3. daļa: Dabisko fenolu pielāgota funkcionalizācija, lai uzlabotu bioloģisko aktivitāti

Lai iegūtu vairāk informācijas. kontaktpersonatina.xiang@wecistanche.com

5. Lipīdu fenoli

Lipīdufenoli(vai fenola lipīdi, ko sauc arī par fenolipīdiem) ir fenoli, kas aizvietoti ar lipofīlām ķēdēm, kas piešķir molekulai amfifilas īpašības. Svarīgs fenola lipīds ir -tokoferols[330]; tomēr šis savienojums vien ir pelnījis pārskatīšanu, tāpēc tas nav iekļauts.

Dabisko lipīdu fenolu nozīme ilgu laiku ir tikusi novērtēta par zemu [331]. Tomēr viņu lieliskieantioksidants, tagad ir konstatētas antigenotoksiskas un citostatiskas īpašības [332], kā arī to bioaktivitāte, ietekmējot bioloģiskos ceļus, kas saistīti arAlcheimera slimībapatoģenēze 333]. Tika ziņots arī par pretiekaisuma un pretartrīta iedarbību lipīdu fenoliem, kas ekstrahēti no Indijas riekstiem (Anacardium occidentale) [334].

Šādas savienojumu klases nozīmes dēļ pēdējo desmitgažu laikā ir ierosināti vairāki sintētiskie lipīdu fenoli, lai vēl vairāk paplašinātu to bioloģisko pielietojumu.

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk par produktiem

5.1. Biokatalizēta lipīdu fenolu sintēze

Lipāzes ir izvēlētie enzīmi, lai veiktu pāresterifikācijas reakcijas, lai iegūtu modificētus vai sintētiskos lipīdus ar funkcionālu vai farmaceitisku pielietojumu [335, 336]. Tika sagatavots liels skaits esteru no katehola un taukskābēm, lai maisītu katehola suspensiju taukskābes etilesterā [337].

Pussintētiskie lipīdu fenoli tika iegūti, fenolskābju pāresterifikācijas reakcijās ar linsēklu eļļu [338,339], oleīnu [340], zivju aknu eļļu [341] un krila eļļu [342]. Reakcijas, kas tika veiktas organiskos šķīdinātājos vai šķīdinātāju nesaturošā sistēmā [343,344], tika katalizētas ar Novozym 435, ko izolēja Candida Antarctica (33. shēma).

Pavisam nesen raža uzlabojās, kā reakcijas vidi izmantojot superkritisko oglekļa dioksīdu [345]. Sagatavotajiem lipīdu fenolu maisījumiem tika pārbaudīta antioksidanta aktivitāte. Iegūtā radikālas attīrīšanas aktivitāte svārstījās no vidēji labas līdz labam, taču tā vienmēr bija zemāka nekā -tokoferolam. Turklāt, ņemot vērā to, ka rezultātus iegūst no maisījumiem, tos nevarēja attiecināt uz vienu savienojumu.

Un otrādi, tīri fenola lipīdi ar dažāda ķēdes garuma taukskābēm tika sagatavoti ar ferulskābi [346]. Sintēze ietvēra bioloģiski katalizētu soli (ar Nosozyme) (34. shēma).

Theantioksidanta aktivitāteizmeklēšanā tika iegūti dažādi rezultāti, jo radikāļu attīrīšanas tests neuzrādīja uzlabojumus attiecībā uz ferulskābi, savukārt linolskābes autoksidācija micelārajā sistēmā uzrādīja zināmus uzlabojumus, kas saistīti ar palielinātu šķīdību.

Tika ziņots par fenolskābi un taukskābes saturošu fosfatidilholīnu ķīmiski fermentatīvu sintēzi [347] ar vienu no aktīvajiem atvasinājumiem 1-(4-hidroksi-3, 5-dimetoksi) cinnamoil-2-acil-sn-glicerīna-3-fosfoholīns, kam piemīt lieliska antioksidanta aktivitāte.

Cita pieeja bija iegūt lipīdu fenolus no fenola un brīvajām taukskābēm vai atbilstošiem esteriem, kā biokatalizatoru izmantojot imobilizētu lipāzi no Candida Antarctica [348]. Acilējot tika palielināta tirozola antioksidanta aktivitāte, bet netika konstatēta korelācija ar dubultsaišu skaitu taukskābju acilgrupā (35. shēma).

Daži esteri tika sintezēti no dabīgiem fenoliem un liposkābes reakcijā, ko katalizēja Novozym 435 (imobilizētā lipāze B no Candida Antarctica) butanona-heksāna maisījumā [349]. Antioksidanta aktivitāte tika noteikta ne tikai ar radikāļu attīrīšanas testu, bet arī nosakot oksidācijas inhibīciju tunzivju eļļas emulsijā. Seko esteris 2-(3,4-dihidroksifenil)etil-5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoāts, ko iegūst no tirozola un liposkābes. Ar aromātisko hidroksilēšanu (Shēma36), abos testos uzrādīja izcilu antioksidantu aktivitāti un, pēc autoru domām, to var izmantot kā priekšzāļu, jo hidrolīzes rezultātā izdalās savienojumi, kas nav toksiski vai pat veselīgi.

Vēlāk tika atklāts, ka 2-S-lipoilkofeīnskābes metilesteris ir cilvēka melanomas šūnu tirozināzes inhibitors [350].

Mērķis sagatavot vienu lipīdu fenolu, izvairoties no sarežģīta maisījuma apgrūtinošas atdalīšanas, tika sasniegts ar daudzpakāpju stratēģiju, kas ietver gan ķīmisko, gan fermentatīvo katalīzi. Organiskā barotnē tika izmantota imobilizēta lipāze no Candida Antarctica (CAL-B) [351] (37. shēma).

Pēc raksturošanas sagatavotajam 1-[11-(feruliloksi)undekanoil)glicerīnam tika veikti pretmikrobu, antioksidantu un citotoksiskie pētījumi. Antimikrobiālā aktivitāte bija mērena, antioksidantu aktivitāte bija lieliska, un aktivitāte pret dažām vēža šūnu līnijām bija daudzsološa, tāpēc autori prognozēja iespējamos kosmētikas un biomedicīnas lietojumus.

Tika veikta pāresterifikācijas reakcija, izmantojot Candida Antarctica lipāzi B, apstrādājot 4-hidroksifeniletiķskābi ar trioleīnu un zivju eļļu, iegūstot sintētiskas vielas, kurām piemīt gan antioksidanta, gan antibakteriāla aktivitāte [352].

5.2. Lipīdu fenolu ķīmiskā sintēze

Lipīdfenoli tika sagatavoti kā esteri vai nu no fenoliem ar garas ķēdes karbonskābēm, vai no fenolskābēm. Atsevišķi sintētisko lipīdu fenolu piemēri ir sniegti 1. tabulā.

Anakardskābe no svaigiem un sausiem Anacardium occidentale Indijas riekstiem tika pārveidota par izobenzofuranonos, kā parādīts 38. shēmā, ar spirta (A) vai keto (K) funkcionalitāti garajā ķēdē [360].

Gan izobenzofuranoni A un K, gan acikliskais prekursors bija vidēji vai ievērojami aktīvi citotoksicitātes skrīningā ar dažādām cilvēka vēža šūnu līnijām.

Laba antioksidanta spēja stabilizēt olīveļļu tika novērota ar fenola taukskābju esteru grupu, kas sagatavota no 3,4-dihidroksibenzoilspirta (protokatehu spirta) vai hidroksitirozola un taukskābēm. Reakcija tika veikta bezūdens THF, karbodiimīda un DMAP [361] klātbūtnē. Visi divdesmit savienojumi tika pētīti kā potenciālie antioksidanti rafinētā olīveļļā. Šķiet, ka fenilgredzenam pievienotās alkilķēdes garums ietekmē aktivitāti.

Pēc konstatējuma, ka 5-alkil- un 5-alkilresorcinoli, kas izolēti no sēņu istabas Merulius incarnates, inhibēja pret meticilīnu rezistentu Staphylococcus aureus [362], bija nepieciešama laba sintētiskā metode, jo tie nav viegli lietojami. ir pieejami, bet ir svarīgi analītiskiem, vielmaiņas un bioaktivitātes pētījumiem. Tika izstrādāta vispārīga metode, kuras pamatā ir Vitiga reakcija [363], lai pārvarētu problēmu ar alkilķēdes ievadīšanu aromātiskajā gredzenā. Problēma tika atrisināta, reaģējot garās ķēdes alkanolus, ja tādi bija, ar daļēji stabilizētiem benzilfosfonija ilīdiem vai, alternatīvi, 3,5-dimetoksibenzolkarbaldehīdu ar alkilfosfonija ilidiem. Procedūra nodrošināja 5-alkilresorcinolus ar alkilķēdēm līdz 25 C atomiem. Reakcija tika veikta ūdenī vai ūdens-DMSO maisījumā ar MW apstarošanu, zem spiediena vai atvērtā traukā. Viens piemērs katram maršrutam ir parādīts 39. shēmā.

Vidēju vai labu in vitro antioksidanta aktivitāti uzrādīja 1,2-dibutanoiloksi-2-(4-hidroksi-3-metoksifenil)etilbutanoāts, lipīdu fenols, kas iegūts no ferulskābes [354] .

2-Metil-5-[(2Z)-non-2-en-1-il]benzola-13-diols un 5-[(2Z)-non{ {10}}en-1-il]benzols-1,2,3-triols tika sagatavoti kā sintētiski dabiskās 5-[(2Z)-non{{18} atvasinājumi. }en-1-il]benzols-1,3-diols (klimakostols), aizsardzības ķimikālija vienšūņiem Climacostomum virens[355]. Strukturālās modifikācijas aromātiskajā gredzenā (attiecīgi metilgrupa un hidroksilgrupa) palielināja toksicitāti.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >ferulskābes esteri.

12-Hidroksi-9-oktadekānskābe (ricinoleīnskābe) tika pārveidota par (Z)-metil-12-aminooktadeka-9-enoātu un pēc tam reaģēja ar fenolskābēm, veidojot atbilstošos amīdus [356. ]. Izpētītā antioksidanta aktivitāte liecināja, ka fenolskābju modifikācija ar lipofīlām daļām uzlabo to antioksidanta un pretvēža īpašības.

Ir vērts norādīt uz konceptuāli atšķirīgu lipīdu fenolu veidu, proti, kafijas un citu fenolskābju fenilsulfonilfuroksāna atvasinājumiem [357]. Papildus labām antioksidantu aktivitātēm in vivo šiem savienojumiem bija antikoagulanta un vazodilatācijas iedarbība, kas tika attiecināta uz NO izdalīšanas spēju.

Kofeīnskābes jeb 3,4-dimetilkofeīnskābes tika reaģētas ar ābolskābi un pēc tam savienotas ar taukskābju monoglicerīdiem, kuru ķēdes garums bija no 8 līdz 18 C atomiem [359]. Fenola un taukskābju kombinācijas deva sešu amfifilu savienojumu sēriju, kuru aktivitāte tika pārbaudīta. Pēc autoru domām, tie izrādījās netoksiski un radīja stabilas eļļa-ūdenī emulsijas, kuras var izmantot pārtikas, farmācijas un kosmētikas rūpniecībā.

6. Polifenoli

Dabiskipolifenoliveido daudzu un plaši izplatītu bioaktīvo molekulu grupu ēdamos augos ar bioaktivitāti, sākot no sirds un asinsvadu aizsardzības līdz vēža profilaksei [365-368].

Polifenolus raksturo pirēna vai piridija tipa heteroaromātiskais gredzens, kas ir kondensēts ar benzo. Tos parasti nosauc ar daļēji sistemātisku nomenklatūru, kuras pamatā ir vecāku heterocikls. Tādējādi benzopirēna atvasinājumi ar fenilaizvietotāju tiek nosaukti par flavoniem, bet fenola aizvietotie benzofenoni ir norādīti kā flavoni. Pamatsavienojumu un to fenilatvasinājumu struktūras apkopotas 9. attēlā.

Dabiskas un daļēji sintētiskas ļoti oksidētas bioaktīvās vielas sintēzepolifenolitika pārskatīts 2008. gadā, apspriežot sasniegumus un izaicinājumus [369]. Alternatīvi efektīvāku un ilgtspējīgāku ražošanu var nodrošināt mikrobu šūnu rūpnīcas, kā pārskatīts 2018. gadā [370].

Dabisko fenolu ķīmiskās transformācijas var radīt efektīvākas sugas, ja tiek izprastas bioloģiskās aktivitātes pamatā esošās struktūras iezīmes. Tādējādi reprezentatīvo polifenolu ķīmisko modifikāciju rezultāti ir aprakstīti turpmāk.

6.1.Fenoli no Chroman

Katehīns ir flavanolu saimes polifenols, ko var atrast zaļajā tējā. Atvasinājumi, kas norādīti 10. attēlā, tika sagatavoti no racēmiskā katehīna (tetrametoksi, pentaacetoksi un cikliskā)[371]. Katehīnam un atvasinājumiem tika pārbaudīta pretmikrobu aktivitāte pret sakņu kolonizējošām sēnītēm, kas tika saglabāta, lai gan ar zemāku efektivitāti, mazāk polārajos savienojumos.

Reakcijā ar ninhidrīnu tiek pastiprināta (plus)-katehīna antioksidanta radikāļu attīrīšana, kas pārbaudīta pret galvanoksila radikāli [374].

Lai risinātu mikroorganismu rezistences palielināšanas problēmu, tika veikti pētījumi, lai sagatavotu un pārbaudītu katehīna sintētiskos atvasinājumus. Sistemātiska 3-hidroksilgrupu ēterizācija ar dažāda garuma lineārām alkilķēdēm vai aizvietotām benzilgrupām radīja katehīna [372] 3-O-alkilanalogu bibliotēku, kas tika izmantota, lai pārbaudītu pretsēnīšu aktivitāti. kā struktūras funkcija. Savienojumiem ar garākām ķēdēm (C14-C16) bija vājāka aktivitāte nekā savienojumiem ar C8-C12 ķēdēm.

Turklāt, mainot -OH funkcionalitāti 3, tika sagatavoti divpadsmit (-)-katehīna atvasinājumi [373]. Tikai trīs savienojumiem bija augstāka antibakteriāla un pretsēnīšu aktivitāte nekā standarta zālēm (neomicīnam un mikonazolam). Molekulārās dokstacijas pētījumi saskanēja ar eksperimentālajiem rezultātiem.

Brazīlīns un oksidētais analogais brazilīns (11. attēls) ir augos (Caesalpinia sappan L.) sastopami hromāna atvasinājumi, kas pazīstami ar savām pretiekaisuma īpašībām. Tika sagatavoti jauni sintētiskie atvasinājumi, lai izpētītu to pretvēža aktivitāti. Brazīliešu sintēze [375] tika panākta, sākot no 1,3-dihidroksibenzola (rezorcīna) un 3-hlorpropānskābes, veidojot galveno starpproduktu 7-hidroksi-4-hromanonu. . Sintezētajiem brazīliešiem (1. attēls) tika pārbaudīta pretiekaisuma iedarbība pret vairākām cilvēka vēža šūnu līnijām, taču tikai daži no sintētiskajiem atvasinājumiem uzrādīja zināmus uzlabojumus attiecībā pret neaizvietoto brazilīnu.

6.2. Fenoli no Chromen

Kumarīns (2H-hromen-2-one), visizplatītākais hroma atvasinājums, un aizvietotie kumarīni ir atrodami zaļajos augos, kur tiem ir atšķirīga iedarbība [377].

Ņemot vērā to reakciju daudzpusību, kas izraisa kumarīna heterociklu sistēmu [378, tika sintezēti vairāki aizvietoti kumarīni, un daudzsološa aktivitāte tika konstatēta ar kumarīnu kondensētiem 14A-tiazepīniem, kas sintezēti, sākot no 4-hidroksikumarīniem (40. shēma)[379].

Kumarīni un benzokumarīni, kas aizvietoti ar hidroksilgrupu 7-vai 8- pozīcijās, tika sagatavoti un pārbaudīti in vitro attiecībā uz vairākām bioloģiskām aktivitātēm [380]. Parasti tie piegādāja spēcīgus superoksīda anjonu savācējus un inhibēja lipīdu peroksidāciju in vitro; no otras puses, tie neuzrādīja būtisku lipoksigenāzes inhibitoru aktivitāti.

6.3.Fenoli no Chromon

Kvercetīns (3,3'4',5,7-pentahidroksiflavons) ir flavonols, kas lielā mērā atrodas augos, pārtikas produktos un dzērienos, bieži vien kopā ar fisetīnu (3,3'4',7-tetrahidroksiflavonu). .

Interesi par kvercetīnu izraisīja tā pretvēža, pretiekaisuma un antioksidanta loma. Īpašu nozīmi piedāvā antihipertensīvais efekts [381]. Daudzi sintētiskie atvasinājumi tika sagatavoti ar mērķi iegūt pretvēža kandidātus, kas varētu pārvarēt kvercetīna problēmas: (i) zema šķīdība ūdenī, (ii) zema biopieejamība un (ii) ātra noārdīšanās. Bioloģiskās aktivitātes pētījumi nebija pietiekami, lai novērtētu šo atvasinājumu faktisko efektivitāti, lai gan daži no tiem šķita daudzsološi [382]. No otras puses, vienkārša kompleksēšana ar Cu (I) radīja Cu (kvercetīna) (bipy) kompleksu ar uzlabotām antioksidanta īpašībām, salīdzinot ar brīvo kvercetīnu [383].

Interese par kvercetīna un atvasinājumu terapeitiskajām īpašībām neaprobežojas tikai ar citotoksicitāti, kā to var redzēt no patentu skaita, par kuriem ziņots laikā no 2010. līdz 2015. gadam [384]. Atlasītie nozīmīgie piemēri ir apkopoti 2. tabulā.

Lielākā daļa šādu atvasinājumu ietvēra transformācijas visās hidroksilgrupās, modifikācijām C-3-hidroksilgrupā, kā rezultātā pastiprinājās pretvēža aktivitāte. Turklāt nanotehnoloģija ievērojami palielināja bioaktivitāti.

Nepietiekamas šķīdības ūdenī problēmaflavonoīdiPolifenoli tika aplūkoti, ņemot vērā atvasinājumus ar hidrofiliem aizvietotājiem, piemēram, sulfātu [385].

Atšķirīga pieeja bija sagatavot cukuru konjugātus ar flavonoīdu kā aglikonu. Cita starpā tika izmantota glikoze, galaktoze un ramnoze.

Fermentatīvā sintēze bija veiksmīga, modificējot dabiskos savienojumus, radot ne tikai šķīstošākas, bet arī efektīvākas sugas medicīnā [386] vai kosmetoloģijā [387].

Interesanti, ka rutīns (2-(3,4-dihidroksifenil)-5,7-dihidroksi-3-[ -L-ramnopiranozil-(1→6){ {11}}D-glikopiranoziloksi]-4H-hromēns-4-ons) tālāk tika pārveidots ar enzīmu pāresterifikācijas reakciju mono- un diacetāta atvasinājumos (41. shēma) ar saglabātām antioksidanta īpašībām un citiem. efektīva spēja iekļūt peles makrofāgu šūnu membrānā [388]. Turklāt acetoksi-aizvietotie rutīni nebija toksiski zīdītāju šūnām, un fermentu varēja izmantot atkārtoti.

Cukura aizvietoto flavonoīdu nozīmi parāda miricitrīns (miricetīns-3-O- -L-ramnopiranozīds), kura antioksidanta aktivitātei bija aizsargājoša iedarbība pret DNS bojājumiem [389].

Lai flavonoīdos ieviestu salicilāta un trimetoksibenzola grupas, tika sagatavots jauns flavonoīdu sastatnes [390]. Visi savienojumi tika novērtēti attiecībā uz antiproliferatīvo aktivitāti pret trim cilvēka audzēja šūnām, kurām bija vidēja vai laba aktivitāte.

6.4. Fenoli no 2,3-dihidrohromona

Starp flavanoniem, augu sekundārajiem metabolītiem ar plašu bioloģisko aktivitāšu spektru, adatu svītrošana (5-hidroksi-7-metoksiflavanons) izraisīja interesi, jo tā ir galvenā sakneņu sastāvdaļa (Kaempferia pandurata), izmanto Dienvidaustrumāzijas kulinārijā, kam ir vairākas farmakoloģiskas aktivitātes, starp kurām ir daudzsološa pretmikrobu iedarbība.

Pinostrobīna alilēšana un prenilēšana tika veikta, izmantojot MW apstarošanu (Mitsunobu un metatēzes reakcijas, Claisen un Cope pārkārtojumi) (42. shēma), iegūstot savienojumus, kas tika pārbaudīti pret vairākām vēža šūnu līnijām [391]. Atvasinājumi bija reaktīvāki nekā pinostrobīns, kā rezultātā autori attiecināja uz labāku mijiedarbību ar bioloģiskajiem mērķiem, jo ​​palielināta lipofilitāte, ko nodrošina alkenila aizstājēji.

Pinostribīns tika prenilēts vienkāršos SN2 apstākļos (43. shēma), iegūstot produktu maisījumu, no kuriem lielākā daļa zaudēja flavanona struktūru. Tie tika atdalīti un pārbaudīti uz pretmikrobu aktivitāti [392], uzrādot mērenu efektu. Interesanti, ka vairāki prenilēti kumarīni un kvercetīni tika izolēti no Broussonefia papyrifera sakņu mizas kā metabolīti ar dažos gadījumos citotoksisku aktivitāti [393].

Astilbīns, flavanola taksifolina cukura atvasinājums, tiek iegūts no ārstniecības augiem, ko parasti izmanto tradicionālajā ķīniešu medicīnā. Tomēr to iespējamai farmaceitiskajai izmantošanai ar ekstrahē pieejamo astilbīnu nepietiek. Efektīvs process astilbīna iegūšanai no taksifolina balstījās uz mikrobu fermentāciju ar ģenētiski modificētu Escherichia coli (44. shēma) [394].

Tika izstrādāta kaskādes biokatalītiskā sistēma, lai sagatavotu naringenīna (5,7-dihidroksiflavanona) 4'-O-glikozīdu atvasinājumus, kas ir flavonoīds ar vairākiem bioaktīviem efektiem, kas atrodami vīnogās un apelsīnos [395]. Metode balstās uz uridīna difosfāta reģenerāciju no saharozes un atkārtotu izmantošanu, veicot arī preparāta mēroga ražošanu. Ar to pašu metodi tika iegūts kvercetīna 7-OaL-ramnosīds.

Interesanti, ka miricitrīns (miricetīns-3-O- -L-ramnopiranozīds)[389] un naringenīns, kas atrodas Cynara cardunculus, kas ir spēcīgs dabīgais herbicīds, ekstraktos, uzrādīja fitotoksisku iedarbību uz Trifolium incarnatum lapām, atverot veids, kā izmantot dabiskos herbicīdus, jo tas kļūst arvien svarīgāks, jo pieaug nezāļu rezistence pret plaši lietotiem herbicīdiem[396].

7. Kurkumīns un kurkuminoīdi

Kurkumīns, [1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1, 6-heptadiēns-3, 5-dionels, a dzeltenais pigments, kas izolēts no kurkuma (Curcuma longa Linn), ir daudzfunkcionāls savienojums, kas, vismaz lasot pēdējo divdesmit gadu literatūru, šķiet sava veida panaceja pret visām mūsdienu sabiedrības slimībām, ieskaitot vēzi un Alcheimera slimību. Fenola-OH grupas nodrošina antioksidanta īpašības, savukārt ekstensīvā konjugācija ketoenola līdzsvara dēļ (45. shēma) ir fotodinamiskās aktivitātes pamatā.

Vairākos nesenos pārskatos ir apskatīti kurkumīnu un atvasinājumu bioloģiskās aktivitātes aspekti [397-400] un iespējamie medicīniskie pielietojumi [70,292,401-404]. Tika apspriesti arī svarīgi aspekti, piemēram, jaunas piegādes metodes un sinerģiska iedarbība ar citiem savienojumiem, kā arī darbības mehānisms [405]. Arvien lielāka interese tiek veltīta kurkumīna zālēm pret neirodeģeneratīvām slimībām [406], īpaši Alcheimera slimību[407] un vēzi [408].

Jaunu kurkumīna atvasinājumu meklējumus motivē (i) nepieciešamība palielināt materiālu pieejamību un (i) nepieciešamība uzlabot šķīdību ūdens šķīdumā.

Konkrēti, tikai apstrādājot kurkumīnu ar Cu(II), tika izolēts Cu(kurkumīna)(bipy) komplekss, un tas bija labāks antioksidants un saistījās ar DNS, salīdzinot ar brīvo kurkumīnu, vienlaikus mazāk toksisks, pamatojoties uz tā pretsēnīšu īpašībām [383] . Tika arī ziņots, ka sudraba-kurkumīna nanokonjugāti, kas sagatavoti ar sonoķīmisko metodi, tika pārbaudīti uz ādas šūnu līnijām un antibakteriālas aktivitātes pret Escherichia coli. Rezultāti liecināja, ka sudraba nanodaļiņas ir padarījušas bioloģiski saderīgas ar kurkumīnu, savukārt tās padara kurkumīnu fotoizturīgāku un aktīvāku kā antibakteriālu līdzekli [409].

Mēs apspriežam kurkumīna atvasinājumus atbilstoši strukturālajām izmaiņām.

7.1. Nelielas strukturālas izmaiņas

Nelielas strukturālas izmaiņas var mainīt efektivitātikurkumīnsbioaktivitāte. Piemēram, ieviešot vienu metilgrupu 2. pozīcijā vai divas metilgrupas, piemēram, 7-dimetilkurkumīnā, tika novērota pastiprināta antiangioģenēzes aktivitāte un audzēja augšanas nomākšana [410], kā arī paaugstināta pretiekaisuma aktivitāte[411]. ] un stabilitāte pret enzīmu reducēšanu [412] attiecībā uz kurkumīnu.

Diacetilkurkumīns, ko viegli pagatavo, acetilējot pamatsavienojumu, uzrādīja izcilu antibakteriālu aktivitāti [413], un tas bija efektīvs pretartrīta aktivitātē pelēm (3. tabula) [414].

Kurkumīna antioksidanta aktivitāte tika salīdzināta ar dimetoksi metabolītu un hidrogenētu atvasinājumu antioksidantu aktivitāti [415]. Rezultāti liecināja, ka piesātinātajiem atvasinājumiem (tetrahidro-, heksahidro- un oktaedru kumarīniem) ir paaugstināta antioksidanta aktivitāte attiecībā pret kumarīnu (3. tabula).

Atvasinājums, kas iegūts, ievadot prenila aizvietotājus abos aromātiskajos gredzenos, tika pārbaudīts pret oksidatīvo stresu[416] (3. tabula), uzrādot vienādas vai labākas antioksidanta īpašības attiecībā pret kurkumīnu.

Tika veikta drastiskāka aizstāšana, ieviešot benzola gredzenos elektronus atvelošus aizvietotājus vai pat kondensējot heterociklus (3. tabula)[417].

7.2. Aizvietotāji UI piesātinātajā ķēdē

Lielākā daļa sintētisko atvasinājumu rodas, ievadot aizvietotājus 4. pozīcijā, tādējādi ietekmējot kurkumīna tautomēru līdzsvaru. Svarīga bioaktivitāte, kas saistīta ar keto-enola līdzsvaru, ir mijiedarbība ar amiloīda (A) agregāciju, kas sastopama Alcheimera slimības gadījumā. Tika veikta plaša keto-enola tautomēru līdzsvara izpēte aizvietotajos kurkumīnos [432-434]. Nesen tika ziņots, ka 4,4-diaizvietots kurkumīns (12. attēls), kur keto forma ir vienīgā iespējamā, saistās ar nefibrilāri šķīstošiem A oligomēriem, kļūstot, kā norāda autori, pirmās paaudzes. savienojums, kura mērķauditorija ir A oligomēri"[435].

Fluorēti kurkumīna atvasinājumi uzrādīja būtisku ar tioredoksīnu mijiedarbojošā proteīna (TXNIP) inhibīciju, kas ir saistīts ar vairākām slimībām [418].

Tika sagatavoti vairāki kurkumīna atvasinājumi, kas 4. pozīcijā aizvietoti ar skābju vai estera grupām [436] (13. attēls). Skābums, lipofilitāte un kinētiskā stabilitāte tika noteikta kopā ar brīvo radikāļu attīrīšanas aktivitāti, lai novērtētu jebkādas attiecības starp struktūru un aktivitāti. Estera atvasinājumi uzrādīja selektivitāti pret resnās zarnas karcinomas šūnām, iespējams, to augstākas lipofilitātes dēļ, pateicoties kurkumīnam.

Cita pieeja bija nepiesātinātās daļas ievadīšana 4. pozīcijā (3. tabula), Knovenagela reakcijā ar benzolkarbaldehīdu, 4-hidroksibenzaldehīdu un 4-hidroksi-3-metoksibenzaldehīdu (vanilīnu)419. ]. Iegūtajiem atvasinājumiem tika pārbaudīta pretmalārijas aktivitāte pret P. falciparum, un vanilīna atvasinājums bija ļoti spēcīgs.{8}}Benzilidēna kurkumīni, kas pagatavoti no 2-hidroksibenzolkarbaldehīda [420] un 4-benzilidēnekurkumīniem tika pētīti kā antioksidanti, un abi bija efektīvi kataraktas mazināšanā kultivētās žurku lēcās.

7.3. -dikarbonilgrupas modifikācija

Tika izveidoti astoņpadsmit jauni atvasinājumi, kuriem joprojām ir kurkumīna hepta-1,6-dien-3,5-diona struktūra, bet viena no karbonilgrupām ir iekļauta cikloheptanona daļā. sintezēts ar daudzpusīgu sintētisko stratēģiju [421]. Viens aizvietotā tropinona piemērs ir sniegts 3. tabulā. Autori ir pārliecināti, ka dikarbonilkurkumīnu saimei ar tropāna gredzenu būs svarīga aktivitāte, jo vienkāršie monokarboniltropanoni bija citotoksiski pret krūts vēža šūnām.

Kurkumīna atvasinājumu bibliotēka tika iegūta, reaģējot ar vienu vai diviem ekvivalentiem sulfonamīdu (izvēlēts starp sulfa zālēm) (46. shēma)[437]. Antibakteriālās un pretsēnīšu aktivitātes tika novērtētas pret grampozitīviem un gramnegatīviem mikroorganismiem ar labiem rezultātiem.

3, 4-Kurkumīna dihidropirimidin-2(1H)-ona un tiona analogi (3. tabula) tika sintezēti ar labu ražu, izmantojot viena katla daudzkomponentu ciklokondensāciju MW apstarošanas laikā [425]. Antibakteriālie un antioksidantu pētījumi tika veikti in vitro ar rezultātiem, ko autori uzskatīja par "mēreniem" pirmajā gadījumā un "izciliem" otrajā.

Tika sagatavots kurkumīna pirazola atvasinājums, lai mēģinātu tajā pašā molekulā iekļaut kurkumīna un asteroīdiem līdzīga savienojuma (cikloheksilbisfenola A) strukturālās iezīmes[422]. Tika konstatēts, ka savienojums ir neiroprotektīvs šūnu kultūras testos, arī pret intracelulāro un ārpusšūnu amiloīdu. Turklāt žurku objektu atpazīšanas testā tika konstatēts, ka tam piemīt atmiņu uzlabojošas īpašības [423].

7.4. Daļēja -dikarbonilgrupas aizstāšana

Kurkumīna -dikarbonilgrupas daļēja aizstāšana tika uzskatīta par lietderīgu, lai pārvarētu tā neapmierinošās stabilitātes problēmu. Kurkumīna monokarbonilanalogu sērija, kas sintezēta no izdevīgi aizvietota benzaldehīda un cikloalkāna [438-440]. Aizvietoto ciklopentanonu un cikloheksanonu stabilitāte tika uzlabota in vitro. Citotoksiskā aktivitāte bija augstāka arī ar cikloheksanoniem ar ievērojamu aizvietotāju elektronisko efektu nozīmi (47. shēma).

Aminokarbonilkurkumīna analogi tika pārbaudīti pret pro-iekaisuma citokīniem, kuriem bija spēcīgāka inhibējošā spēja nekā kurkumīnam.

Simetriskos bis(arilidēn)ketonus sagatavoja, cikloalkanonus reaģējot ar aizvietotiem benzaldehīdiem skābes katalizētā aldolskābes kondensācijā. Lielākā daļa sintezēto savienojumu uzrādīja olnīcu vēža šūnu augšanas kavēšanu pat tad, ja šūnas ir rezistentas pret cisplatīnu [441].

Vairāki sintētiskie aminokarbonilkurkumīna analogi tika pārbaudīti pret Trichomonas vaginalis (tiek uzskatīta par "visbiežāko nevīrusu seksuāli transmisīvo infekciju pasaulē")[442];15-difenilpenta-1,4-diēns{ {5}}viens,15-bis(2-hlorfenil)penta-1.4-diēns-3-viens un 2,6-bis({ {13}}hlorbenzilidēn)cikloheksanons uzrādīja ievērojamu pretparazītu iedarbību efektīvās koncentrācijās, kas ir zemākas nekā kurkumīna koncentrācija.

Pavisam nesen pirmais, bet ļoti daudzsološais rezultāts tika iegūts ar (2E,6E)-2,6-bis(2(trifluormetil)benzilidēn)cikloheksanonu, kas dziedē diabēta izraisītās brūces pelēm [426] (3. tabula).

Tika sintezēti duci kurkumīna aminokarbonila analogu, lai atrastu savienojumus ar paaugstinātu ķīmisko stabilitāti un galu galā labāku pretvēža aktivitāti pret dažām cilvēka vēža šūnām [427]. Divi no tiem (3. tabula) atbilda prasībām un tika secīgi pārbaudīti pret melanomas šūnām, kā rezultātā tika iegūti selektīvi toksiski428].

Jauni kurkuminoīdi, kas satur 4H-pirāna heterociklus, tika sagatavoti, vienā katlā kurkumīnu kondensējot ar propanodinitrilu un aizvietotu benzolkarbaldehīdu (48. shēma)[443]. Sekojošā -dikarbonilgrupas modifikācija uzlaboja -glikozidāzes, viena no enzīmiem, kas ir atbildīgs par ogļhidrātu hidrolīzi un tādējādi par hiperglikēmiju pēc ēšanas, inhibīciju. Šai īpašībai kopā ar antioksidantu aktivitāti ir iespējamas labvēlīgas sekas pret cukura diabētu, jo īpaši tāpēc, ka netika novērota toksiska ietekme uz kopējo cilvēka zarnu mikrofloru.

7.5. Nepiesātinātās ķēdes garuma samazināšana

Kurkumīna analogs, 5-(3,4-dihidroksifenil)-3-hidroksi-1-(2-hidroksifenil)penta-2,4- diēn-1-viens uzrādīja pretiekaisuma darbību pelēm (3. tabula)[429]. Līdzīgi savienojumi ar tādu pašu skeletu tika izmantoti, lai noteiktu reaktīvo skābekļa sugu regulēšanas nozīmi audzēja ģenēzes nomākšanā [444]. Pēc autoru domām, šie savienojumi ir daudzsološi pretvēža zāļu izstrādei ar nelielām blakusparādībām.

Tika sagatavots līdzīgs, bet īsāks savienojums (Z)-3-hidroksi-1-(2-hidroksifenil)-3-fenilprop-2-ēn-1-ons. lai sāktu no 2-hidroksifenilmetilketona un benzoilgrupas

hlorīds (49. shēma). Iegūtā molekula uzrādīja selektīvu citotoksicitāti uz krūts vēža MCF-7 šūnām [445], cilvēka resnās zarnas vēža šūnu līnijām [446] un cilvēka osteosarkomas šūnām[447].

7.6. Derioatioes ar tikai "pusi" no kurkumīna struktūras

Savienojumu grupa, ko autori nosaukuši par retro-kurkuminoīdiem, tika sagatavota, lai saglabātu tikai "pusi" no kurkumīna struktūras (50. shēma), jo tika uzskatīts, ka -dikarbonilgrupa ir atbildīga par kurkumīna deficīta stabilitāti [448]. Iegūtie savienojumi uzrādīja būtisku citotoksisku aktivitāti pret cilvēka vēža šūnu līnijām, taču tie neievainoja veselās šūnas.

Sintētiskajam amīda analogam bija antioksidatīvas un pretiekaisuma īpašības. Tas tika pārbaudīts ar labiem rezultātiem aknu steatozes gadījumā pelēm ar inducētu aptaukošanos [430] (3. tabula).

Kurkumīna-resveratrola hibrīdu bibliotēka tika sintezēta, sākot no aizvietotās kanēļskābes hidrazīda atvasinājuma un virknes aizvietotu benzaldehīdu [449]. 51. shēmā ilustrētais piemērs attiecas uz visdaudzsološāko hibrīdu kā pretaudzēju daudzmērķu līdzekli.

7.7. Fotosensibilizatori

Kurkumīns varētu būt lielisks fotosensibilizators tā labās bioloģiskās saderības dēļ, taču praktisko pielietojumu stipri ierobežo tā zemā stabilitāte un ierobežotā šķīdība ūdenī. Tika meklēts risinājums, sagatavojot kurkumīna atvasinājumus ar katjonu aizvietotājiem [450] (14. attēls).

Visiem atvasinājumiem bija augsta stabilitāte ar pH un temperatūru. Runājot par fotodinamiskajām īpašībām, tie spēja veicināt E.coli fotodinamisko inaktivāciju, un visefektīvākās bija heksakatjonu sugas, iespējams, augstās hidrofilitātes dēļ.

Tika veikts salīdzinošs pētījums ar dažādiem kurkumīna atvasinājumiem, kas sintezēti ad hoc, ar mērķi palielināt audu iespiešanos, palielinot absorbcijas maksimumu. Tādējādi 1,11-difenil-1,3,8,10-undekatetraēn-57-dions un 1,7-bis(4'-dimetilaminofenil){{11 }},6-heptadienil-3,5-dions sniedza daudzsološas īpašības attiecībā uz reaktīvo skābekļa formu veidošanos un līdz ar to arī efektivitāti fotodinamiskajā terapijā [431]. 8. Secinājumi

Dabiskie fenoli un to atvasinājumi ar bioloģiskām aktivitātēm ir strauji augošs pētniecības temats, ņemot vērā to daudzās tagadnes un nākotnes pielietojumus. To strukturālā daudzveidība piedāvā daudzas ķīmiskās transformācijas iespējas, kuru mērķis ir pārvarēt dabisko fenolu trūkumus. Tomēr, ja neskaita dažas pamatnostādnes, kas izriet no milzīgā publikāciju skaita, piemēram, nepieciešamība uzlabot bioaktīvo savienojumu stabilitāti un biopieejamību, strukturālo prasību priekšstats vēl nav pilnīgs, lai optimizētu lietojumus in vivo un uz lauka. .