Polifenoli, kuru mērķis ir MAPK izraisīts oksidatīvs stress un iekaisums reimatoīdā artrīta gadījumā, 2. daļa

Lūdzu sazinietiesoscar.xiao@wecistanche.comlai iegūtu vairāk informācijas

4.1. Polifenola antioksidanta īpašības

Ekstrēma ROS veidošanās var izraisīt audu bojājumus, kas var izraisīt iekaisuma reakciju. Polifenola ķīmiskās struktūras ietekmē to šūnu antioksidantu iedarbību[92]. Hidroksilgrupu skaits būtiski ietekmē dažādas šūnu antioksidantu sistēmas, tostarp revolucionārās meklēšanas un metālu daļiņu helātu veidošanās spējas [93]. Polifenola antioksidantu kustība ir saistīta ar tā spēju meklēt plašu ROS klāstu. Nomācošs ROS maisījums, apspiežot savienojumus, kas iesaistīti to veidošanā, meklējot ROS, regulējot vai nodrošinot šūnu antioksidantu aizsargus, kopumā ir sastāvdaļas, kas iesaistītas polifenolu aģenta darbībā vēža profilaksē [94].

Polifenoli var nomākt ar ROS veidošanos saistīto savienojumu sinerģisko darbību.Polifenoliaizsargāt pretoksidatīvsradīt kaitējumu, veidojot ūdeņraža peroksīdu (H2O2), kas palīdz uzturēt imūnās atbildes, piemēram, šūnu augšanu [95]. Samazinot ūdeņradiperoksidāzeun radot reaģējošus hidroksilradikāļus, ROS ir parādīts, lai izveidotu brīvas metāla daļiņas. Pateicoties spējai helātus veidot metāla daļiņas (dzelzs, vara utt.) un brīvos radikāļus, polifenoli ar zemāku redokspotenciālu var termodinamiski samazināt īpaši oksidējošos brīvos revolucionārus.Kvercetīns, piemēram, ir dzelzs helātu veidojoša un dzelzi līdzsvarojoša iedarbība [96].

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk

4.2. Polifenoli un to mijiedarbība ar brīvajiem radikāļiem

Polifenoli var reaģēt ar nepolāriem atomiem plazmas membrānas hidrofobajā iekšējā tvertnē, izraisot izmaiņas lipīdu un olbaltumvielu oksidācijas tempā. Daži flavonoīdi, kas atrodami vannas hidrofobiskajā centrā, var palīdzēt novērst oksidētājus un aizsargāt slāņa taisnumu un ietilpību. Šos ciklus var ņemt vērā arī, lai izprastu polifenolu būtiskās darbības sistēmas, piemēram, šūnu piesaisti un signālu pārraidi [97].

Polifenolu savienojums ar slāpekļa oksīda sintāžu (NOS) kustību var kontrolēt NO veidošanos. Ir pierādīts, ka daži flavonoīdi, piemēram, kvercetīns, stilbēni un luteolīns nomāc ksantīna oksidāzes (XO) darbību, kas ir brīvo radikāļu pamata ģenerators. Flavonoīdi var arī novērst šo brīvo radikāļu rašanos ar neitrofilu palīdzību un šo šūnu darbību ar 1-antitripsīnu, tāpat kā tie samazina peroksidāzes kustību [98].

4.3. Enzīmu inhibīcija, kas iekļauta oksidēšanā

Dažādi polifenoli pārvalda arahidonu enzīmu darbību (piemēram,ciklooksigenāze (COX), lipoksigenāze (LOX) un NOS), radot prostaglandīnus, leikotriēnus un NO, kas galvenokārt darbojas kā vēstneši un pastiprina, un tiek samazināti, ja šīs ķīmiskās vielas tiek kavētas caur iekaisuma arahidonu kodīgo ceļu [99].

Baktēriju endotoksīni un iekaisuma citokīni var uzmundrināt makrofāgus, izraisot paplašinātu iNOS artikulāciju un NO vecumu, kā arī oksidatīvo kaitējumu. Polifenoli var mazināt oksidatīvo kaitējumu, ierobežojot (LPS) iniciētu iNOS kvalitatīvu artikulāciju un ar to saistīto kustību rafinētos makrofāgos [100].

COX un LOX ir enzīmu cikli, kas ražo metabolītus, kas var pastiprināt oksidatīvos bojājumus audos. Daži polifenoli var apslāpēt COX un LOX darbību. Metabolīti, īpaši tie, kas rodas XO gaitā, var pasliktināt audu oksidatīvo kaitējumu [101]. Išēmijas laikā ksantīna dehidrogenāzes (XDH) kustība var pāriet uz XO darbību, veicinot ROS attīstību. Ir pierādīts, ka polifenoli samazina XO darbību, samazinot oksidatīvo kaitējumu [102].

5. Pretiekaisuma polifenoli

5.1. Polifenoliem ir modulējoša iedarbība uz iekaisumos iesaistītajām šūnām

Uztura polifenoli ir palīgvielas, kas var uzlabot RA globālo pārvaldību to imūnmodulējošās un pretiekaisuma iedarbības dēļ. Zinātniskie pierādījumi liecina, ka polifenoli traucē dendritisko šūnu vielmaiņas aktivitāti, mijiedarbojas ar makrofāgiem, veicina B šūnu un T šūnu proliferāciju un nomāc 1. tipa palīgšūnas (Th1), Th2, Th9 un Th17 šūnas. Turklāt tie ir efektīvi gan adaptīvajā, gan iedzimtajā sistēmā, iesaistot stimulējošu un inhibējošu iedarbību atkarībā no mijiedarbības ar imūnsistēmas komponentiem [103].

RSV var mainīt cilvēka dendritisko šūnu diferenciāciju no monocītiem. Šo apgalvojumu apstiprina pētījums, kura mērķis bija novērtēt polifenolu regulējošo darbību [104]. EGCG ir arī imūnsupresīvs efekts, pateicoties tā pazemināšanas mehānismiem, kas iedarbojas uz CD11c, CD80, CD83 un galveno histokompatibilitātes kompleksu (MHC) I klasi, kas ir nepieciešami dendritisko šūnu antigēna prezentācijai [105]. Turklāt polifenolu inhibējošā iedarbība ir pierādīta arī preklīniskajā pētījumā, izmantojot peles modeli, ka fisetīns (50 mg/kg) inhibēja migrāciju un ļauj stimulēt dendritisko šūnu spēju [106].

Makrofāgi ir iedalīti divās grupās, pamatojoties uz to polarizāciju: iekaisuma M1 un imūnsupresīvu M2 fenotipu. Kakao polifenola bioaktīvo molekulu ekstrakta (kofeīna, hinskābes, krizofanola-heksozīda, vanilskābes atvasinājuma, katehīna-3-O-glikozīda, teobromīna, kanēļskābes atvasinājuma, procianidīna B dimēra, klo-vamīda) ietekme uz makrofāgu polarizāciju. ir novērtēts eksperimentālā pētījumā, un ir ziņots par fenotipisku pāreju no M1 uz alternatīvo M2 stāvokli [107].

Cistanche var uzlabot imunitāti

Dabiskajām killer (NK) šūnām ir spēcīga citolītiskā aktivitāte un nozīmīga loma imunoloģiskajos procesos. Perforīns un granzīms B ir ar citoplazmas granulām saistīti proteīni, ko izdala aktivētas NK šūnas, kas izraisa apoptozi un nekrozi mērķa šūnās. Zaļās tējas katehīna metabolītiem ir imūnmodulējoša iedarbība, veicinot NK šūnu citotoksicitāti, palielinot to aktivitāti [103].

Adaptīvās imūnsistēmas galvenās sastāvdaļas ir B un T šūnas, un medicīniskie dati liecina par polifenolu iesaistīšanos šo šūnu modulācijā. Eksperimentālā pētījumā, kas veikts in vitro, ziņots, ka katehīni var nomākt imūnglobulīna E (lgE) B šūnu veidošanos, nesaistot ar šūnu nekrozi un apoptozi [108]. Turklāt polifenolu imūnregulējošā iedarbība ir noteikta arī citā eksperimentālā pētījumā, kas parādīja to potenciālu inhibēt mitogēna izraisītu T šūnu proliferāciju un poliklonālo imūnglobulīnu ražošanu B šūnās atkarībā no ievadītās devas [109].

Treg šūnas ir T šūnu veids, kam ir nozīmīga loma autoimunitātes procesu modulēšanā. Preklīniskā pētījumā iegūtie medicīniskie pierādījumi liecina, ka EGCG var stimulēt Foxp3 ekspresiju pēc Treg aktivizēšanas un citotoksisko T šūnu funkcijas nomākšanas [110]. Turklāt preklīniskajos pētījumos ir ziņots, ka RSV samazina Th17 šūnu daudzumu un proantocianidīni modulē Th17/Treg attiecību [103].

Dzīvnieku modeļos ar intensīvu un ilgstošu saasināšanos tika pierādīts, ka polifenoliem, piemēram, kvercetīnam, rutīnam, morīnam, hesperetīnam un hesperidīnam, piemīt mazinošas īpašības [96. Rutīns ir noderīgs pastāvīgu provocējošu slimību, piemēram, locītavu sāpju gadījumā, savukārt flavanoni ir papildus dzīvotspējīgi ksilola izraisītā neirogēnā kairinājuma gadījumā. Ir pierādīts, ka kvercetīns samazina karagināna izraisītu ķepu tūsku. Daidzīns, glicerīns, genisteīns un to glikozīdi var pielāgot LPS infūzijas izraisīto intensīvo reakciju [111].

Polifenoli, iespējams, var ietekmēt provokatīvas enzīmu un signālu sistēmas, piemēram, tirozīnus un serīna-treonīna proteīnkināzi. Tiek uzskatīts, ka šādiem katalizatoriem ir nozīme šūnu aktivitātē, imūnsistēmas mikroorganismu pavairošanā, B limfocītu aktivācijā [112] un citos vai citokīnu ģenerēšanā ar aktivētu monocītu palīdzību. Genisteīns ir atšķirts kā tirozīna proteīna specifisks inhibitors kināze [113, 114]. T šūnu palielināšanai seko specifisku proteīnu tirozīna fosforilēšana; šī pēdējā viela varētu būt atbildīga par daļu no nomierinošā efekta. Polifenoli papildus ietekmē iekaisuma šūnu sekrēcijas ciklus. Ir pierādīts, ka luteolīns, kempferols, apigenīns un kvercetīns ir efektīvi neitrofilu piegādāto ķīmisko vielu - glikuronidāzes un lizocīma - inhibitori. Turklāt šie polifenoli būtiski samazina arahidonu kodīgo piegādi no šūnu slāņiem [115].

Preklīnisko pētījumu rezultāti ir daudzsološi, taču ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai rezultātus ekstrapolētu uz RA pacientiem.

5.2.Polifenolu pretiekaisuma iedarbības mehānisms

Polifenoliem var būt pretiekaisuma iedarbība, jo īpaši izmantojot radikāļu attīrīšanu, šūnu kustības vadlīnijas iekaisuma šūnās un darbības regulējošos gremošanas traucējumus ar kodīgu arahidonu, arginīna gremošanu (fosfolipāze A2, COX) (NOS) un citu paaudžu proinflammatorisko atomu modulāciju. Pro-iekaisuma provokatīvo katalizatoru, piemēram, COX-2, LOX un INOS, kavēšana kavē NF-kB un iedarbina proteīnu -1 (AP-1), iedarbojoties II stadijas vēža profilakses līdzekli. detoksicētas ķīmiskas vielas un iniciācijas (MAPK), proteīnkināze-C un ar kodolfaktoru eritroīdiem 2-saistītiem subatomiskiem komponentiem polifenolu mazināšanas darbībām [113]. Pārliecinošs pierādījums nāk no normālas fitoķīmiskās analīzes, kas parādīja dažādu iekaisuma mediatoru, piemēram, arahidonisko korozīvo vielu, dažādu peptīdu, ierosinošo aminoskābju kodīgo citokīnu un skābju pielāgošanos, kas nosaka metabolītus. Tāpat arī citos vingrinājumu ziņojumos (cGMP, cAMP, proteīnkināzes un kalcijs) tiek reģistrēti noteikti komponenti, ķīmiskās vielas un maisījumi (AP-1, NF frakcija un protokola saglabāšana) (iNOS, COX{13). }}), neiropeptīdi, proteāzes un citokīni (IL-1, TNF-) saasināšanās mijiedarbībā ir fokusēti [116]. Eksperimentālā pētījumā, kurā novērtēti granātābolu mizas polifenolu savienojumi, tika ziņots, ka TNF-, IL-1, IL-6 pro-iekaisuma citokīni, NO un PGE2 iekaisuma mediatori tika konstatēti zemākā līmenī, pateicoties iedarbībai. punikalagīna (PA) un ellagīnskābes (EA) iNOS un COX-2 ekspresija [117l. Turklāt ir ziņots, ka PA un EA arī inhibē LPS izraisīto ROS veidošanos un nomāc TLR4, proteīnu ar nozīmīgu lomu iekaisumā [103].

Polifenolu pretiekaisuma mehānismi var ietekmēt RA vadību, un tie ir balstīti uz mijiedarbību ar dažādiem signalizācijas ceļiem, radot dažādas imūnās atbildes:

Kurkumīns nomāc NF-kB, samazina IL-1 un stimulē IL-6 un asinsvadu en-.

endotēlija augšanas faktors (VEGF), ko izraisa reimatoīdā artrīta fibroblastiem līdzīgie sinoviocīti (RA-FLS);

Kurkumīns stimulē IL-6 un VEGF ar RA-FLS un inducē RA-FLS apoptozi; · RSV inhibē Th-17, B-šūnas un MAPK signālu ceļu un samazina IL-6 un IL-1;

● EGCG nomāc NF-kB un MAPK un kavē osteoklastu diferenciāciju;

Neapstrādāta augstākā labuma olīveļļas polifenola ekstrakts (oleokantāls, oleosveķi, ligstrozīda aglikons

monoaldehīds) samazina TNF-, IL-1, IL-6 pro-iekaisuma citokīnus, COX-1 un NF-kB translokāciju [53];

Kvercetīns maina fosfatidilinozīta 3-kināzes/proteīnkināzes B signālu ceļu un samazina IL-1 un IL-6 [103].

Medicīniskie dati liecina, ka polifenoli var palīdzēt RA pacientiem uzlabot viņu dzīves kvalitāti.

6. Polifenolu loma MAPK ceļā reimatoīdā artrīta gadījumā

Polifenoli ir augu sekundārie metabolīti, kas var atbrīvot signālu kaskādi, kas var būt neitrāla vai kaitīga šūnu izdzīvošanai. Toll-like-receptor (TLR) ir modeļu atpazīšanas receptoru (PRR) klase, kam ir liela nozīme iedzimtajās imūnreakcijās. TLR aktivizēšana aktivizē vairākus dažādus ceļus. Galvenie signalizācijas proteīni ir mitogēnu aktivētās proteīna kināzes (MAPK), kas ir galvenie RA attīstības ceļi. Fizioloģiski normālā stāvoklī MAPK cilpas ir svarīgi signalizācijas ceļi, kam ir nozīme dažādos procesos, kas kontrolē šūnu proliferāciju, izdzīvošanu un veselīgu šūnu diferenciāciju. Neskatoties uz to, no TLR atkarīgā MAPK ceļa aktivācija veicina iekaisuma citokīnu ekspresiju makrofāgos un RA sinoviālajos fibroblastos (SF), kas veicina locītavu bojājumus un pastāvīgu iekaisumu. MAPK ir serīna/treonīna proteīnkināzes, kas ir ārkārtīgi konservētas [118,119].

Ekstracelulārie stimuli, piemēram, citokīni, TLR, neirotransmiteri un oksidatīvais stress, tos galvenokārt aktivizē. Tie stimulē atbilstošos receptorus, kas pēc tam caur trim primārajām MAPK kaskādēm pārnes intracelulāro signālu kodolā. cilvēkos,

trīs primārās kināzes ķēdes ir ārpusšūnu signālu regulētā kināze (ERK) 1/2, C-jun N-terminālā kināze (JNK) un p38 MAPK [120]. Tiek pieņemts, ka intracelulārās kināzes (piemēram, MAPKK, MEK vai MKK, kā arī MAPK) ierosina MAPK (ERK1/2, INK un p38 MAPK) pakārtotu aktivāciju, fosforilējot serīna, treonīna vai tirozīna atlikumus attiecīgajā proteīnā. [121-123]. Dinamiskie MAPK (ERK1/2, JNK un p38 MAPK) fosforilē atbilstošās ieraksta īpašības un pārvietojas kodolos, kur tie ietekmē kvalitatīvu gēnu ekspresiju [124].

Ir novērots, ka MAPK signalizācijas ceļš ir dinamisks un saistīts ar RA patofizioloģiju. RASF ir paaugstināts fosforilētā p38 MAPK rādītājs. Turklāt RASF un RA pacientu makrofāgos ir konstatēta uzlabota ERK un JNKsignaling daļiņu ekspresija [125].

Iepriekšējie pētījumi atklāja, ka no TLR atkarīgā MAPK signalizācijas ceļa aktivizēšana izraisa transformējošu augšanas faktoru-beta (TGF-), VEGF, HIF-1 un MMP, kas tiek uzsākti RASF, izraisot RASF pavairošanu un sinoviālo hiperplāziju. MAPK signalizācijas ceļš RA veido pamatnosacījumu, kas ir labvēlīgs aizdedzinošam starpniekam, izstrādes komponentiem un MMP, stimulējot RASF un sinoviālos makrofāgus ar tādu ugunīgu citokīnu kā TNF-, IL-1 un IL{ atbalstu. {7}}.RA gadījumā tiek pētīta P38 MAPK ceļa ietekme uz pastāvīgu saasināšanos un pro-iekaisuma citokīnu veidošanos [126]. Saskaņā ar pētījumiem tiek uzskatīts, ka daudzus pro-iekaisuma citokīnus RA ietekmē p38 MAPK ceļš. Ir pierādīts, ka daudzos RA slimības modeļos specifiskā p38 MAPK inhibīcija samazina locītavu pasliktināšanos un TNF izdalīšanos. Līdz šim ir identificētas četras p38 izoformas. RA gadījumā p38 izoformai ir galvenā loma sinoviālo makrofāgu iekaisuma citokīnu veidošanā. Dženkinsa vēl viena svarīga MAPK signalizācijas molekula, kas iesaistīta MMP veidošanā RASF un sinoviālajos makrofāgos. Un otrādi, JNK inhibitoru pētījumā tika atklāts, ka, ierobežojot JNK iejaukto AP-1, kolagenāzes-3 un MMP artikulāciju, grauzēji tika pasargāti no kaulu vājināšanās ar adjuvantu izraisītu saišu žurku modeli. Iekļaujot, ir minēts arī citu augšpus MAP kināzes kināžu (MAPKK), piemēram, MEKK-2, MKK-4 un MKK-7, galvenais darbs RA patoģenēzē [127].

Epigallokatehīns{0}}galāts, magnolols un citi polifenolu pretiekaisuma līdzekļi pret RA, izmantojot MAPK ceļu

Bioaktīvie savienojumi ir identificēti kā galvenie mediatori RA patoģenēzē, un tie var novest pie iespējamā ārstēšanas mērķa. Vairāki pētījumi ir atklājuši, ka JNK, kas ir būtisks faktors locītavu pasliktināšanās iekaisuma artrīta gadījumā, ir plaši atzīts [128].

RA ir identificēts vairāk bioaktīvo vielu, lai tās efektīvi samazinātu slimības smagumu, galvenokārt regulējot TLR/MAPK signalizācijas sistēmu. Nesen ir publicēti daudzi pētījumi, kas parāda, ka bioaktīvām vielām var būt funkcija TLR mediētajos MAPKsignalizācijas ceļos. Tika konstatēts, ka LPS inducētās RAW 264.7 šūnās bioaktīvās vielas, piemēram, tanšinons IIA un alter naramīds, inhibē NF-kB, MAPK un TLR-4 MYD88- mediētos ceļus [129,130].

Turklāt ir pētījumi, kas parādīja, ka pretartrīta dabiskie pirānhalkona savienojumi samazina LPS izraisīto NF-kB, TLR-4, JNK un ERK ekspresiju kolagēna izraisītā artrīta (CIA) žurkas modelī131l, kā liecina in vivo eksperimenti. Ir pierādīts, ka zaļās tējas polifenols EGCG samazina IL-12 veidošanos un mazina RA un dažas citas iekaisuma slimības, inhibējot ERK un p38 MAPK aktivāciju. RA sinoviālos fibroblastos EGCG terapija samazināja visu trīs galveno MAPK klašu, tostarp ERK, p38 MAPK un JNK, TNF izraisīto fosforilāciju. Ir pierādīts, ka kurkumīns, galvenā kurkuma aktīvā viela, nomāc ERK1/2 un p38, vienlaikus aktivizējot NK, c-Fos un NFATc-1 RA pacientu perifēro asiņu mononukleārajās šūnās (PBMC), tādējādi ievērojami samazinot pro-iekaisuma citokīni [132].

Turklāt in vitro pētījumi liecina, ka RA pacientiem ir mazāka MAPK signalizācijas molekulu fosforilēšanās, kas kavē osteoporozi un kaulu degradāciju [133]. Turklāt viņi parādīja, ka floretīns var bloķēt NF-kB un MAPK ceļus, potenciāli ierobežojot T šūnu aktivāciju un makrofāgu mediētos iekaisuma ciklus. Ir konstatēts, ka no granātābolu iegūtā polifenola, īpaši punikalagīna (PA) un ellagīnskābes (EA) pretartrīta iedarbība samazina skrimšļa degradāciju, inhibējot IL-1-inducēto p38-MAPK aktivāciju cilvēka osteoartrīta hondrocītos. [134].

Nesen tika pierādīts, ka tīrajam polisaharīdam ESP-B4, kas ir Ephedra sinica skābo polisaharīdu galvenā sastāvdaļa, ir imūnsupresīva iedarbība uz RA. Eozinofilu stimulācijas promotors (ESP)-leikotriēns B4 inhibēja TLR-4 signālu celiņus un fosforilētos MAPK, ko izraisīja LPS stimulācija in vitro un in vivo eksperimentos, samazinot iekaisuma citokīnu un mediatoru veidošanos [135].

Ir pierādīts, ka magnololam, dabā sastopamai fenola molekulai, piemīt pretiekaisuma īpašības RA pacientiem, inhibējot lipopolisaharīdu receptoru LPS izraisīto TLR-4 ekspresiju, TLR-4-mediētu MAPK signālu pārraidi un pro-iekaisuma citokīni [136]. Tomēr precīzs Triptervgium wilfordii āķa faktora (TwHF) mediētās miR-146regulācijas mehānisms un TwHF atrodamā bioaktīvā molekula vēl nav atklāts. Šajā kontekstā tiek uzsvērta bioaktīvo vielu nozīme mikroRNS kontrolē RA [137,138]. Rezultātā mērķtiecīga mikroRNS balansēšana, izmantojot potenciālās bioaktīvās zāles, ir dzīvotspējīgs paņēmiens TLR/MAPK signalizācijā un RA mazināšanā [139].

Daudzu bioaktīvo vielu iesaistīšanās no TLR atkarīgajā MAPK signalizācijas kaskādē RA ir attēlota 4.

4. attēls. Daudzu bioaktīvo vielu iesaistīšanās no TLR atkarīgajā MAPK signalizācijas kaskādē RA. TLR receptors piesaista (MD)88 un tiek aktivizēti citi saistītie adaptera proteīni (ERK1/2, JINK, P38). MyD88-atkarīgā sistēma kontrolē pro-iekaisuma citokīnu un citu ar imūnsistēmu saistītu gēnu ekspresiju, signalizējot pa MAPK ceļu, kas savukārt izraisa transkripcijas faktora AP-1 aktivāciju RA. ERK: ārpusšūnu regulētā kināze; IRF: interferona regulējošais transkripcijas faktors; Mans D88: mieloīdo diferenciācijas primārā atbilde 88; TLR; Toll līdzīgi receptori; LPS: lipopolisaharīdu receptori; MAPK: mitogēnu aktivēta proteīnkināze; JINK: Jun N-termināla kināzes; NF-kB: aktivēto B šūnu kodolfaktora kappa-gaismas ķēdes pastiprinātājs; miR: mikroRNS; AP1: aktivatora proteīns l; 38. lpp.: MAPK.

7.p53 Gēnu mutācija, izmantojot oksidētājus RA

Tiek prognozēts, ka pastāvīgs RA iekaisums izraisīs pietiekami nopietnus DNS bojājumus, lai noteiktu p53 izmaiņas un dažādas transformācijas šūnu ciklā un augšanu nomācošas īpašības [140]. Protams, pacientiem ar RA sinoviālajiem audiem lūzuma DNS rādītājs ir ievērojami augstāks nekā kontroles grupā [141]. Turklāt augstās p53 artikulācijas transformācijas var palīdzēt izskaidrot FLS un nepietiekamas apoptozes izmaiņas, kas novērotas reimatoīdā sinoviālajos audos [142].

Rafinēta FLS un RA sinoviālo audu cDNS (komplementārā DNS) tika analizēta ar RNS atrašanās vietu, lai noteiktu p53 ieguldījumu RA; Tika konstatētas p53 transformācijas RA. Pēc subklonu un sekojošām sēriju pārbaudēm tika parādīti aptuveni 40 procenti p53 cDNS. No reimatoīdā sinovija tiek izolēti kloni, kas satur mutācijas [141].

This is thought to explain why single-stranded conformation polymorphism (SSCP)testing or standard sequencing is not sensitive enough to detect rheumatoid synovium changes [143]. Transformations normal for oxidative deamination were changed in >80 procenti pieejamo gadījumu. Nesen tika apstiprināta p53 transformāciju klātbūtne stāvoklī un FIS kultūrā no tālsatiksmes erozīviem pacientiem, lai gan rezultāti atšķiras. Jauns ziņojums ir parādījis p53 FLS izmaiņas RA pacientu sinovijā Amerikas Savienotajās Valstīs [144].

P53 transformācijas var arī palīdzēt citokīnu un metaloproteināžu pārprodukcijā reimatoīdā sinovijā. Mutants p53 proteīns nespēj nomākt interleikīnu 6 un metaloproteināzi 1, kas kodē p53 proteīna agrākās pieejamības īpašības. Turklāt NO iznākums var turpināt attīstīties. TNF un insulīnam līdzīgā faktora nekrotizācija var ietekmēt p53 parādīšanos, kas ir attīstības faktors, kam var būt nozīme p53 pazemināšanā un augšupregulācijā [145, 146]. 1. tabulā ir apkopoti polifenoli, kas inhibē RA.

8. Future Directions and Conclusions

Citokīnu izdalīšanās, angioģenēze, osteoklastu aktivitāte un oksidatīvais stress izraisa iekaisuma procesus sinoviālos locītavu audos, un tie visi ir saistīti ar RA progresēšanu un smagumu, padarot tos par ideāliem mērķiem terapeitiskās uzlabošanas pētījumos [3,4,43,45 ,48]. Šajā pārskatā izpētītā literatūra liecina, ka polifenolu savienojumiem (piemēram, EGCG, buteīns, vogonīni, resveratrols, kurkumīni utt.) ir ļoti efektīvas pretiekaisuma īpašības, kas ir arī vēža profilakses līdzekļi.

Slimību modificējošās pretreimatiskās zāles un ķirurģiskas procedūras nav spējušas pilnībā kontrolēt RA rašanos un iznākumu, tāpēc ir ļoti svarīgi izstrādāt inno-jatīvus un drošus savienojumus kā alternatīvu šīs slimības pašreizējai ārstēšanai. Polifenola savienojumiem ir daudz iespēju kļūt par prioritāru izvēli, lai kontrolētu oksidatīvos bojājumus. Daudzu pētījumu rezultāti, kas veikti ar dzīvnieku un šūnu modeļiem, ir parādījuši polifenolu kā adjuvanta ārstēšanas potenciālo efektivitāti RA globālajā pārvaldībā. Tomēr ir veikti tikai daži klīniskie pētījumi, kuros iesaistīts neliels pacientu skaits, lai noteiktu iespēju ekstrapolēt rezultātus uz cilvēkiem, tāpēc ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai novērtētu to efektivitātes un drošības profilus [148].

Pretiekaisuma piedevas un diētas, kas sastāv no pārtikas produktiem, kas bagāti ar fenola savienojumiem, var būt veids, kā uzsvērt profilaksi, nevis terapiju. Eksogēni antioksidanti kļūst arvien svarīgāki, lai pārvaldītu RA raksturīgos oksidatīvos bojājumus. Turklāt ar polifenoliem veikto medicīnisko pētījumu rezultāti var būt sākumpunkts ķīmiski profilaktisku savienojumu izstrādē ar labvēlīgiem drošības un efektivitātes profiliem [149].

Polifenolu uzsūkšanās ir ierobežota, un uzņemtie polifenolu savienojumi tiek intensīvi metabolizēti II fāzes reakcijās. Arī farmācijas izstrādē nākotnē jākoncentrējas uz atvasinājumu sintēzi ar augstāku biopieejamību [150].

9. Secinājumi

Šajā pārskatā tika sniegts pārskats par polifenolu savienojumu ietekmi MAPK ceļā RA. Pēdējos gados arvien vairāk tiek atzīta polifenolu nozīme RA mazināšanā to antioksidatīvās un pretiekaisuma iedarbības dēļ. daudzsološi instrumenti RA adjuvantai terapijai, jo tiek atklāti jauni RA patofizioloģiskie mehānismi.

Polifenoli atvieglo RA simptomus, modulējot plašu ar RA saistītu molekulu klāstu, tostarp MAPK, ILs 1 un 6, TNF-, NF-kB, JNK, ERK1/2, AP-one un COX-2. Polifenola anti-RA efektivitāte galvenokārt tika pētīta saistībā ar tā ietekmi uz iekaisuma ceļiem. Polifenola antioksidantu, pretiekaisuma un apoptotisko darbību mehāniskajam skaidrojumam, kas arī kontrolē RA patogēnās sistēmas, ir nepieciešams vairāk pētījumu. Pamatojoties uz preklīniskajiem datiem, var veikt klīniskos pētījumus. Īpaša kombinēto miRNS apmaiņa, kas saistīta ar TLR / MAPK ieviešanas negatīvu regulēšanu daudzos audos vai šūnu tipos, varētu būt efektīva terapeitiskā metode turpmākai RA ārstēšanai. Pamatojoties uz miRNS pētījumiem, tuvākajā nākotnē paredzēts izstrādāt jaunus potenciālos biomarķierus un inovatīvas diagnostikas metodes. Labāka izpratne un apraksts par sistēmām, kurām, domājams, ir nepieciešami polifenoli nelabvēlīgās situācijās, palīdzētu medicīniski noskaidrot situācijas, kurās polifenolu patēriņš būs izdevīgs. Turklāt šādi pētījumi varētu palīdzēt radīt jaunas pretiekaisuma zāles. Šie polifenoli ir pārvietoti, lai attīrītu ROS; turklāt tie ierosina antioksidantu ierobežošanas sistēmu hondrocītos un nomāc iekaisumu, kavējot atbalstošus iekaisuma signālu ceļus.

Neskatoties uz polifenolu antioksidanta, pretiekaisuma un imūnmodulējošām īpašībām, RA pacientiem nav ieteikumu par uzturu. Ir daudz polifenolu savienojumu, un to ķīmiskās struktūras ietekmē to bioloģisko aktivitāti, tostarp specifisku mijiedarbību ar olbaltumvielu receptoriem. Tāpēc ir svarīgi veikt dažādu ekstraktu polifenolu kvalitatīvu un kvantitatīvu analīzi.

Šis raksts ir izvilkts no Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules