Patoloģiski savienojumi starp bezalkoholisko taukaino aknu slimību un hronisku nieru slimību

AtslēgvārdiBezalkoholiska taukainu aknu slimība · Hroniska nieru slimība · Patogēnie mehānismi· Mijiedarbība · Kopīgs ceļš

AbstraktsFons: Bezalkoholiska taukainu aknu slimībaunhroniska nieru slimībair galvenās sabiedrības veselības problēmas visā pasaulē. Bezalkoholiskās taukainās aknu slimības klīniskais slogs neaprobežojas tikai ar ar aknām saistītu saslimstību un mirstību, bet tas ietver arī hronisku ekstrahepatisku komplikāciju slogu. Ir labi zināms, kaaknas un nieres ir stingri savstarpēji saistītas fizioloģiskos un patoloģiskos apstākļos. 

Kopsavilkums: Pierādījumi liecina par spēcīgu saistību starp bezalkoholisko tauku aknu slimību un hronisku nieru slimību neatkarīgi no identificētajiem kardiorenāliem riska faktoriem. Bezalkoholiskās taukainās aknu slimības klātbūtne un smagums ir saistīts ar hroniskas nieru slimības attīstības stadiju un risku. Hroniskas nieru slimības progresēšana veicina arī bezalkoholisko tauku veidošanosaknu slimību attīstība. Bezalkoholiskā tauku aknu slimība un hroniska nieru slimība savstarpēji veicina slimības progresēšanu, izmantojot patoloģiskas saites. Kopīgi patogēni mehānismi pastāv arī starp bezalkoholisko taukaino aknu slimību unhroniska nieru slimība, ieskaitotpiroptozeunferroptoze. Turklāt pēdējos gados ir eksponenciāli pieaugusi kombinētās aknu un nieru transplantācijas izmantošana.

Galvenie ziņojumi: šajā pārskatā galvenā uzmanība ir pievērsta jaunajiem patoloģiskajiem mehānismiem, kas saista bezalkoholisko taukaino aknu slimību unhroniska nieru slimībaun kopīgi patogēni mehānismi, lai atrastu jaunas mērķtiecīgas terapijas un aizkavētu abu progresēšanuslimības procesi.

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU CISTANČU NIERU VESELĪBAI

Ievads

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) hepatocītos, ja nav pārmērīga alkohola lietošanas vai citu aknu slimību cēloņu, tostarp autoimūna hepatīta, zāļu izraisīta hepatīta un vīrusu hepatīta [1]. NAFLD ir aknu darbības traucējumu spektrs, sākot no vienkāršas steatozes, bezalkoholiskā steatohepatīta un fibrozes līdz hepatocelulārai karcinomai [2]. NAFLD pašlaik tiek uzskatīts par aknu izpausmi metaboliskā sindroma un daudzsistēmu stāvokļu gadījumā [3]. NAFLD gadījumā tiek traucētas galvenās aknu fizioloģiskās funkcijas, tostarp glikozes un lipīdu metabolisms; tādējādi NAFLD patofizioloģiskā iedarbība pārsniedz aknas. NAFLD ir attīstījusies no relatīvi nezināma traucējuma līdz visizplatītākajai hroniskai aknu slimībai, kas pēdējo 20 gadu laikā ir aizstājusi vīrusu hepatītu, kas skar līdz 25–30% pasaules iedzīvotāju [4]. CKD tiek definēts kā glomerulārās filtrācijas ātrums<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 mēneši neatkarīgi no iemesla [5]. HNS ir svarīga sabiedrības veselības problēma, kas izraisa ievērojamu saslimstību pasaulē un palielina visu cēloņu izraisīto mirstību, skarot 8–16% pasaules iedzīvotāju [6]. Ievērojamai daļai pacientu attīstās beigu stadijas nieru slimība vai CVD, neskatoties uz to, ka viņi saņem standarta HNS ārstēšanu, un visu cēloņu mirstība nemainās. Šie atklājumi liecina, ka pašreizējā terapija neietekmē kritiskos patogēnos mehānismus, kas veicina HNS progresēšanu [7].

Arvien vairāk pierādījumu atklāj ciešo saistību starp NAFLD un CKD. Vairāki šķērsgriezuma pētījumi ir parādījuši, ka pacientiem ar NAFLD saslimstība ar HNS ir 20–55%, salīdzinot ar 5–30% pacientiem bez NAFLD [8, 9]. Turklāt kohortas pētījums 6,5 gadu garumā, Valpolicella sirds diabēta pētījums, ko veica Targher et al. [10] atklāja, ka NAFLD klātbūtne ultrasonogrāfijā bija saistīta ar aptuveni 50% palielinātu CKD risku. Turklāt 20 šķērsgriezuma pētījumu (aptuveni 30,{16}} indivīdu) metaanalīze parādīja, ka NAFLD bija saistīta ar divkāršu HNS izplatības pieaugumu. Dati no 13 garengriezuma pētījumiem (aptuveni 28 500 indivīdu) parādīja, ka NAFLD bija saistīta ar aptuveni 80% palielinātu HNS attīstības risku [8]. Līdz šim lielākā un atjauninātākā Mantovani et al. [11] atklāja, ka NAFLD palielināja CKD gadījumu risku par gandrīz 40% ilgtermiņa novērošanas laikā. Bet nav skaidrs, vai pastāv cēloņsakarība starp NAFLD un CKD. Turklāt NAFLD un CKD ir kopīgi ceļi, tostarp piroptoze un ferroptoze. Šajā pārskata rakstā mēs sniedzam visaptverošu izpratni par jaunajiem patogēniem mehānismiem starp NAFLD un CKD, lai palīdzētu pārvaldīt šos pacientus.

Patoloģiskie savienojumi starp NAFLD un CKD

Fruktoze un D vitamīns Kumulatīvie pierādījumi liecina, ka pastiprināta fruktozes uzņemšana ir saistīta ar NAFLD un CKD sastopamību un smagumu [12]. Fruktoze (70%) tiek fosforilēta aknās, veidojot fruktozes-1-fosfātu, kas galu galā noved pie urīnskābes uzkrāšanās. Šķērsgriezuma pētījums atklāja augstu hiperurikēmijas izplatību pacientiem ar CKD un NAFLD [13]. Urīnskābe veicina NAFLD un CKD progresēšanu, izmantojot adenozīna trifosfāta (ATP) dzēšanu; inhibē endotēlija NO sintāzi; palielina intracelulāro oksidatīvo stresu, mitohondriju bojājumus, endotēlija bojājumus un RAS aktivāciju; un uzlabo aknu, nieru lipoģenēzi un sekundāro iekaisuma reakciju [14–19]. Eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka urīnskābes līmeni pazeminošie līdzekļi uzlabo fruktozes izraisīto NAFLD un CKD [18, 20].

D vitamīna deficīts un nepietiekamība ir bieži sastopama pacientiem ar HNS vai tiek veikta dialīze, un par to bieži ziņots cilvēkiem ar hroniskām aknu slimībām [21]. NAFLD un CKD raksturo D vitamīna rezistence, kas daļēji ir saistīta ar traucētu aknu 25 hidroksilāciju un nieru 1,25[OH]2D3 ražošanas samazināšanos [7]. Turklāt vairāki novērojumi un eksperimentāli pētījumi ir atklājuši, ka D vitamīna deficīts ir saistīts ar NAFLD un CKD patoģenēzi un smagumu [22]. Pirmkārt, D vitamīns var mazināt aknu iekaisumu un oksidatīvo stresu, inhibējot p53–p21 signālu ceļu, samazinot šūnu novecošanos un samazinot taukainās aknas, veicinot antioksidantu molekulas kodola faktora eritroīdā 2-saistītā faktora 2. translokāciju. nodevām līdzīgu receptoru līmeņa pazemināšana vai sirtuīna ierobežošana [23]. Aknu IR un aknu steatozes dzīvnieku modeļus var uzlabot, aktivizējot hepatocītu kodolfaktoru 4, ko mediē D vitamīna receptori [24]. Otrkārt, D vitamīna deficīts un zema D vitamīna receptoru ekspresija pastiprina iekaisuma reakciju [25]. Treškārt, taukaudi (AT) ir arī galvenais D vitamīna darbības mērķis, kur D vitamīns modulē jutību pret insulīnu, lokālu iekaisumu un adipokīna sekrēciju. D vitamīns uzlabo ATiekaisumsun novērš aknu steatozi, samazinot lipīdu pilienus AT eksportam un aknu de novo lipoģenēzi un taukskābju oksidāciju.

Lipīdu traucējumi

NAFLD raksturo pārspīlēta lipīdu uzkrāšanās, un tiek uzskatīts, ka dislipidēmijai un pro-iekaisuma citokīnu atbrīvošanai ir svarīga loma HNS patoloģiskajā progresēšanā [26]. Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka ārpusdzemdes lipīdu nogulsnēšanās spēlē galveno lomu NAFLD un CKD progresēšanas paātrināšanā [27]. Lipīdu homeostāzes disregulācija var radīt pārmērīgu brīvo taukskābju daudzumu cirkulācijā, kas savukārt palielina mitohondriju iekšējās membrānas caurlaidību, kā rezultātā tiek zaudēts membrānas potenciāls un ATP sintēzes spēja un galu galā izraisot mitohondriju disfunkciju un, iespējams, sistēmisku iekaisuma reakciju [28, 29 ]. Lipotoksicitāte izraisa pārmērīgu ROS veidošanos aknās, kas ir nozīmīgs glomerulu epitēlija šūnu bojājumu starpnieks un veicina profibrotisku molekulu ekspresiju, piemēram, transformē augšanas faktoru beta 1, tādējādi veicinot nieru fibrozi [30]. Turklāt lipīdu traucējumi var izraisīt endoplazmatiskā tīkla stresu un aktivizēt pro-iekaisuma ceļus, kas saplūst uz NF-κB un c-Jun-N-termināla kināzes ceļiem hepatocītos, tādējādi paātrinot HNS progresēšanu [31, 32]. Lipīdu pārpalikumam var būt arī galvenā loma IR, kas ir tipisks NAFLD un CKD patogēns faktors [33].

Insulīna rezistence

IR ir agrīnas vielmaiņas izmaiņas HNS pacientiem, kas izpaužas, kad glomerulārās filtrācijas ātrums paliek normas robežās un ir gandrīz universāls pacientiem, kuriem ir nieru mazspēja beigu stadijā. IR ir galvenais mehānisms NAFLD attīstībā un progresēšanā [34, 35]. Pārmērīga lipīdu nogulsnēšanās var izraisīt pārmērīgu brīvo taukskābju daudzumu cirkulācijā, kā arī palielināt pro-iekaisuma citokīnu izdalīšanos, izraisot sistēmisku IR. Pētījumi ar dzīvniekiem atklāja, ka NAFLD progresēšana var vēl vairāk pasliktināt IR un izraisīt aterogēnu dislipidēmiju un iekaisuma citokīnu izdalīšanos, kas abi var veicināt CKD. IR viscerālā aptaukošanās un vielmaiņas disregulācijas dēļ var izraisīt sistēmisku hronisku iekaisumu, pēc tam izraisot sistēmisku endotēlija disfunkciju, kas var paātrināt HNS gaitu [36]. IR var izraisīt arī endoplazmatiskā tīkla stresu un ļoti zema blīvuma lipoproteīnus, izraisot podocītu šūnu nāvi glomerulos [32].

Ģenētiskā predispozīcija Uzkrājošie dati atbalsta ģenētisko saikni starp NAFLD un CKD, ko galvenokārt uztur galvenie NAFLD riska polimorfismi [37]. Jaunie pētījumi liecina, ka PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 un GCKR ģenētiskie polimorfismi ir svarīgi NAFLD attīstībā. Vairāki ar NAFLD saistīti ģenētiski polimorfismi ir saistīti arī ar CKD [38]. PNPLA3 kodētais proteīns uzrāda lipāzes aktivitāti pret triglicerīdiem un retinilesteriem, kas ir ļoti izteikta podocītos, cauruļveida šūnās, adipocītos, hepatocītos, aknu zvaigžņu šūnās un citās šūnās [39]. PNPLA3 rs738409C > G variants, kas kodē izoleicīna-metionīna aizvietošanu aminoskābes pozīcijā 148 (I148M), pasliktina triglicerīdu un retinilpalmitāta lipāzes aktivitāti un palielina triglicerīdu un retinilesteru līmeni, veicinot NAFLD [40]. 23 gadījumu kontroles pētījumu metaanalīze atklāja, ka PNPLA3 rs738409C > G polimorfisms bija saistīts ar NAFLD un NASH [41]. Tomēr daži pētījumi liecina, ka pacienti ar PNPLA3 variantu ir jutīgāki pret sliktu nieru darbību neatkarīgi no vecuma, dzimuma, aptaukošanās, hipertensijas, diabēta un NAFLD smaguma pakāpes [42, 43]. Ir spekulēts, ka PNPLA3 varianta ekspresija stimulē ārpusdzemdes lipīdu nogulsnēšanos nierēs, izraisot glomerulosklerozi un nieru kanāliņu bojājumus un vēl vairāk noved pie nieru funkcijas samazināšanās [44]. Turklāt HSD17B13 variants rs72613567 var aizsargāt pret NAFLD, ietekmējot aknu tauku metabolismu [45]. 2020. gada pētījums atklāja, ka HSD17B13 varianta nesēji uzrādīja augstāku aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātruma (eGFR) līmeni nekā homozigotiem subjektiem neatkarīgi no NAFLD [37].

Turklāt ir ziņots, ka TM6SF2 variants rs58542926 veicina NAFLD, regulējot aknu triglicerīdu sekrēciju [46, 47]. Musso et al. [48] ​​atklāja, ka TM6SF2 gēna T alēle bija saistīta ar augstāku eGFR un mazāku mikroalbuminūrijas izplatību, kas var būt labvēlīga nierēm. MBOAT7 variants rs641738 ir saistīts ar paaugstinātu NAFLD risku [49]. Un MBOAT7 variants ir saistīts ar sliktākām CKD stadijām pacientu grupā ar biopsiju pierādītu NAFLD [50]. GCKR rs1260326 T alēle ir saistīta ar paaugstinātu NAFLD risku, iespējams, pastiprinātas aknu de novo lipoģenēzes dēļ [51]. Tajā pašā laikā GCKR variants var palielināt HNS risku [52]. Tomēr tas joprojām ir neskaidrs, jo pieejamie dati ir pretrunīgi. Piemēram, daži pētījumi ir saistīti ar variantiem ar lielāku HNS risku, un daži ir saistīti ar lielāku eGFR [53].id pārpalikumu, veicina NAFLD attīstību, un hroniska hipoksija ir saistīta ar nieru bojājumiem, ko izraisa agrīns diabēts un aptaukošanās. -saistīta HNS [54, 55]. Barības sensors mTOR var veidot divu veidu molekulāros kompleksus: mTOR komplekss 1 un mTOR komplekss 2. Neatbilstoša mTOR kompleksa 1 mTORC1 aktivizēšana kavē autofagiju un veicina IR, ārpusdzemdes lipīdu uzkrāšanos, lipotoksicitāti un pro-iekaisuma monocītu piesaisti, tādējādi paātrinot NAFLD un CKD progresēšana [56, 57]. Turklāt dislipidēmija un paaugstināts oksidatīvais stress ir galvenās NAFLD un CKD pazīmes, savukārt gan paaugstināts oksidatīvais stress, gan ar triglicerīdiem bagāti lipoproteīni ir galvenie trombocītu aktivācijas regulatori [58, 59]. Aktivizējot, trombocīti atbrīvo dažādus pro-iekaisuma citokīnus, kemokīnus un augšanas faktorus, piemēram, ķemokīna (CXC motīvs) ligandu 4, serotonīnu, transformējošā augšanas faktora (TGF)-beta un trombocītu izcelsmes augšanas faktoru, kas visi ir var aktivizēt zvaigžņu šūnas, lai palielinātu ekstracelulārās matricas veidošanos, izraisot aknu slimības progresēšanu [8]. Patiešām, pacientiem ar HNS ir palielināta trombocītu aktivācija un pavājināta atbildes reakcija uz dubulto prettrombocītu terapiju, salīdzinot ar pacientiem, kuriem nav HNS

Zarnu disbioze

Zarnu mikrobiotas disbioze ir NAFLD pazīme, un zarnu mikrobiotas pazīmes ir saistītas ar slimības smagumu, mainot baktēriju metabolītus [60]. Uzkrājošie pierādījumi liecina, ka zarnu mikrobiotai ir svarīga loma hipertensijas un HNS attīstībā [61]. Ir pierādīts, ka zarnu disbioze, tostarp izmainīts mikrobu metabolisms un traucēta zarnu barjeras integritāte, ir saistīta ar hronisku aknu un nieru slimību smagumu [62]. Pacientiem ar NAFLD un CKD zarnu mikrobiotas sastāvs ir mainīts, un veselīgo Bacteroidetes, Lactobacillus un Prevotellaceae ģimeņu skaits ir salīdzinoši samazināts [63]. CKD pati par sevi var izraisīt zarnu darbības traucējumus un sistēmisku iekaisumu, tādējādi veicinot NAFLD. CKD raksturo urēmisku toksisku metabolītu uzkrāšanās nieru klīrensa samazināšanās dēļ, piemēram, urīnviela, indoksilsulfāts, p-krezilsulfāts un trimetilamīna-N oksīds (TMAO) [64]. Urīnvielu kuņģa-zarnu trakta lūmenā mikrobu ureāze hidrolizē par amonjaku un pēc tam pārvērš amonija hidroksīdā, kas var sabojāt zarnu epitēlija ciešos savienojumus [65]. Indoksilsulfāts tieši ietekmē aknu citohroma P450 enzīmu, un TMAO izraisa aknu toksicitāti [66, 67]. Kohortas pētījumā atklājās, ka TMAO līmenis plazmā bija augstāks pacientiem ar HNS nekā veseliem kontroles cilvēkiem, savukārt TMAO līmenis plazmā ir paaugstināts arī pacientiem ar NAFLD un ir saistīts ar augstāku žultsskābes koncentrāciju serumā [66, 67]. Dažas zarnu mikrobiotas sugas ražo īsas ķēdes taukskābes, piemēram, butirātu, acetātu un propionātu, kas izjauc zarnu barjeras integritāti un rada sistēmisku iedarbību, izkliedējoties pa zarnu gļotādu [68].

Molekulārais sensors un trombocītu aktivizēšana

Zīdītājiem šūnu metabolismu organizē enerģijas, barības vielu un skābekļa stāvokļa molekulārie sensori, lai pielāgotos mainīgajai substrāta pieejamībai. NAFLD un CKD patoģenēzē ir iesaistīta saistīto molekulāro sensoru, tostarp 5′-AMP aktivētās proteīnkināzes, hipoksijas izraisītā faktora -1 un zīdītāju mērķa rapamicīna (mTOR) disregulācija [7]. Enerģijas sensora 5′-AMP aktivētā proteīnkināze ir galvenais punkts, kas novirza hepatocītus un podocītus uz kompensējošiem un potenciāli kaitīgiem ceļiem, kas izraisa iekaisuma un profibrotiskas kaskādes un galu galā orgānu bojājumus. Hipoksijas izraisīts faktors-1, kas seko tādiem stimuliem kā hroniska intermitējoša hipoksija un lipīdu pārpalikums, veicina NAFLD attīstību, un hroniska hipoksija ir saistīta ar nieru bojājumiem, ko izraisa agrīns diabēts un ar aptaukošanos saistīta HNS [54 , 55]. Barības sensors mTOR var veidot divu veidu molekulāros kompleksus: mTOR komplekss 1 un mTOR komplekss 2. Neatbilstoša mTOR kompleksa 1 mTORC1 aktivizēšana kavē autofagiju un veicina IR, ārpusdzemdes lipīdu uzkrāšanos, lipotoksicitāti un pro-iekaisuma monocītu piesaisti, tādējādi paātrinot NAFLD un CKD progresēšana [56, 57]. Turklāt dislipidēmija un paaugstināts oksidatīvais stress ir galvenās NAFLD un CKD pazīmes, savukārt gan paaugstināts oksidatīvais stress, gan ar triglicerīdiem bagāti lipoproteīni ir galvenie trombocītu aktivācijas regulatori [58, 59]. Aktivizējot, trombocīti atbrīvo dažādus pro-iekaisuma citokīnus, kemokīnus un augšanas faktorus, piemēram, ķemokīna (CXC motīvs) ligandu 4, serotonīnu, transformējošā augšanas faktora (TGF)-beta un trombocītu izcelsmes augšanas faktoru, kas visi ir var aktivizēt zvaigžņu šūnas, lai palielinātu ekstracelulārās matricas veidošanos, izraisot aknu slimības progresēšanu [8]. Patiešām, pacientiem ar HNS ir palielināta trombocītu aktivācija un pavājināta atbildes reakcija uz dubulto prettrombocītu terapiju, salīdzinot ar pacientiem, kuriem nav HNS.

Zarnu disbioze

Zarnu mikrobiotas disbioze ir NAFLD pazīme, un zarnu mikrobiotas pazīmes ir saistītas ar slimības smagumu, mainot baktēriju metabolītus [60]. Uzkrājošie pierādījumi liecina, ka zarnu mikrobiotai ir svarīga loma hipertensijas un HNS attīstībā [61]. Ir pierādīts, ka zarnu disbioze, tostarp izmainīts mikrobu metabolisms un traucēta zarnu barjeras integritāte, ir saistīta ar hronisku aknu un nieru slimību smagumu [62]. Pacientiem ar NAFLD un CKD zarnu mikrobiotas sastāvs ir mainīts, un veselīgo Bacteroidetes, Lactobacillaceae un Prevotellaceae dzimtas ir salīdzinoši samazinātas [63]. CKD pati par sevi var izraisīt zarnu darbības traucējumus un sistēmisku iekaisumu, tādējādi veicinot NAFLD. CKD raksturo urēmisku toksisku metabolītu uzkrāšanās nieru klīrensa samazināšanās dēļ, piemēram, urīnviela, indoksilsulfāts, p-krezilsulfāts un trimetilamīna-N oksīds (TMAO) [64]. Urīnvielu kuņģa-zarnu trakta lūmenā mikrobu ureāze hidrolizē par amonjaku un pēc tam pārvērš amonija hidroksīdā, kas var sabojāt zarnu epitēlija ciešos savienojumus [65]. Indoksilsulfāts tieši ietekmē aknu citohroma P450 enzīmu, un TMAO izraisa aknu toksicitāti [66, 67]. Kohortas pētījumā atklājās, ka TMAO līmenis plazmā bija augstāks pacientiem ar HNS nekā veseliem kontroles cilvēkiem, savukārt TMAO līmenis plazmā ir paaugstināts arī pacientiem ar NAFLD un ir saistīts ar augstāku žultsskābes koncentrāciju serumā [66, 67]. Dažas zarnu mikrobiotas sugas ražo īsas ķēdes taukskābes, piemēram, butirātu, acetātu un propionātu, kas izjauc zarnu barjeras integritāti un rada sistēmisku iedarbību, izkliedējoties pa zarnu gļotādu [68].

Tiek izjaukta zarnu barjera, kā rezultātā no cirkulācijas izplūst endotoksīns vai baktēriju DNS, tādējādi aktivizējoties ar modeļu atpazīšanas receptoru mediētām imūnšūnām un cirkulācijā izdaloties pro-iekaisuma citokīniem, kas veicina aknu vai nieru darbību. ievainojums. CKD un NAFLD progresēšana var vēl vairāk ietekmēt zarnu barjeras funkciju [65].

RAS aktivizēšana

Papildus adipocītiem nieres un aknas arī izsaka RAS komponentus, un eksperimentālie pētījumi atbalsta gan sistēmisku, gan lokālu AngII aktivāciju NAFLD un CKD [69]. Tiek uzskatīts, ka RAS aktivizēšanai ir galvenā loma NAFLD un CKD patoģenēzē [69]. Nierēs RAS aktivācija izraisa nieru ārpusdzemdes lipīdu nogulsnēšanos, kas, kā zināms, izraisa oksidatīvo stresu un iekaisumu, pateicoties glomerulāro eferento arteriolu vazokonstrikcijas hemodinamiskajai iedarbībai, kas izraisa glomerulosklerozi. Turklāt aknās AngII veicina IR, de novo lipoģenēzi, mitohondriju disfunkciju, ROS un pro-iekaisuma citokīnu veidošanos un aktivizē aknu zvaigžņu šūnas, lai izraisītu fibro ģenēzi, tādējādi veicinot NAFLD progresēšanu [70]. RAS sistēmas bloķēšana var vājināt fibrozi NAFLD un CKD.

Kopējie patogēnie mehānismi

Piroptoze

Piroptoze, nesen aprakstītā ieprogrammētās šūnu nāves forma, notiek pēc iekaisuma aktivācijas. Piroptozi var aktivizēt ar kanoniskiem un nekanoniskiem signalizācijas ceļiem. Kanoniskais ceļš sākas ar iekaisumiem, kas atpazīst ar patogēniem saistītus molekulāros modeļus un ar bojājumiem saistītos molekulāros modeļus. Nekanoniskais ceļš balstās uz kaspāzi-11, kas var darboties neatkarīgi no iekaisumiem [71]. Turklāt piroptozes aktivāciju var iedalīt arī no gastrīna D (GSDMD) atkarīgā ceļā, ko regulē kaspāzes 1/4/5/11, un no GSDME atkarīgā ceļā, ko regulē kaspāze 3 [72].

NAFLD ir cieši saistīts ar glikolipīdu metabolismu un aknu iekaisumu. Nod līdzīgu receptoru saimes pirīna domēnu, kas satur 3 (NLRP3) iekaisumus, var aktivizēt daudzi bīstamības faktori hepatocītos, beidzot izraisot piroptozi un iekaisuma kaskādi. NLRP3-kaspāzes-1-GSDMD signalizācijas ceļš ir galvenais nieru šūnu piroptozes mehānisms CKD gadījumā. Tāpēc piroptoze ir iesaistīta kā kopīgs ceļš NAFLD un CKD.

Tiek uzskatīts, ka piroptozei ir svarīga loma NAFLD attīstībā un progresēšanā, jo zemas pakāpes hronisks iekaisums aknās ir universāla hipotēze NAFLD patofizioloģijā. Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka iekaisuma daļiņu, īpaši NLRP3 iekaisuma daļiņu, izdalīšanās un sekojošā hepatocītu piroptoze veicina NASH progresēšanu gan cilvēku, gan dzīvnieku modeļos [73]. Un piroptoze noved pie NLRP3 iekaisuma izdalīšanās no hepatocītiem ārpusšūnu telpā, kur tos uzņem citas šūnas un mediē iekaisuma un profibrogēnas stresa signālus [73]. Xu et al. [74] atklāja, ka GSDMD ir galvenā loma NASH patoģenēzē, regulējot lipoģenēzi, iekaisuma reakciju un NF-ĸB signālu ceļu. Pro-iekaisuma citokīni, kas izdalās piroptozes laikā, ir galvenās molekulas NAFLD attīstībā, tostarp interleikīns (IL)-1, IL-18, ATP un augstas mobilitātes grupu kaste-1. Ezquerro S et al. [75] ierosināja, ka IR stāvoklī aknu augstas mobilitātes grupas box{13}} ekspresija un sekrēcija tiek mainīta, tādējādi veicinot NAFLD progresēšanu uz NASH, aktivizējot hepatocītu piroptozi. NAFLD patoģenēzē ir iesaistīta IL-1 signālu aktivizēšana lejup pa iekaisumiem [76]. Tāpēc piroptozei ir svarīga loma NAFLD progresēšanas posmos.

Nieru slimībām ir raksturīga progresējoša nieru funkcijas iznīcināšana ilgstoša iekaisuma dēļ. Piroptoze ir galvenais fibrotiskais mehānisms, kam ir izšķiroša nozīme nieru patoloģijas attīstībā [77]. Pētījumos atklāts, ka piroptoze var pastāvēt un attīstīties dažādu HNS, piemēram, DKD, nieru fibrozes un obstruktīvas nefropātijas gadījumā. NLRP3-kaspāzes-1-GSDMD signalizācijas ceļš ir arī galvenais nieru šūnu piroptozes mehānisms CKD gadījumā [78]. Turklāt Komada et al. [79] atklāja, ka CKD laikā ar bojājumiem saistīti molekulārie modeļi var aktivizēt AIM2 iekaisumu makrofāgos, kas izraisa piroptozi un veicina iekaisumu, lai paātrinātu fibrozi. Lipopolisaharīdi var aktivizēt kaspāzi-11, izmantojot nekanonisko ceļu, kad patogēni iekļūst nieru šūnās, un Yang et al. [80] atklāja, ka išēmijas reperfūzija var izraisīt arī kaspāzes{10}} aktivāciju peles nieru kanāliņu epitēlija šūnās. Un pelēm ar kaspazes-11 nokautu var būt samazināta ar piroptozi saistīta proteīna ražošana un iekaisuma faktoru izdalīšanās nieru kanāliņu epitēlija šūnās, palēninot HNS progresēšanu [81]. Tāpēc piroptoze kā izplatīts NAFLD un CKD patogēns mehānisms varētu kalpot kā potenciāls terapeitiskais risinājums abām slimībām.

Feroptoze

Feroptoze ir jauna veida regulēta šūnu nāve, ko raksturo ļoti no dzelzs atkarīga lipīdu peroksidācija. Ir vispāratzīts, ka ferroptozei ir trīs galvenās iezīmes, tostarp pieejamā dzelzs daudzums un lipīdu peroksidācijas atjaunošanas spējas zudums, kā arī glutationa peroksidāzes 4 (GPX4) aktivitāte. Dzelzs pārslodze un oksidatīvais stress ir galvenie izraisītāji, kas veicina aknu bojājumus un slimības progresēšanu lielākajā daļā aknu slimību, un ferroptoze var saasināt aknu bojājumus NAFLD [82]. Lielākajai daļai pacientu ar CKD ir dažādas pakāpes dzelzs metabolisma un lipīdu metabolisma traucējumi. Loguercio et al. [83] novēroja, ka vairāk nekā 90% NAFLD pacientu viņu pētījumā uzrādīja paaugstinātu lipīdu peroksidācijas marķieru (malondialdehīda un 4-hidroksinonenāla) līmeni. Qi et al. [84] parādīja, ka ferroptoze ietekmē NASH, regulējot lipīdu peroksidācijas izraisītu šūnu nāvi pelēm. Ir apstiprināts, ka enolāze 3 veicināja NASH progresēšanu, negatīvi regulējot ferroptozi, palielinot GPX4 ekspresiju un lipīdu uzkrāšanos [85]. Izmantojot gan in vivo, gan in vitro testus, Tsurusaki et al. ierosināja, ka NaAsO2 var izraisīt nekroptotisko šūnu nāvi, vēl vairāk inducējot NASH. Feroptozi var regulēt ar kodolfaktoru E2-saistītā 2. faktora (Nrf2) izraisītā antioksidanta reakcija. Nrf2 var regulēt pakārtotās hēma oksigenāzes-1, glutationa (-glutamilcisteinilglicīna, GSH) un GPX4 ekspresiju, tādējādi novēršot ROS uzkrāšanos un samazinot malondialdehīda līmeni aknās [86]. Nrf2 ceļa aktivizēšana ievērojami uzlabojas NAFLD peļu modelī [87]. Tomēr ferroptozes loma dažādos NAFLD progresēšanas posmos prasa turpmāku izmeklēšanu un izpēti.

Pašreizējie pētījumi liecina, ka ferroptoze ir saistīta ar akūtu nieru bojājumu patoģenēzi. Tomēr ferroptoze var būt ļoti svarīga akūta nieru bojājuma-HNS progresēšanā lipīdu peroksidācijas un GPX4 aktivitātes dēļ [79]. Dzelzs nogulsnēšanos nierēs var novērot dažādos HNS sindromos [88]. Dzelzs nogulsnēšanās nierēs notiek spontāni dažādos HNS veidos, ja nav eksogēna dzelzs papildināšanas, un tā ir saistīta ar išēmijas, hipoksijas un citotoksicitātes izraisītu katalītiskā dzelzs izdalīšanos [89–91]. Tas liecina, ka CKD nieru dzelzs uzkrāšanās sākotnēji izraisa ferroptozi. Daudziem pacientiem ar CKD ir dažādas pakāpes dzelzs nogulsnēšanās un ārpusdzemdes lipīdu sedimentācijas traucējumi, kas nodrošina labvēlīgus apstākļus ferroptozei, un oksidatīvais stress pastiprina lipīdu peroksidāciju. Tomēr joprojām trūkst eksperimentālu pētījumu par CKD un dažādu patoloģisku faktoru izraisītu ferroptozi [92]. Ferroptozes ceļš ir ievērojams, un tā molekulārais tīkls ir sarežģīts. Tā kā NAFLD un CKD kopīgie patogēnie mehānismi, tā loma un mehānisms ar abām slimībām ir jāprecizē.

Secinājums

NAFLD un CKD sastopamība un izplatība katru gadu palielinās, un abas slimības ir kļuvušas par galveno sabiedrības veselības slogu visā pasaulē. Uzkrājošie pierādījumi liecina, ka abas slimības ir arvien vairāk saistītas un savstarpēji ietekmējamas. Turklāt starp NAFLD un CKD ir kopīgi patogēni ceļi. Tiek uzskatīts, ka jaunie patogēnie mehānismi, kas saista NAFLD un CKD, ir daudzveidīgi. NAFLD ir svarīgs CKD riska faktors, savukārt CKD var arī veicināt NAFLD progresēšanu. Abi savstarpēji veicina viens otru, izmantojot vairākus mehānismus, tostarp ar uzturvielām saistītās fruktozes un D vitamīna izmaiņas, lipīdu pārslodzi un IR. Turklāt svarīga loma ir ģenētiskajai nosliecei, molekulārajiem sensoriem un zarnu disfunkcijai un RAS aktivizēšanai. Kopīgi patogēni ceļi ir piroptoze un ferroptoze. Tomēr pašreizējie atklājumi joprojām ir nepārliecinoši par to, vai pastāv cēloņsakarība starp NAFLD un CKD. Lai gan NAFLD un CKD stadijas ir saistītas, NAFLD korelācija ar CKD patoloģisko veidu joprojām nav skaidra. Visbeidzot, mēs esam rūpīgi izstrādājuši jauno saspringto NAFLD un CKD patoģenēzi, lai nodrošinātu pamatu labākai šo pacientu pārvaldībai. Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi par cēloņsakarību starp abām slimībām un dažādu HNS patoloģisko veidu sekām.

Atsauces

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K u.c. Bezalkoholisko taukaino aknu slimību diagnostika un pārvaldība: Amerikas Aknu slimību izpētes asociācijas, Amerikas Gastroenteroloģijas koledžas un Amerikas Gastroenteroloģijas asociācijas prakses vadlīnijas.Hepatoloģija. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M u.c. NAFLD un NASH globālais slogs: tendences, prognozes, riska faktori un profilakse.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: daudzsistēmu slimība.J Hepatols. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E u.c. Globālās perspektīvas par bezalkoholisko taukaino aknu slimību un bezalkoholisko steatohepatītu.Hepatoloģija. 2019; 69(6): 2672–82. 5 Andrassy KM. Komentāri par “KDIGO 2012 klīniskās prakses vadlīnijām hroniskas nieru slimības novērtēšanai un ārstēšanai.Kidney Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Hroniskas nieru slimības diagnostika un ārstēšana: pārskats.Jama. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F u.c. Taukainas aknas un hroniska nieru slimība: jaunas mehāniskās atziņas un terapeitiskās iespējas.Diabēta aprūpe. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD kā hroniskas nieru slimības izraisītājs.J Hepatols. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E u.c. Bezalkoholiskās taukainās aknu slimības ietekme uz nieru darbību bērniem ar lieko svaru / aptaukošanos.Int J Mol Sci. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G u.c. Paaugstināts HNS risks 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar bezalkoholisku taukainu aknu slimību.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Atbalsta pakalpojums:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Veikals:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop