makrociklizācijai zem MW. apstarošana, lai iegūtu atbilstošo ftalocianīnu, CAR-7 (11. shēma).

Tika novērtēta sintezētā ftalocianīna fotodinamiskā antibakteriālā aktivitāte: ierosinot ar gaismu, ar karvakrolu aizvietotais ftalocianīns uzrādīja palielinātu fotoinaktivāciju pie 100 uM attiecībā pret vienīgo cinka (I) ftalocianīnu. Tika novērota zemāka tumšā toksicitāte salīdzinājumā ar tīru karvakrolu, iespējams, tāpēc, ka ftalocianīnam ir zemāka baktēriju membrānas iespiešanās, salīdzinot ar karvakrolu. Tomēr tika novērota zemāka konjugāta fotostabilitāte [122].

2.2.Tlimols

Līdzās karvakrolam tā izomērs timols tiek plaši izmantots kā antibakteriāla, pretsēnīšu, antioksidanta un pretiekaisuma aktīvā sastāvdaļa vairākos produktos, kā arī kā pārtikas konservants [84,123].

Patiešām, gadu gaitā ir ierosināti vairāki dabiski un sintētiski timola atvasinājumi, lai vēl vairāk paplašinātu to pielietojumu rūpnieciskā līmenī[124-126].

Diezgan daudz timola atvasinājumu ir sintezēti un novērtēti dažādiem bioloģiskiem mērķiem [86,127-130]. Timola funkcionalizācija, izmantojot esterifikācijas vai ēterizācijas reakcijas, ir viena no visnoderīgākajām pieejām, lai piekļūtu plašai dažādu bioaktīvo molekulu bibliotēkai. Timola esterifikācija parasti notiek klasiskos apstākļos, timolam reaģējot ar atbilstošu anhidrīdu vai acilhlorīdu bāzes klātbūtnē. Ir ierosinātas arī procedūras ar MW palīdzību ūdens vidē, lai veiktu reakcijas īsākā laikā un ar uzlabotu iznākumu [131].

Timola acetilēšana ir plaši pētīta, jo produkts, ti, timolacetāts, ir efektīvāks par timolu pret augu patogēnām sēnēm, piemēram, A. solani, B. cinerea, P. grisea un R. solami[89] un Gram- pozitīvi baktēriju celmi, piemēram, S.mutans, B.subtilis un S.epidermidis[97]. Augstāka vai vienāda aktivitāte attiecībā pret timolu tika novērtēta gramnegatīviem E.coli, S. Typhimurium, P. aeruginosa un K.pneumonia [132]. Līdzīgi antibakteriālās iedarbības uzlabojumi ir sasniegti ar timola propanoātu un metilpropanoāta atvasinājumiem [97], savukārt timola esterifikācija ar heteroaromātiskām karbonskābēm radīja efektīvus pretsēnīšu savienojumus[99]. Turklāt dažādu sintētisko timola esteru un ēteru skrīningā timola benzoāts uzrādīja visaugstāko larvicīdu iedarbību uz Aedes aegypti, kas ir bīstams moskīts un tropu drudža un citu slimību pārnēsātājs pasaulē [133]. Svarīgi, ka timola aizsardzība ar esterifikācijas palīdzību izrādījās efektīva, lai samazinātu timola toksicitāti. Faktiski timola acetāts un benzoāts ir daudzsološi kandidāti kā pretleishmaniālie medikamenti, jo tie ir mazāk toksiski un aktīvāki nekā timols pret parazītu Leishmania infant umchagasi [134]. Timola acetilēšana tika uzskatīta par efektīvu arī mazo atgremotāju kuņģa-zarnu trakta nematodes infekcijas ārstēšanā, jo estera toksicitāte ir samazināta salīdzinājumā ar sākotnējo savienojumu, lai gan timolacetāts faktiski bija mazāk efektīvs nekā timols in vitro pētījumos [135].

Timola akrilāta atvasinājumi ir sintezēti daudzpakāpju procesā (12. shēma) [136].

Tika veikta timola esterifikācija ar akrilskābi DCC un katalītiskā daudzuma DMAP klātbūtnē DCM. Iegūtais produkts tika reaģēts ar nitro-aizvietotu benzaldehīdu sausā acetonitrilā ar nukleofīlo katalizatoru 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktānu (DABCO). Reakcijas noritēja ar labu ražu, un tika iegūts produkts ar augstāku antileishmaniālo aktivitāti nekā timolam pret Leishmania amazonensis [136].

Daudzsološi rezultāti ir sasniegti arī ar nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) konjugāciju ar timolu, lai novērstu nevēlamas kuņģa-zarnu trakta gļotādas reakcijas, kas ir tipiskas blakusparādības, kas saistītas ar ilgstošu NPL lietošanu[137-140]. Kuņģa čūlu veidošanās, kas saistīta ar NPL terapiju, parasti ir saistīta ar lokālu reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos; tādējādi antioksidantu komponentu ieviešana NPL struktūrā var ierobežot šādas nevēlamās sekas. Attiecīgi timola esterifikācijas produkts ar indometacīnu, etodolaku un tolfenamīnskābi uzrādīja farmakoloģiskās aktivitātes saglabāšanos attiecībā pret sākotnējām zālēm un ievērojamu attiecīgā NPL čūlaino blakusparādību samazināšanos [137]. Līdzīgi timols ir iekļauts ketoprofēna medikamentā (2-(3-benzoilfenil)propānskābe), izmantojot glikolskābes starpliku (13. shēma) [139].

Modificēts ketoprofēns uzrādīja labākas pretsāpju un pretiekaisuma aktivitātes un samazināja kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, tādējādi demonstrējot lielo priekšrocību šādu priekšzāļu lietošanā hronisku iekaisuma traucējumu ārstēšanai.

Tika izmantota timola konjugācija ar diacereīnu (1,8-diacetoksi-3-karboksiantrahinonu), antrahinona atvasinājumu, ko izmanto kā pretartrītisku, mērenu pretiekaisuma, pretdrudža un pretsāpju līdzekli. Diacereīna saistība ar timolu, izmantojot esterificēšanu ar DCC, uzlaboja zāļu lipofilitāti un biopieejamību, vienlaikus samazinot kuņģi kairinošo iedarbību un uzlabojot pretiekaisuma darbību [140].

Jau zināmās antioksidantu un sēņu tirozināzes inhibējošās aktivitātes dēļ ir sintezētas aizvietotās benzoskābes un kanēļskābes ar timola daļu, lai atklātu jaunus efektīvus tirozināzes inhibitorus [141-144]. Šim nolūkam ir veikta timola esterifikācija ar pareizi aizvietotu benzoskābi vai kanēļskābi TEA klātbūtnē (14. shēma).

No pārbaudītajiem savienojumiem aktīvākie ir atvasinājumi ar 4-hidroksil-aizvietotu kanēļskābi, kuriem ir maksimālā saistīšanās afinitāte ar receptoru proteīnu [141,144]. Tādējādi sintezētie atvasinājumi var kalpot kā svina struktūras vēl efektīvāku tirozināzes inhibitoru izstrādei.

2-Izopropoksi-1-izopropil-4-metilbenzols, kas iegūts timola ēterēšanas procesā ar 2-hlorpropānu TEA klātbūtnē dietilēterī, uzrādīja pastiprinātu antibakteriālo aktivitāti attiecībā uz timolu pret E. .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa un K. pneumonia[132]. Interesanti timoloksipropanolamīna atvasinājumi uzrādīja spēcīgu antibakteriālu iedarbību uz dažādām gramnegatīvām un grampozitīvām baktērijām, kā arī labu dažu vielmaiņas enzīmu, piemēram, cilvēka karboanhidrāžu izoenzīmu I un I, glikozidāzes un acetilholīnesterāzes, inhibīciju [145]. Timola bioloģiskās aktivitātes uzlabošanās ir konstatēta arī ar timola glikozīdiem.

Glikozilēšana ir daudzpusīga metode, kas ļauj uzlabot organisko savienojumu hidrofilitāti, paplašinot arī to farmakoloģisko pielietojumu. Gadu gaitā ir sintezēti un pārbaudīti vairāki timola glikozīdu atvasinājumi [146-148]. Proti, 2-izopropil-5-metilfenil-4, 6-di-O-acetil-2, 3-dideoksi-aD in vitro pretsēnīšu aktivitāte -eritroheks-2-enepiranozīds(THY-1),2-izopropil-5-metilfenil-2,3-dideoksi- -D- eritroheks-2-enepiranozīds (THY-2) un 2-izopropil-5-metilfenil-23-dideoksi- -D-eritroheksanopiranozīds (THY-3) (1. attēls) ir novērtēts, un tika sasniegtas lielākas inhibīcijas zonas un zemāks MIC pret A. flavors, A.ochraceus un F.oxysporum, salīdzinot ar timolu. Tādējādi uzlabotās hidrofilitātes dēļ līdzās bioloģiskajai aktivitātei glikozīdu timola atvasinājumus var ieteikt kā pretsēnīšu līdzekļus pārtikas sistēmās [149].

Nesen tika izmantota virknes timola heterociklisko sulfīda atvasinājumu antioksidanta aktivitāte [150]; tie tika sagatavoti pēc daudzpakāpju procedūras (15. shēma), kur dabiskais fenols vispirms tika pakļauts metilēšanas reakcijai ar cēzija karbonātu un metiljodīdu DMF. Jāatzīmē, ka DMC var efektīvi aizstāt CH3I timola metilēšanas reakcijā [151]. Pēc tam Frīdela-Krafta ar metilu aizsargātā timola acilēšana ar hloracetilhlorīdu radīja 2-hloro-1-(5-izopropil-4-metoksi-2-metilfenil)etānu{ {12}}viens no 48 procentiem. Pēc tam tika veikta Cl- nukleofīlā aizstāšana ar atbilstošiem heterocikliskajiem aromātiskajiem tioliem kālija karbonāta un kālija jodīda klātbūtnē acetonitrilā, lai iegūtu vēlamos timola atvasinājumus.

Sintezētajiem savienojumiem bija laba antioksidanta aktivitāte, un tirozināzes dokstacijas pētījumi atklāja augstāku afinitāti pret timolu un atsauces savienojumu (kojīnskābi) pret fermenta saistīšanās vietu. Konkrēti, oksadiazola atvasinājumiem bija vislielākā saistīšanās afinitāte ar fermentu, jo labvēlīga H-saites mijiedarbība ar aminoskābju atlikumiem aktīvajā vietā [150].

Nesen tika sagatavoti jauni timola sulfonamīda atvasinājumi. Sintētiskais ceļš vispirms prasa diazonija sāls sintēzi no aromātiskā amīna un pēc tam timola aromātiskā gredzena elektrofīlo aizstāšanu bāzes šķīdumā. Konjugētais timola-sulfadiazīna atvasinājums ir antibakteriāli aktīvākais, kas inhibē pret S.aureus un E.faecalis [152]. Ir iegūti dažādi funkcionalizēti timola atvasinājumi, piemēram, paracetamola analogi uz timola bāzes [153] vai aril-azoaizvietotais timols [154], kā arī N-metilkarbamāta atvasinājumi [155,156], un tiem bija laba antioksidanta un pretmikrobu iedarbība. aktivitātes. 1,3,5-triazīna piperazīnu timola atvasinājums parādīja ļoti interesantas terapeitiskās perspektīvas kā zāles pret atmiņas un kognitīviem traucējumiem, ti, Alcheimera slimību un demenci, kam in vitro ir labi farmaceitiskie un drošības profili[157]. Paaugstināta antibakteriālā un pretsēnīšu aktivitāte ir novērota timola piridazīna [158] un timola piridīna [159] atvasinājumiem attiecībā pret timolu, savukārt 2-(4H-12, 4-triazolam{{22) }}il)tioacetamīda timola atvasinājumiem bija daudzsološa pretvēža iedarbība [160]. Timola Manniha bāzes tika pētītas kā karboanhidrāzes inhibitori, uzrādot mērenu aktivitāti [161].

Uz timolu balstīti aizvietotie pirazolīni un halkoni ir pārbaudīti pret cilvēka malārijas parazīta celma Plasmodium falciparum aktivitāti [162]. Ierosinātais sintētiskais ceļš, lai piekļūtu šādiem bioaktīviem savienojumiem, pirmkārt, prasa 3-izopropil-4-metoksi-6-metilbenzaldehīda sintēzi. Pēc tam halkonus iegūst, Claisen-Schmidt kondensējot aldehīdu ar dažādiem acetofenoniem metanolā ar KOH pārpalikumu. Uz timola bāzes veidotu halkonu reakcija ar diizopropilazodikarboksilātu (DIAD) PPh un toluola klātbūtnē radīja funkcionalizētus pirazolīnus, apstarojot MW, ar labu iznākumu (16. shēma).

Sintezētie savienojumi uzrādīja pastiprinātu pretmalārijas aktivitāti attiecībā uz timolu, un jo īpaši halkoniem THY-4 un THY-5 un pirazolīnam THY-6 bija visaugstākā aktivitāte pret cilvēka malārijas parazītu P. falciparum, kas ir daudz efektīvāks par sākotnējo savienojumu [162].

Dažādi pētījumi arī parādīja, ka halogenēšana ir lietpratīga stratēģija timola bioloģiskās aktivitātes uzlabošanai. Tomēr timola hlorēšana nodrošina 4-hloretilu kā galveno produktu [163,164], kas ir līdz pat sešām reizēm aktīvāks nekā timols pret S.aureus, S. epidermis un dažādiem C.albicans celmiem [163]. Vēl interesantāk ir tas, ka timola bromēšana vieglos apstākļos rada 4-bromtimolu [165-167, kas ir ļoti efektīvs pretmikrobu aktīvs savienojums [168]. Faktiski tā darbība ir līdz 15 reizēm spēcīgāka nekā sākotnējā savienojuma aktivitāte pret vairākiem cilvēkiem un dzīvniekiem patogēniem baktēriju un sēnīšu celmiem. Tādējādi 4-bromotimola ilgtspējīga sintēze bija vairāku pētījumu objekts[167], un ir izstrādātas arī bioloģiski saderīgas zāļu ievadīšanas metodes, lai pētītu šāda interesanta pretmikrobu savienojuma iespējamo pielietojumu lokālai lietošanai kosmētikā [151].

2.3. Eugenols

Eugenols (4-allil-2-metoksifenils) ir krustnagliņu ēterisko eļļu galvenā sastāvdaļa, taču nelielos daudzumos to var atrast arī kanēlī, āboliņa piparos un citos augos. To izmanto parfimērijā tā patīkamā aromāta dēļ, kā aromatizētāju pārtikas produktos, kā antiseptisku un dezinfekcijas līdzekli zobārstniecības produktos un daudzās citās jomās [169]. Eugenolu var viegli funkcionalizēt, ķīmiski pārveidojot fenola-OH grupu (galvenokārt izmantojot klasiskās ēterēšanas un esterifikācijas reakcijas)[170-176], aromātiskajā gredzenā (izmantojot nitrēšanas reakciju vai Manniha bāzu veidošanos)[{{5 }}], kā arī uz alilu funkcionalitāti, izmantojot epoksidēšanu [175] (2. attēls).

Pateicoties tā ļoti daudzpusīgajai struktūrai, pēdējo desmit gadu laikā dažādiem bioloģiskiem mērķiem ir sintezēti vairāki eigenola atvasinājumi [181,182]. Turklāt eigenolu var izmantot kā sastatnes bioloģiski aktīvu dabisko produktu sintezēšanai [183,184]. Izpētīta iespēja ieviest eigenola skeletu tādās sarežģītās struktūrās kā ftalocianīni [185], platīna(II) kompleksi [186] un organiskie pretmikrobu polimēri [187I, iegūstot jaunas interesantas bioloģiski aktīvas sugas (3. attēls).

Alkil- un aril-eugenola esteriem ir daudzsološi pretiekaisuma līdzekļi ādas iekaisumiem [188], antioksidanti[189], kā arī efektīvi antibakteriāli un pretsēnīšu savienojumi[190]. Jo īpaši ir sintezēti dažādi eigenolesteri ar augstu antioksidantu aktivitāti izmantošanai kosmētikā. Rezultāti parādīja, ka pēc esterifikācijas palielinājās aktīvo savienojumu iekļūšana caur ādu; tāpēc eigenola estera atvasinājumi varētu izskaidrot to antioksidantu aktivitāti dziļākajos ādas slāņos [191]. Eugenola tozilāta atvasinājumi ir arī sintezēti, reaģējot ar dažādiem sulfonilhlorīdiem piridīna klātbūtnē. Iegūtie tozilāti ir efektīvi Candida albicans [192-194] inhibitori.

Eugenola esterifikācija veikta arī ar aspirīnu (acetilsalicilskābi, kas iepriekš aktivizēta ar SOCl, veidojot atbilstošo acilhlorīdu). Iegūtais esteris ir ļoti daudzsološs savienojums, kam ir mazāk toksiskas iedarbības nekā aspirīnam un eugenolam [195], un tam ir interesanta terapeitiskā iedarbība [196-198]. Faktiski tas ir pretiekaisuma un pretdrudža līdzeklis ar spēcīgāku un ilgstošāku iedarbību nekā tā prekursoriem, kas, iespējams, norāda uz sinerģisku efektu starp abām daļām [195]. Turklāt eigenola esterifikācija ar ibuprofēnu izraisīja priekšzāles ar pretiekaisuma aktivitātes saglabāšanos un līdz minimumam samazināja kuņģa-zarnu trakta toksicitāti [199].

Eugenola epoksidēšana aliliskā stāvoklī, kam seko gredzena atvēršana ar dažādiem nukleofīliem, nodrošina piekļuvi plašai eigenola atvasinājumu bibliotēkai, kas ir pārbaudīti kā karboanhidrāzes, acetilholīnesterāzes un glikozidāzes inhibitori ar labiem rezultātiem (17. shēma)[200,201. Oksipropanolamīna atvasinājumi, kas iegūti, atverot gredzenu ar amīniem, uzrādīja antibakteriālu aktivitāti pret gramnegatīvām (A.baumani, P. aeruginosa un E. coli) un grampozitīvām (S.aureus) baktērijām [202].

Daudzi eigenola atvasinājumi ar triazola funkcionalitāti ir veiksmīgi piekļūt, izmantojot "klikšķu ķīmijas" pieeju (4. attēls, 18. shēma). Literatūrā ir atrodami vairāki piemēri par () eugenola O-alkilēšanu ar terminālajiem alkīniem, kam seko reakcija ar dažādiem benzilazīdiem [203-205]; (ii) eigenola pārvēršana epoksīdā un gredzena atvēršana, lai iegūtu atbilstošo alkilgrupu. azīdi, kam seko reakcija ar dažādiem alkīniem [206]; (ii) hidroborācijas oksidēšana eugenola alilā pozīcijā, kam seko metilēšanas un oksidācijas reakcijas, lai iegūtu eigenola azīdu; tad reakcija ar fenilacetilēnu, lai iegūtu triazolu. Svarīgi ir tas, ka šī pēdējā procesa pirmajam solim ir nepieciešama OH aizsardzība, izmantojot sililēšanu, tādējādi ļaujot sintēzēt dažādi aizvietotus produktus (18. shēma) [207].

Sintezētajiem eigenola triazola atvasinājumiem bija leišmanicīda [205], pretmikobaktēriju [207], tripanocīda [206], pretvēža [203], kā arī proteāzes inhibējoša [204] aktivitāte. Triazoleugenola glikozīdiem bija arī ievērojama baktericīda aktivitāte un zema toksicitāte normālām šūnām [208].

Eugenola hidrazonu sērija nesen tika sintezēta, kondensējot eugenola hidrazīdu ar dažādiem aromātiskiem aldehīdiem vai ketoniem (19. shēma) [209]. Visi iegūtie hidrazoni uzrādīja daudzsološu prettuberkulāro aktivitāti, ko mēra ar in vitro antimikobaktēriju aktivitātes testu pret M. tuberculosis. Docking pētījumi atklāja, ka hidrazona eugenola atvasinājums EUG-5 mijiedarbojas ar mērķa enzīma aktīvās vietas aminoskābju atlikumiem, izmantojot aminogrupas un fenilgrupas.

Liela uzmanība pēdējā laikā ir pievērsta jauniem eigenola glikozīda atvasinājumiem. Šeit sintēzi parasti veic, izmantojot nukleofīlas aizvietošanas reakciju starp eugenola fenola grupu un -D-tetra-O-acetilglikopiranozilbromīdu [210-212]. Dažiem iegūtajiem atvasinājumiem bija spēcīga antibakteriāla[211] un pretsēnīšu aktivitāte, galvenokārt pret dažādām Candida sugām [210,212,213].