2. daļa: Flavonoīdi kā daudzsološi pretvīrusu līdzekļi pret SARS-CoV-2 infekcija: mehānisks pārskats

Lai iegūtu vairāk informācijas. kontaktpersonatina.xiang@wecistanche.com

3. Diskusija

Flavonoīdikā drošu un bagātīgu fitokomponentu klase ir piesaistījusi lielu uzmanību attiecībā uz to labvēlīgo ietekmi uzCOVID-19, un ir veikti vairāki mēģinājumi novērtēt šo savienojumu struktūras un aktivitātes saistību pret SARS-CoV-2 proteīniem [115, 116]. Šajā rakstā tika apskatīts potenciālspretvīrusuflavonoīdu mehānismi, pamatojoties uz in vitro un in vivo pētījumiem par dažādiemvīrusikuriem ir tādi paši patogēni mehānismi kā SARS-CoV-2, tostarp HIV, gripas vīruss, ebolas vīruss, SARS un MERS. Šajā pētījumā tika iekļauti pieejamie dati par visiem vīrusu un saimnieku mērķiem. 1. un 2. attēlā ir sniegts pārskats par flavonoīdu tiešajiem un netiešajiem mehānismiem.

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk par produktiem

Starp tiešajiem pretvīrusu mehānismiem vīrusu proteāžu inhibīcija ir visbiežāk ziņotā flavonoīdu īpašība. Tā kā SARS-CoV-2 pro-tīzes ir ļoti līdzīgas SARS, flavonoīdi ar inhibējošo iedarbību uz šiem enzīmiem, piemēram, izoliquiritigenīns, kempferols un tā atvasinājumi,kvercetīnsun tā atvasinājumi, teaflavīni, flavonoīdi, kas iegūti no Angelica keiskei(Miq.) Koidz. un Broussonetia papyrifera(L.)L'Her.ex Vent. var uzskatīt par kandidātiem turpmākiem pretvīrusu novērtējumiem pret SARS-CoV-2 (1. tabula). No otras puses, flavonoīdu izraisītā iekaisuma saimnieka reakcijas uz vīrusu infekcijām modulācija šķiet vissvarīgākais mehānisms, ar kuru tiek pārvaldītas vīrusu infekcijas komplikācijas. Baikalīns un baikaleīns, biohānīns A, cirsimarīns, gallokatehin-7-gallāts un hesperidīns ir flavonoīdi ar modulējošu iedarbību gan uz TNF-, gan IL, un tādējādi tie var regulēt smagus apstākļus saimnieka imūnsistēmas darbības traucējumu dēļ, piemēram, citokīnu vētru.

Saskaņā ar pašreizējo literatūru theaflavīni, kvercetīns, luteolīns, miricetīns, kempferols, katehīni, hesperidīns un baikalīns bija visdaudzsološākie flavonoīdi pret iepriekšminētajiem vīrusiem. Attiecībā uz augu izcelsmes flavonoīdu avotiem visvairāk pētītie augi bija Camellia sinensis (L.)Kuntze (tēja) un Scutellaria baicalensis Georgi (galvaskauss). Zaļā tēja ir bagātīgs katehīnu avots, savukārt melnā tēja pārsvarā satur teaflavīnus. Abu veidu tējas flavonoīdi ir uzrādījuši tiešas pretvīrusu īpašības. Tā kā tēja ir populārs dzēriens cilvēku uzturā, to var ieteikt kā drošu uztura iejaukšanos COVID{0}} pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem simptomiem. Tā pieņemamā drošības profila dēļ tēju var izmantot arī kā piemērotu kandidātu turpmākajos klīniskajos pētījumos. Skullcap ir ārstniecības augs, ko galvenokārt izmanto ķīniešu medicīnā, un tas ir dabisks baikalīna, baikaleīna, piroksilīna A un vogonīna avots. Šie flavonoīdi ir pierādījuši būtisku ietekmi uz inficēto šūnu un dzīvnieku imūnreakciju, modulējot IFN, endogēnos antioksidantu aizsardzības mehānismus un iekaisuma reakcijas, kā arī tiešas pretvīrusu īpašības.

Tika pierādīts, ka tiem ir daži no šajā pētījumā apskatītajiem flavonoīdiem, piemēram, cirsimarīnspretvīrusu aktivitāteaugstākas par standarta ķīmiski sintezētām zālēm, piemēram, ribavirīnu [59]. Jāpiemin, ka in vitro pretvīrusu pētījumu rezultāti ne vienmēr garantē tādu pašu iedarbīgumu un iedarbīgumu klīniskajos apstākļos; tomēr tos var uzskatīt par skrīninga metodi, lai atlasītu visefektīvākos savienojumus starp daudziem kandidātiem turpmākiem in vivo un mehāniskiem novērtējumiem. Kā minēts iepriekš, oseltamivirs, kas ir pretgripas līdzeklis, ir izstrādāts un sintezēts, izmantojot šikimīnskābi, augu izcelsmes savienojumu; tādējādi šajā pārskatā ieviestos flavonoīdus var izmantot kā molekulāros pamatus jaunu pussintētisku zāļu izstrādei un attīstībai ar labāku biopieejamību un klīnisko efektivitāti.

Neskatoties uz simtiem flavonoīdu, kas novērtēti pret SARS-CoV-2 virtuālo skrīningu laikā, eksperimentālie pierādījumi par šo savienojumu pretvīrusu iedarbību in vitro vai in vivo pret šo vīrusa veidu ir ierobežoti. No mūsu pārskatā iekļautajiem flavonoīdiem tikai četri savienojumi, tostarp baikalīns, baikaleīns, kvercetīns un izorhamnetīns, tika eksperimentāli novērtēti SARS-CoV-2-inficētās šūnās vai dzīvniekos.

Iepriekšējie in silico pētījumi un dažādu CoV molekulārā analīze parādīja fitoķīmisko vielu potenciālo pretvīrusu iedarbību dažādos vīrusu bioģenēzes posmos, tostarp saistīšanos ar ACE2, virsmas gangliozīdiem, RdRp, vīrusa smailes proteīnu un vīrusa proteāzi saimniekšūnās, un pavēra ceļu vairāk klīnisko un eksperimentālo pētījumu [9,117-123]. Tomēr jāņem vērā, ka pieņemama pretvīrusu aktivitāte virtuālos skrīningos ne vienmēr garantē pretvīrusu aktivitāti in vivo, un tāpēc pārskats par flavonoīdiem ar pretvīrusu īpašībām eksperimentālos pētījumos ir nākamais solis ceļā uz dabisko pretvīrusu līdzekļu izvēli. No otras puses, vairāki mehānismi, kas ieteikti pretvīrusu flavonoīdiem virtuālajos skrīningos, nav eksperimentāli novērtēti. Šajā pārskatā apspriestie in vitro un in vivo pierādījumi kopā ar virtuālo skrīningu rezultātiem sniedz labāku pārskatu par pareizajiem savienojumiem turpmākiem pētījumiem.

Turklāt ir daži nesen publicēti apskatu raksti, kuros galvenā uzmanība pievērsta flavonoīdu ietekmei uz vienu konkrētu SARS-CoV mērķi (piemēram, AKE-2) vai klīniskām izpausmēm (citokīnu vētrām vai plaušu bojājumiem){{3} } infekcija [124-127]. Šādi viedokļi var likt uzsvaru uz dabisko zāļu izstrādi pret vienu konkrētu vīrusu mērķi; tomēr mūsu pētījumā mēs izvēlējāmies vispārīgāku pieeju. Mēs neuzskatījām nekādus ierobežojumus flavonoīdu pretvīrusu/simptomu mazināšanas mehānismiem, un tika iekļauti visi eksperimentālie pierādījumi par flavonoīdiem uz iepriekš minētajiem vīrusiem.

Noslēgumā,flavonoīdivar uzskatīt par daudzsološiem augu izcelsmes savienojumiemSARS-CoV-2 infekcijaizmantojot tiešas pretvīrusu īpašības vai saimniekorganisma imūnās atbildes reakciju uz vīrusu infekciju. Ir nepieciešami turpmāki eksperimentālie mehāniskie un klīniskie pētījumi, lai vēl vairāk noskaidrotu šo savienojumu lomu SARS-CoV-2 infekcijas primārajā un sekundārajā profilaksē.

4. Materiāli un metodes

Elektroniskās datubāzes, tostarp PubMed, Scopus un Web of Science, tika meklētas no pirmsākumiem līdz 2021. gada aprīlim, izmantojot šādu formulu: (COVID-19 VAI SARS VAI MERS VAI korona, HIV, ebola VAI gripa (nosaukums/abstrakts)) UN (augu VAI ekstrakts VAI garšaugs VAI fitoķīmisks VAI flavonoīds (visi lauki). Papildu meklēšanai populāru flavonoīdu nosaukumi, tostarp katehīns, kvercetīns, rutīns, hesperidīns, hesperetīns, naringenīns, naringīns, baikalīns, bailee in un epigallokatehīna gallāts( EGCG) tika arī individuāli meklēti, lai savāktu visus saistītos dokumentus. Pēc dublikātu izslēgšanas primāros izgūtos rezultātus pārbaudīja divi neatkarīgi izmeklētāji, pamatojoties uz nosaukumu un kopsavilkumu. Pēc tam atlasītie raksti tika pārbaudīti, pamatojoties uz to pilno tekstu. Iekļaušanas kritēriji bija jebkuri vitro vai in vivo pētījums, kurā tika novērtēta flavonoīda pretvīrusu iedarbība un mehānisms. Pētījumi par fitoķīmiskiem vielām, izņemot flavonoīdus, flavonoīdu pretvīrusu novērtējumi, nenoskaidrojot mehānismi, un pētījumi ar pilniem tekstiem, kas nav angļu valodā, tika izslēgti no mūsu pārskata. In silico pētījumi tika izslēgti, ja vien tie nebija saistīti ar in vitro/in vivo eksperimentu. Mēs arī neapspriedām pretvīrusu mehānismus, piemēram, gripas vīrusa hemaglutinīna un neiraminidāzes inhibīciju, jo šie proteīni nav savstarpēji saistīti ar SARS-CoV-2 un tos nevar ekstrapolēt uz šo vīrusu. Galīgajā rakstā iekļautie pētījumi ir apkopoti 1. tabulā.

Atsauces

1. Huang, YF; Bai, C.; Viņš, F.; Xie, Y.; Džou, H. Pārskats par ķīniešu zāļu iespējamiem darbības mehānismiem 2019. gada koronavīrusa slimības (COVID-19) ārstēšanā. Pharmacol. Res. 2020, 158, 104939. [CrossRef]

2. Samīfārs, N.; Jari Borujeni, R.; Džeimijs, M.; Lotfifi, M.; Golabči, MR; Afšārs, A.; Miri, H.; Khazeei Tabari, MA; Dārzi, P.; Abdullatifs Khafaie, M.; un citi. Valsts karantīna COVID laikā-19: kritiska vai nē? Disaster Med. Sabiedrības veselības sagatavošana. 2020, 1.–2. [CrossRef] [PubMed]

3. Park, SE Epidemioloģija, virusoloģija un smaga akūta respiratorā sindroma klīniskās pazīmes — koronavīruss-2 (SARS-CoV-2; koronavīrusa slimība-19). Clin. Exp. Pediatr. 2020, 63., 119.–124. [CrossRef] [PubMed]

4. Singhal, T. Pārskats par koronavīrusu slimību-2019 (COVID-19). Indijas J. Pediatr. 2020, 87., 281.–286. [CrossRef]

5. Novel, CPERE 2019. gada jauno koronavīrusu slimību (COVID-19) uzliesmojuma Ķīnā epidemioloģiskās īpašības. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2020, 41, 145. [CrossRef]

6. Bosch, BJ; Van der Zē, R.; De Hāns, Kalifornija; Rottier, PJM Koronavīrusa smailes proteīns ir I klases vīrusa saplūšanas proteīns: kodolsintēzes kompleksa strukturālais un funkcionālais raksturojums. J. Virols. 2003, 77, 8801–8811. [CrossRef]

7. Li, HY; Li, F.; Saule, HZ; Qian, ZM Divvērtīgā metāla transportētāja transmembrānas 4. domēna konformācija ar membrānu ievietota. Biochem. J. 2003, 372, 757–766. [CrossRef] [PubMed]

8. Lu, R.; Džao, X.; Li, J.; Niu, P.; Jans, B.; Vu, H.; Van, V.; Dziesma, H.; Huangs, B.; Žu, N.; un citi. 2019. gada jaunā koronavīrusa genoma raksturojums un epidemioloģija: ietekme uz vīrusa izcelsmi un receptoru saistīšanos. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef]

9. Khazeei Tabari, MA; Khoshhal, H.; Tafazoli, A.; Khandans, M.; Bagheri, A. Datorsimulāciju pielietošana cīņā ar COVID-19, izmantojot iepriekš analizētus molekulāros un ķīmiskos datus, lai cīnītos pret pandēmiju. Inf. Med. Atbloķēts 2020, 21, 100458. [CrossRef]

10. Čans, Dž.F.; Koks, KH; Žu, Z.; Chu, H.; Kam, KK; Juaņs, S.; Yuen, KY 2019. gada jaunā cilvēka patogēnā koronavīrusa genomiskais raksturojums, kas izolēts no pacienta ar netipisku pneimoniju pēc Uhaņas apmeklējuma. Emerg. Mikrobi inficē. 2020, 9, 221–236. [CrossRef]

11. Greins, J.; Ohmagari, N.; Šīns, D.; Diazs, G.; Asperges, E.; Kastaņa, A.; Felds, T.; Grīns, G.; Zaļš, ML; Lescure, FX; un citi. Labprātīga Remdesivir lietošana pacientiem ar smagu Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. [CrossRef] [PubMed]

12. Sisoko, D.; Lauenāns, C.; Folkesons, E.; M'lebing, AB; Beavogui, AH; Beize, S.; Camara, AM; Maes, P.; Gans, S.; Danel, C. Eksperimentāla ārstēšana ar favipiraviru Ebolas vīrusa slimības ārstēšanai (JIKI izmēģinājums): vēsturiski kontrolēts, vienas rokas koncepcijas pierādījums Gvinejā. PLoS. Med. 2016,