Amiotrofiskās laterālās sklerozes profilakse: ieskats no pirmssimptomātiskām neirodeģeneratīvām slimībām
Jun 25, 2023
Ir panākts ievērojams progress amiotrofiskās laterālās sklerozes pirmssimptomātiskās fāzes izpratnē. Lai gan daudz kas vēl nav zināms, citu neirodeģeneratīvo slimību sasniegumi sniedz vērtīgu ieskatu. Patiešām, kļūst arvien skaidrāks, ka labi atpazītajiem Alcheimera slimības, Parkinsona slimības, Hantingtona slimības, mugurkaula muskuļu atrofijas un frontotemporālās demences klīniskajiem sindromiem arī ir dažāda ilguma presimptomātisks vai prodromāls periods, kura laikā slimības process attīstās ar saistītām kompensējošām izmaiņām un raksturīgās sistēmas atlaišanas zudumu. Galvenās atziņas no šīm slimībām izceļ amiotrofiskās laterālās sklerozes atklāšanas iespējas. Biomarķieru attīstība, kas atspoguļo amiloīdu un tau, ir novedusi pie izmaiņām Alcheimera slimības definēšanā, pamatojoties uz izsecināto pamata histopatoloģiju. Parkinsona slimība ir unikāla starp neirodeģeneratīvajām slimībām, ņemot vērā pirmssimptomātiskās slimības neģenētisko biomarķieru skaitu un daudzveidību, jo īpaši REM miega uzvedības traucējumus. Hantingtona slimība gūst labumu no spējas paredzēt klīniski izteiktas slimības iespējamo laiku, pamatojoties uz vecumu un CAG atkārtošanās garumu, kā arī uzticamiem atrofijas neiroattēlu marķieriem. Spinālās muskuļu atrofijas klīniskie pētījumi ir uzsvēruši agrīnas terapeitiskās iejaukšanās transformācijas vērtību, un frontotemporālās demences pētījumi ilustrē biomarķieru atšķirīgo lomu, pamatojoties uz genotipu. Līdzīgi sasniegumi amiotrofās laterālās sklerozes jomā mainītu mūsu izpratni par galvenajiem patoģenēzes notikumiem, tādējādi dramatiski paātrinot progresu slimību profilakses virzienā. Pirmssimptomātiskas amiotrofiskās laterālās sklerozes bioloģijas atšifrēšana balstās uz skaidru konceptuālu sistēmu, lai noteiktu slimības agrīnās stadijas. Klīniski izteikta amiotrofiskā laterālā skleroze var parādīties pēkšņi, īpaši tiem, kam ir ģenētiskas mutācijas, kas saistītas ar strauji progresējošu amiotrofisku laterālo sklerozi. Tomēr slimība var attīstīties arī pakāpeniskāk, atklājot vieglu motora traucējumu prodromālu periodu pirms fenokonversijas par klīniski izteiktu slimību. Līdzīgi kognitīvi un uzvedības traucējumi, ja tādi ir, var parādīties pakāpeniski, attīstoties vieglu kognitīvo traucējumu vai vieglu uzvedības traucējumu prodromālā periodā pirms progresēšanas līdz amiotrofiskajai laterālajai sklerozei. Biomarķieri ir ļoti svarīgi, lai pētītu pirmssimptomātisku amiotrofisku laterālo sklerozi, un tie ir būtiski, lai mēģinātu iejaukties terapeitiski pirms klīniski izteiktas slimības parādīšanās. Tomēr neģenētisku biomarķieru izmantošana rada problēmas, kas saistītas ar konsultācijām, informētu piekrišanu, rezultātu paziņošanu un ierobežotu aizsardzību, ko nodrošina esošie tiesību akti. Par ceļvedi var kalpot pieredze, kas gūta no pirmssimptomātiskās ģenētiskās pārbaudes un konsultācijām, kā arī tiesiskā aizsardzība pret diskrimināciju, kuras pamatā ir ģenētiskie dati. Pamatojoties uz to, ko esam iemācījušies — plašākā nozīmē no citām pirmssimptomātiskām neirodeģeneratīvām slimībām un īpaši no amiotrofiskās laterālās sklerozes gēnu mutāciju nesējiem —, mēs piedāvājam ceļvedi agrīnai iejaukšanās un, iespējams, pat slimību profilaksei visu amiotrofiskās laterālās sklerozes veidu gadījumā.
Atslēgvārdi: neirodeģenerācija; amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS); pirmssimptomātisks; slimību profilakse
Cistanche-Anti Parkinson slimības sekas
Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche produktus
【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Ievads
Jaunie pierādījumi, kas iegūti, pētot virkni neirodeģeneratīvu slimību, ir skaidri parādījuši, ka pirms labi atpazītajiem Alcheimera slimības, Parkinsona slimības, Hantingtona slimības, frontotemporālās demences (FTD) un amiotrofiskās laterālās sklerozes (ALS) klīniskajiem sindromiem ir mainīgs ilgums, kura laikā pamatslimības process ir aktīvs, neskatoties uz to, ka nav pat vieglu prodromu simptomu. Tas pats var attiekties arī uz visiem, izņemot vissmagāko spinālās muskuļu atrofijas (SMA) veidu. Šīs izpratnes ietekme ir bijusi dziļa, atklājot atšķirību starp slimības klātbūtni molekulārajā, šūnu un tīkla līmenī pret tās klīniskajām izpausmēm, pēdējos ietekmē dažādi adaptīvie procesi, kas pieļauj funkcionālu toleranci, neskatoties uz pamata patoloģiju. Pieaugošās iespējas un spējas pētīt šo slimību pirmssimptomātiskās fāzes (1. att.) ir palielinājušas interesi par iespēju, ka agrīna terapeitiskā iejaukšanās vai pat profilakse var sniegt vislabāko cerību miljoniem cilvēku, kas ir predisponēti uz šīm postošajām neirodeģeneratīvajām slimībām.
Šis fons kalpoja par stimulu pirmajam starptautiskajam pirmssimptomātiskajam ALS semināram (2020. gada 27. janvārī Maiami, FL; Papildu materiāls) un uz kura ir balstīts šis dokuments. Pirmkārt, mēs pārskatām nozares stāvokli, kā arī pieredzi un mācības, ar kurām dalās apmeklētāji, kuri pēta dažādu neirodeģeneratīvu slimību pirmssimptomātiskās fāzes un to nozīmi pirmssimptomātiskās ALS izpētē. Pēc tam mēs apkopojam savus ieteikumus agrīnās ALS motorisko, kognitīvo un uzvedības izpausmju izpētei; biomarķieru kritiskā nozīme šajos centienos; ģenētisko un biomarķieru konsultēšanas izaicinājumi; attiecīgās ētiskās, juridiskās un sociālās sekas; un apsvērumi agrīnas iejaukšanās vai slimību profilakses klīnisko pētījumu plānošanai.
Presimptomātiskas neirodeģeneratīvas slimības
Alcheimera slimība
Cistanche tubulosa priekšrocībasPret Alcheimera slimību
Alcheimera slimība ir visizplatītākā pieaugušo neirodeģeneratīvā slimība, kuras simptomi parasti parādās, kad indivīdiem ir septiņdesmito gadu vidus. Pirms Alcheimera slimības klīniskā sindroma ir prodromāla stadija, kas ietverta vieglo kognitīvo traucējumu (MCI) rubrikā, kas ir sindromu apzīmējums, kas ne vienmēr norāda uz Alcheimera slimību kā pamata etioloģiju. Savukārt pirms MCI var būt slimības fāze, ko dažreiz dēvē par pre-MCI1 vai preklīnisko Alcheimera slimību. Palielinās arī interese par subjektīvo kognitīvo samazināšanos kā riska stāvokli pirms MCI.2–5 Lielākā daļa Alcheimera slimības ir sporādiska; Autosomāli dominējošās gēnu mutācijas amiloīda prekursoru proteīnā (APP), presenilīna-1 (PSEN1) vai presenilīna-2 (PSEN2) veido 55 procentus gadījumu. Šīs mutācijas parasti izraisa agrāku slimības sākšanos (četrdesmitajos un piecdesmitajos gados), un caurlaidība ir 100 procenti. Jutību pret novēlotu, sporādisku Alcheimera slimību vismaz daļēji veicina apolipoproteīns-E (APOE) ar trim alēļu formām: APOE2 (aizsargājošs), APOE3 (neitrāls) un APOE4 (paaugstināts Alcheimera slimības risks). Daudzas citas jutīguma alēles rada nelielu, bet paaugstinātu Alcheimera slimības attīstības risku.6 Agrāk “iespējamā Alcheimera slimība” vai “Alcheimera slimības demence” tika diagnosticēta, pamatojoties uz tipisku klīnisku sindromu, kas raksturo progresējošus traucējumus divās vai vairākās specifiskās kognitīvās jomās. tostarp atmiņas, izpildvaras, valodas un vizuālās telpiskās funkcijas, kā rezultātā tiek pasliktināta ikdienas funkcija,7 ar atbalsta neiroattēlveidošanu un CSF biomarķieriem, ja tie ir pieejami. Savukārt MCI tiek diagnosticēts, pamatojoties uz objektīviem kognitīviem traucējumiem vismaz vienā izziņas aspektā, kā arī pacienta, informatora vai klīniskā ārsta ziņojumu par pasliktināšanos, ja nav nozīmīgu funkcionālo traucējumu.8 Ir veikts nozīmīgs darbs, lai raksturo vieglas Alcheimera slimības agrīnās pazīmes, tostarp MCI (un pat pirms MCI). Progresēšanas ātrums no kognitīvi vājiem līdz MCI svārstās no 3 līdz 6 procentiem gadā,9 un progresēšanas ātrums no MCI līdz demencei svārstās no 5 līdz 20 procentiem gadā, un lielākā daļa pētījumu liecina par 10–15 procentu diapazonu.10 Konversijas likmes ir ļoti atkarīgas no vecuma; Alcheimera slimības klātbūtnē biomarķieri, 3- un 5-gadu progresēšanas rādītāji var sasniegt attiecīgi 35 procentus un 85 procentus.11 Iepriekš “noteiktas Alcheimera slimības” diagnoze tika ierobežota tiem, kuriem ir pēcnāves pazīmes par neirītiskām plāksnēm un neirofibrilāriem samezglojumiem. Tomēr pēdējā laikā ir notikušas izmaiņas Alcheimera slimības koncepcijā ATN [amiloīda (A), tau (T) un neirodeģenerācijas (N)] ietvaros, kas definē slimību, pamatojoties uz A un T, un raksturo progresēšanu, pamatojoties uz N.12,13 Šo progresu veicināja biomarķieru izstrāde, kas atspoguļo Alcheimera slimības pamatā esošo bioloģiju, sākotnēji A un T CSF mērījumi, bet pēdējā laikā PET ligandi, kas ļauj in vivo attēlot gan A, gan T. N nosaka, izmantojot Smadzeņu atrofijas vai hipometabolisma MRI mērījumi uz fluorodeoksiglikozes PET un, iespējams, ar CSF vai asins neirofilamenta vieglās ķēdes (NFL) paaugstināšanos.14 Patiešām, plazmas NfL ir paaugstināts 6,8 gadus pirms Alcheimera slimības simptomu parādīšanās (EYO) un trajektorijas. NfL mutāciju nesēju vidū atšķiras no nemutācijas nesējiem 16 gadus pirms EYO.15 Papildus šai pamatā esošajai bioloģiskajai klasifikācijai ir slāņveida pazīmes, kas, lai arī korelē ar ATN stāvokli, ir neatkarīgas no bioloģiskā ietvara16. radīja paradigmas maiņu uz Alcheimera slimības kā bioloģiskas, nevis klīniski-patoloģiskas vienības konceptualizāciju.12 Notiek plaši pētījumi, lai izstrādātu slimību modificējošas terapijas, un šī ir aktīva izmeklēšanas joma, galvenokārt koncentrējoties uz A un T kā terapeitisku līdzekli. 17 Tā kā A, T un N biomarķieri ir pieejami, šie klīniskie pētījumi kļūst arvien sarežģītāki, izmantojot biomarķieru kritērijus ievadīšanai, kā arī iznākuma mērījumus. Faktiski FDA paātrinātā apstiprināšana aducanumabam, monoklonālai antivielai, kas saistās ar agregētām amiloid-b formām, bija balstīta uz amiloīda līmeņa pazemināšanos, kas ir Alcheimera slimības patoloģijas biomarķieris, ar pieņēmumu, ka tas būtu "pamatoti prognozējams". klīnisks ieguvums. Šis apstiprinājums ir izraisījis ievērojamas pretrunas, jo klīniskais ieguvums vēl nav pierādīts.18–20 Lai gan sākotnējā FDA marķējumā bija iekļauta plaša norāde uz Alcheimera slimību, tā kopš tā laika ir sašaurināta, iekļaujot pacientus ar MCI vai vieglu Alcheimera slimības izraisītu demenci, atspoguļojot klīnisko pētījumu populācija. Alcheimera slimības agrāko klīnisko izpausmju atpazīšana (piemēram, MCI vai subjektīvā kognitīvā pasliktināšanās) ir novirzījusi atpakaļ klīniskās noteikšanas slieksni, lai varētu agrāk iejaukties klīniskajos pētījumos. Pieņemot, ka agrāka pamata slimības procesa terapeitiskā mērķēšana, visticamāk, būs veiksmīga, agrīna klīnisko pazīmju noteikšana ir kļuvusi par vissvarīgāko. Pašlaik tiek veikti vairāki izmēģinājumi, kuros piedalās dalībnieki, kuriem ir amiloīds, bet kuriem nav kognitīvi traucējumi, un šie slimību modificējošie pētījumi sniegs informāciju par iespējamo simptomātiskas Alcheimera slimības profilaksi.21–23
Parkinsona slimība
Cistanche tubulosa-Anti Parkinson's slimības priekšrocības
Parkinsona slimība ir otrā izplatītākā neirodeģeneratīvā slimība, kas skar 1–2 procentus iedzīvotāju, kas vecāki par 65 gadiem.24 Lielākā daļa Parkinsona slimības ir sporādiska, bet ģimenes anamnēze ir sastopama 15 procentiem pacientu. Nosakāms ģenētisks cēlonis ir konstatēts 7 procentiem,25 ar mutācijām LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA un PINK1.26 Pastāv pārsteidzošs agrīnas Parkinsona slimības klīnisko marķieru un biomarķieru skaits un daudzveidība, kas padara to tas ir unikāls starp neirodeģeneratīvām slimībām. Ožas zudums, kas ir viens no pirmajiem dokumentētajiem marķieriem, lai prognozētu Parkinsona slimību, ir saistīts ar 5-kārtīgu relatīvo Parkinsona slimības/demences risku ar Lūija ķermeņiem.27 Ožas zudums var sākties jau 20 gadus pirms klīniskās Parkinsona slimības. 28 Lai gan aizcietējums ir saistīts ar zemāku relatīvo risku (2,5), tam, iespējams, ir pat ilgāks latentums28–30, kas liecina, ka tas varētu būt Parkinsona slimības riska faktors un prodromālais marķieris. Ar Parkinsona slimību ir saistīti arī citi autonomie mainīgie, tostarp urīnceļu un erektilā disfunkcija, lai gan ar mazāku relatīvo risku. Laboratoriski apstiprinātai neirogēnai ortostatiskajai hipotensijai ir ļoti augsts risks, līdz pat 10 procentiem skarto pacientu gadā notiek fenokonversija.31 Smalki motoriskie traucējumi ir nedaudz saistīti ar Parkinsona slimību nespeciālista izmeklēšanā (relatīvais risks=1.9). , ar spēcīgāku saistību, ja klīniskie eksperti dokumentē smalku parkinsonismu (relatīvais risks=8).32 Dopamīna transportētāja zudums attēlveidošanā ir saistīts ar 18-kārtīgu relatīvo Parkinsona slimības risku.33 Jauni MRI biomarķieri un uz audiem balstītām diagnozēm (īpaši ādas biopsijas un sinukleīna sēšanas testiem) ir daudzsološs. Atšķirībā no citām neirodeģeneratīvām slimībām, NfL ir mazāka iespēja paredzēt Parkinsona slimību, jo līmenis ir tikai nedaudz paaugstināts. Tomēr NfL potenciāli varētu izmantot prodromālās sinukleinopātijas diferenciāldiagnozē, jo straujāk progresējošām neirodeģeneratīvām slimībām (piemēram, vairāku sistēmu atrofijai) ir spēcīgs NfL pieaugums.34 Kopumā spēcīgākais zināmais Parkinsona slimības/demences ar Lūija ķermeņiem prognozētājs ir REM. miega uzvedības traucējumi. Ilgtermiņa pētījumi liecina, ka 480 procentiem pacientu ar REM miega uzvedības traucējumiem galu galā attīstās neirodeģeneratīva sinukleinopātija (ti, Parkinsona slimība, demence ar Lūija ķermeņiem vai multiplās sistēmas atrofija).35 Šie klīniskie/biomarķieri nosaka sindroma klātbūtni, kurā simptomi/ slimības pazīmes ir acīmredzamas (prodromālā Parkinsona slimība), bet nepietiekamas, lai ļautu diagnosticēt klīnisku Parkinsona slimību. Papildus šim prodromālajam stāvoklim Starptautiskā Parkinsona un kustību traucējumu biedrība (MDS) atzīst preklīnisku stāvokli, kurā ir sākusies neirodeģenerācija, bet klīniskie simptomi/pazīmes vēl nav parādījušās.36 Preklīniskās stadijas pašlaik nav nosakāmas, jo lielākā daļa biomarķieru kļūst patoloģiskas tikai prodromālās stadijās. Tomēr, kā minēts iepriekš, ir vismaz 16 perspektīvi noteikti prodromas slimības klīniskie marķieri vai biomarķieri.29 Tā kā ar Parkinsona slimību saistītā neirodeģenerācija parasti sākas ārpus dopamīnerģiskajiem motoriskajiem apgabaliem (ožas spuldzē/kodolā, smadzeņu stumbra lejasdaļā un perifērajā veģetatīvā sistēmā). ), lielākā daļa marķieru ir bezmotora. Turklāt prodromālais stāvoklis var būt ļoti garš; vidējais ilgums ir 10 gadi, un daudziem pacientiem parādās smalkas pazīmes 15–20 gadus pirms klīniskās Parkinsona slimības diagnozes.36 Lielākā daļa klīnisko prodromālo Parkinsona slimības marķieru identificē visas prodromālās sinukleinopātijas, tostarp demenci ar Lūija ķermeņiem un multiplās sistēmas atrofiju (protams, demenci ar Lūija ķermeņi un Parkinsona slimība vairs netiek uzskatīti par savstarpēji izslēdzošiem stāvokļiem pēc MDS kritērijiem37). MDS ir izstrādājusi prodromālās Parkinsona slimības izpētes kritērijus.29,36 Tā kā pašlaik Parkinsona slimības neiroprotektīva terapija nav pieejama, kritēriji galvenokārt ir paredzēti pētniecības nolūkiem, jo īpaši, lai palīdzētu noteikt kandidātus iespējamās neiroprotektīvās ārstēšanas profilakses izmēģinājumiem. Šie kritēriji tika izstrādāti, lai atrisinātu konkrētu problēmu, proti, plašu pārsteidzoši atšķirīgu marķieru klāstu ar ļoti atšķirīgu prognozēšanas spēku. Lai novērtētu indivīda prodromālās Parkinsona slimības iespējamību, tika izmantots Bajeza naivs klasifikators. Pirmkārt, sākotnējais prodromālās Parkinsona slimības risks tiek noteikts, pamatojoties uz vecumu. Pēc tam secīgi tiek pievienoti diagnostikas testi prodromālās Parkinsona slimības marķieriem; pozitīvi testi palielina slimības iespējamību (ar stiprumu, kas ir atkarīgs no to paredzamās vērtības), bet negatīvie testi samazina iespējamību. Ja tiek sasniegts 80 procentu varbūtības slieksnis, tiek diagnosticēta iespējamā prodromālā Parkinsona slimība. Šie kritēriji tagad ir apstiprināti vairākos pētījumos, kuros konstatēts, ka pozitīvā paredzamā vērtība ir augsta (ti, pēc diagnozes noteikšanas pastāv liela klīniskas Parkinsona slimības iespējamība). Tomēr jutība ir pilnībā atkarīga no novērtētajiem marķieriem; kopumā, tā kā Parkinsona slimība ir salīdzinoši reti sastopama, tikai ļoti spēcīgi marķieri (REM miega uzvedības traucējumi, dopamīna transportētāja attēlveidošana utt.) var palielināt prodromālās Parkinsona slimības iespējamību līdz 80 procentu slieksnim.
1. attēls Termini, ko visbiežāk izmanto dažādu neirodeģeneratīvu slimību gadījumā. Dažādi fifieldi ir izmantojuši dažādus terminus, lai aprakstītu slimības prodromālo fāzi, kas ir pirms klīniski atklātas slimības. Alcheimera slimībai (AD), Parkinsona slimībai (PD), Hantingtona slimībai (HD) un FTD šis periods ir attiecīgi apzīmēts kā MCI, prodromālā Parkinsona slimība, prodromālā Hantingtona slimība un prodromālā FTD. Dažās valodās prodromālais FTD ietver gan MCI izziņu, gan MCI uzvedību. Tāpat katru no šiem traucējumiem raksturo arī vēl agrāka asimptomātiskas slimības stadija (attiecīgi pirms-MCI, preklīniskā Parkinsona slimība, pirmssimptomātiskā Hantingtona slimība un preklīniskā FTD), kuras laikā nav klīnisku simptomu un pazīmju, bet biomarķieris. pierādījumi var būt klāt. SMA terminoloģija nav tik precīzi definēta.
Hantingtona slimība
Hantingtona slimība ir pilnībā penetrants, autosomāli dominējošs neirodeģeneratīvs traucējums, ko izraisa CAG-trinukleotīda atkārtota ekspansija huntingtīna (HTT) gēnā 4. hromosomā.38 Manifesta Hantingtona slimība ir klīniski raksturīga motoru, kognitīvu un psihisku ģenētisku izpausmju triāde.39 testēšana ir devusi iespēju noteikt prodromālo stadiju, kuras laikā attīstās smalkas motoriskās, kognitīvās un emocionālās izmaiņas, pirms ekstrapiramidālās motoriskās (un kognitīvās) pazīmes ir pietiekami smagas, lai attaisnotu Hantingtona slimības klīnisko diagnozi.40 –47 Prodromālajai Hantingtona slimībai savukārt ir pirmssimptomātisks periods bez pazīmēm vai simptomiem, kas attiecināmi uz Hantingtona slimību. Kopā pirmssimptomātiskā un prodromālā fāze ietver Hantingtona slimību pirms manifestācijas. Izpaustās Hantingtona slimības klīniskā diagnoze tradicionāli ir balstīta uz motoriskām pazīmēm, ekstrapiramidālo kustību traucējumu smagumu kvantitatīvi nosakot, izmantojot vienoto HD vērtēšanas skalu48, iegūstot “kopējo motorisko punktu skaitu” (diapazons no 0 līdz 124). Turpretim pētījums par pirms-manifesta CAG atkārtotas izplešanās nesējiem un personām, kuru ģimenes anamnēzē ir Hantingtona slimība, balstījās uz “diagnostikas ticamības” skalu, kur motora anomālijas ir novērtētas kā 0=normālas (nav motoru anomāliju) ; 1=nespecifiskas motora anomālijas; 2=motora anomālijas, kas var liecināt par Hantingtona slimību (50–89 procentu ticamība); 3=motoriskas patoloģijas, kas, iespējams, ir Hantingtona slimības pazīmes (90–98 procentu ticamība); un 4=motoriskās anomālijas, kas ir nepārprotamas Hantingtona slimības pazīmes (599 procentu ticamība).49 Pavisam nesen MDS darba grupa ierosināja iekļaut kognitīvās izmaiņas kā svarīgus Hantingtona slimības diagnozes komponentus, efektīvi uzlabojot dažus no tiem. indivīdiem, kuriem iepriekš bija “pirms simptomu” līdz prodromālajai slimībai, un dažiem “prodromāliem” indivīdiem ar slimības izpausmēm.49 Vecumu, kurā var parādīties Hantingtona slimība, var paredzēt, izmantojot CAG atkārtojuma garumu. Noderīgs mainīgais dabas vēstures pētīšanai ir CAG vecuma produkta (CAP) rādītājs, kas aprēķināts kā vecums (CAG – L), kur vecums ir pašreizējais vecums, CAG ir atkārtojuma ilgums un L ir konstante, kas ir tuvu CAG slieksnim. garums Hantingtona slimības sākumam. L vērtība atšķiras starp pētniekiem, bet parasti ir tuvu 30. Kā redzams no formulas, jo lielāks ir CAG garums, jo augstāks ir CAP rādītājs jebkurā vecumā. CAP punktu skaitu var uzskatīt par kumulatīvās ekspozīcijas mērvienību paplašinātās CAG atkārtošanās ietekmei.39,50,51 Jo augstāks ir CAP rādītājs, jo tuvāk laikā indivīdam ir fenokonversija līdz klīniski manifestētai Hantingtona slimībai.52 Ģenētiski modifikatori arī veicina sākuma vecuma un progresēšanas ātruma atšķirības.53 Ar ievērojamu konsekvenci tādos viena-54 un daudzcentru pētījumos kā PREDICT-HD55 un TRACK-HD56 strukturālā MRI parāda, ka striatuma atrofija. un citos smadzeņu reģionos sākas vismaz 15 gadus pirms klīniski izteiktas Hantingtona slimības rašanās ar CAP punktu skaitu 200. Šo reģionu progresējošā atrofija ir ļoti stabila, motora sākuma brīdī sasniedzot 40–50 procentus. Striatuma lielums periodā pirms manifestācijas var paredzēt laiku līdz motora sākumam pat pēc CAG atkārtošanās ilguma ņemšanas.57 CSF un asins biomarķieri arī ir izrādījušies pārsteidzoši efektīvi dabas vēstures izsekošanā un atbildes reakcijas uz terapiju Hantingtona slimības gadījumā. Mutantu HTT (mHTT), kas iegūts no mirstošiem neironiem 58 un atrodas femtomolārā koncentrācijā cerebrospinālajā šķidrumā, var izmērīt ar augstu jutību un precizitāti.58–60 Tas ir paaugstināts Hantingtona slimības gadījumā gan pirmsmanifesta, gan manifestācijas stadijā. ar klīnisku samazināšanos un korelē ar neironu deģenerācijas marķieriem. CSF mHTT kvantitatīva noteikšana ir arī sniegusi būtiskus pierādījumus par mērķa iesaistīšanos pirmajā HTT pazeminošas terapijas izmēģinājumā.61 NfL ir palielināts arī Hantingtona slimības CSF gadījumā,62–64, bet tam ir atšķirīga trajektorija; un cerebrospinālajā šķidrumā, šķiet, ir spēcīgāka paredzamā ietekme uz turpmāko slimības statusu.65 Jāatzīmē, ka NfL līmenis asinīs palielinās līdz ar progresēšanu, tostarp indivīdiem pirms manifestācijas vairāk nekā 10 gadus pēc paredzētā sākuma, un tas ir saistīts arī ar klīnisku progresēšanu, smadzeņu atrofiju un klīniskas slimības rašanās.62 Nesen tika pierādīts, ka specifisku peptīdu neiromodulatoru izmaiņas cerebrospinālajā šķidrumā var nodrošināt pirmos marķierus striatāla vidēja mugurkaula neironu iesaistīšanai, kas galvenokārt ir iesaistīti Hantingtona slimības sākumā, tādējādi veicinot dabas vēstures un, iespējams, pētījumus. eksperimentālā terapija.66,67 Ir izstrādātas uz antisensu oligonukleotīdiem balstītas pieejas, lai mērķētu uz HTT mRNS, izmantojot gan alēlei nespecifisku (Tominersen/Roche), gan mutantu alēļu specifisku (Wave Life Sciences) pieeju. Daudzsološie 1./2.a fāzes rezultāti61 mudināja veikt 3. fāzes izmēģinājumu (GENERATION HD1), taču tas diemžēl tika apturēts, jo ārstētajās grupās pasliktinājās klīniskie rezultāti, radot jautājumu par to, vai sliktos rezultātus izraisīja savvaļas tipa HTT izslēgšana vai izslēgšana. - mērķa efekti. Arī divi citi Wave veiktie antisense oligonukleotīdu pētījumi ir apturēti, lai gan trešais, izmantojot citu mugurkaulu, turpinās, tāpat kā vairākas citas terapeitiskās stratēģijas. Neskatoties uz šiem neveiksmēm, pieaug interese par agrīnas iejaukšanās pētījumu iespējamību populācijā pirms manifestācijas.
Supermena herbs cistanche-Anti Parkinson's slimība
Mugurkaula muskuļu atrofija
SMA ir autosomāli recesīva neiromuskulāra slimība, kurai raksturīga progresējoša motoro neironu deģenerācija muguras smadzeņu un smadzeņu stumbra priekšējā ragā, izraisot muskuļu vājumu un atrofiju.68 Klasiskajā SMA gadījumā homozigotas delēcijas vai saliktas heterozigotas mutācijas SMN1 gēnā 5q13 hromosomā. novērstu motoro neironu (SMN) proteīna pilna garuma funkcionālās izdzīvošanas veidošanos, kas nepieciešama motoro neironu izdzīvošanai un darbībai.69 Slimības sākums un progresēšanas ātrums ir aptuveni apgriezti korelēts ar SMN2 gēna, paralogā gēna, kopiju skaitu, ražo 10 procentus funkcionālā proteīna/kopijā.70 SMA izpaužas kā fenotipa smaguma pakāpes kontinuums, kas vēsturiski ir klasificēts, pamatojoties uz vecumu simptomu rašanās brīdī un augstāko funkciju sasniegšanu, ar pieciem apakštipiem, sākot no vissmagākā fenotipa ar pirmsdzemdību sākumu (0. tips) līdz vieglākajam fenotipam ar sākumu pieaugušajiem (4. tips). Lielākajai daļai cilvēku ar 1. tipa SMA, kas veido apmēram 50–60 procentus gadījumu, pēc piedzimšanas ir bezsimptomu periods,71 kam seko pēkšņa motoro funkciju samazināšanās, kas galu galā progresē līdz vispārējai hipotonijai un kvadriparēzei vairāku nedēļu laikā.72 SMA to var raksturot ar vieglu prodromu simptomu periodu pirms klīniski noteiktas slimības.73,74 Šī “paucisimptomātiskā” fāze, ko raksturo viegla hipotonija, vājas zīdaiņu motoriskās reakcijas, samazināts līdz dziļo cīpslu refleksu neesamībai vai samazināts salikto muskuļu darbības potenciāls (CMAP) dažiem pacientiem neirologs var noteikt, pirms vecāki vai pat primārās aprūpes ārsts ir konstatējis jebkādas rupjas novirzes. Lai gan nav vienprātības par formālu SMA slimības sākuma (ti, fenokonversijas) definīciju starp SMN1 dzēšanas nesējiem, klīnisko sākumu var raksturot kā vecumu, kurā parādās pirmās skaidrās vājuma pazīmes (aizkavēta motora attīstība, spēju zudums). motora funkcija utt.) ziņo vecāki vai ārsti.75 Pētījumos ar SMA pacientiem pirms simptomu ir bijis nepieciešams, lai mazulim ar homozigotu SMN1 dzēšanu un 2 vai 3 SMN2 kopijām nebūtu noteiktu klīnisku pazīmju vai simptomu. . Tomēr, lai atbilstu diviem no šiem izmēģinājumiem, bija nepieciešams arī minimāls elkoņa kaula CMAP. Lai gan atsevišķi nav galīgs prognostiskais biomarķieris, SMN2 kopijas numurs var informēt par paredzamo sākuma vecumu un fenotipisko smagumu. Šis biomarķieris un labi raksturotā SMA iespiešanās un dabiskā vēsture ļāva uzsākt klīniskos pētījumus zīdaiņiem pirms simptomu vecuma ar homozigotām SMN1 delecijām, kas tika identificēti pēc jaundzimušā skrīninga vai pozitīvas ģimenes anamnēzes.76–78 Turklāt dati no nusinersena pētījumiem pirmssimptomātiski pacienti ir pierādījuši fosforilētās neirofilamenta smagās ķēdes (pNfH) līmeņa potenciālo lietderību kā prognostisku biomarķieri; NURTURE pētījumā pirmssimptomu zīdaiņiem sākotnējā plazmas un CSF pNfH līmenis bija ievērojami paaugstināts, īpaši tiem, kuriem bija divas SMN2 kopijas un kuriem tiek prognozēts smagāks fenotips. SMA ārstēšanā ir kļuvusi skaidra agrīnas iejaukšanās nozīme. Simptomātiskajā populācijā visspēcīgākie ārstēšanas atbildes reakcijas prognozētāji bija vecums ārstēšanas sākumā un slimības ilgums.72, 80, 81 Intervences pētījumi ar indivīdiem pirms simptomātikas ir pierādījuši efektivitāti, kas ir daudz lielāka par to, kas novērota ar tādu pašu ārstēšanu pēcsimptomātiskajos gadījumos. indivīdiem.76,80,82,83 Šie dati var sniegt informāciju par citām neirodeģeneratīvām slimībām, kurās var identificēt pirmssimptomātisku vai prodromālu fāzi, kas izraisa agrīnu iejaukšanos.
Frontotemporālā demence
Frontotemporālā daivas deģenerācija (FTLD) ir visaptverošs termins traucējumu grupai, ko raksturo toksisku proteīnu agregātu uzkrāšanās CNS, ko visbiežāk veido ar mikrotubuliem saistīta proteīna tau (saīsināti tau) vai transaktīvās reakcijas DNS saistošā proteīna 43 kD (TDP{) {3}}, ko kodē TARDBP).84,85 FTLD un saistītās nomenklatūras klīniskie, patoloģiskie un ģenētiskie aspekti ir sarežģīti. Sporādiskie FTLD sindromi (s-FTLD) ietver uzvedības variantu FTD (bvFTD), FTD plus ALS (FTD-ALS), primārās progresīvās afāzijas (svPPA) semantisko variantu, neplūstošo/agrammatisko PPA (PPA) variantu. , kortikobazālo sindromu (CBS) un klasisko progresīvo supranukleārās triekas sindromu (PSP-RS), ko sauc arī par Ričardsona sindromu.{10}} BvFTD, svPPA un nfPPA klīniskie sindromi parasti tiek apzīmēti ar kolektīvo terminu “FTD”. . Turklāt mutācijas gēnos, kas kodē ar mikrotubuliem saistīto proteīnu tau (MAPT), progranulīnu (GRN) vai 9. hromosomas atvērto nolasīšanas rāmi 72 (C9orf72) 86,87, izraisa dominējošu iedzimtu ģimenes FTLD (f-FTLD) formu. .86,87 Šīs mutācijas (konstatētas 420 procentos no visiem FTLD pacientiem) veido 450 procentus f-FTLD,86,87 sniedzot unikālu iespēju izpētīt simptomu pirmssimptomu un prodromālo stadiju. neskartu mutāciju nesēju vidū. Sākuma vecums f-FTLD ievērojami atšķiras, svārstās no 30 līdz 80 gadiem pat vienas ģimenes ietvaros, un nav uzticamu algoritmu sākuma vecuma prognozēšanai, izņemot MAPT mutāciju nesējus.{30}},87 Šādi modeļi būtu piemēroti. ir izšķiroša nozīme, lai vadītu dalībnieku atlasi klīniskajiem pētījumiem, izmantojot simptomu rašanos kā rezultātu. Lai gan atklāta FTLD fenotipa klātbūtni var definēt, pamatojoties uz noteiktiem kritērijiem, 88, 89 noteikt f-FTLD sākotnējo simptomu parādīšanos ir ievērojami grūtāk. Tas jo īpaši attiecas uz bvFTD, visizplatītāko fenotipu, kurā sākotnēji ir smalkas uzvedības, personības vai uzvedības izmaiņas. Ir grūti noteikt, kuri simptomi ir neirodeģeneratīvā procesa izpausmes (nevis daļa no parastā spektra vai primāra psihiska traucējuma). Turklāt izpratnes zudums, kas ir bvFTD raksturīgs aspekts, apgrūtina paļaušanos uz pacienta pašziņojumu un prasa informāciju no zinoša informatora. Līdzīgi izmaiņas valodas darbībā — īpaši vārdu atrašanas grūtības — ir izplatīta sūdzība starp indivīdiem kopumā un bieži vien pieaug līdz ar vecumu; atšķirības, kas izraisa anomiju, ko izraisa primārā progresējošā afāzija no ar vecumu saistītas anomijas, var būt sarežģītas. Un, lai gan atmiņas traucējumi ir salīdzinoši reti sastopami agrīnā sporādiskā bvFTD gadījumā, tas ir biežāk sastopams ģimenes bvFTD gadījumā. Šīs problēmas uzsver nepieciešamību pēc plaši definētas f-FTLD attīstības prodromālās stadijas, kā rezultātā daži ir pielietojuši Alcheimera slimības koncepciju MCI90 f-FTLD,91,92 ar terminiem MCI-kognitīvā un MCI-uzvedība, ko lieto daži. FTLD kopienā, lai aprakstītu nenoteiktības periodu, kad pastāv kognitīvās un uzvedības izpausmes, kas norāda uz novirzi no normas, bet vēl nav pietiekami smagas, lai attaisnotu demenci. Svarīgi, ka katrs termins (MCI kognitīvā un MCI uzvedība) prasa, lai klīniskās izpausmes atspoguļotu izmaiņas no pirmsslimības stāvokļa un iepriekšējā funkcionēšanas līmeņa. MCI uzvedības jēdziens (vai vienkārši viegls uzvedības traucējums, MBI93) ir veidots, pamatojoties uz starptautiskajiem konsensa kritērijiem attiecībā uz bvFTD, un ir mērķtiecīgi brīvi definēts.91 Konkrēti, lai gan iespējamai bvFTD ir nepieciešamas trīs vai vairākas patoloģiskas uzvedības (dezinhibīcija; apātija). /inerce; simpātijas/empātijas zudums; neatlaidīga, stereotipiska vai kompulsīva/rituāla uzvedība; hiperoralitāte un diētas izmaiņas), MCI uzvedībai ir nepieciešama tikai viena no šīm uzvedībām vai maldu, halucināciju vai citu dīvainu uzvedību rašanās. Tāpēc šī MCI uzvedības definīcija ir paredzēta kā jutīga, bet ne vienmēr raksturīga FTLD attīstībai. Darbības ziņā MCI uzvedības parādīšanās ir noteikta, pamatojoties uz izmaiņām (vērtējums4 0) klīniskā demences vērtējuma demences stadijas instrumenta un Nacionālā Alcheimera koordinācijas centra (NACC) FTLD moduļa uzvedības domēnā Behavioural/Personality/Comportment. un valodu domēni, ko parasti saīsina ar CDRVR plus NACC FTLD (papildu informācija ir sniegta papildu materiālā). Šī joprojām ir jauna joma, kurā nav vienprātības par terminoloģiju, lai aprakstītu prodromālo FTLD. Ir arvien vairāk pierādījumu par biomarķieru lietderību FTLD, īpaši pamatojoties uz GENFI94 un ARTFL/LEFFTDS/ALLFTD (“ALLFTD”) kohortu datiem.{54}},91 Jāatzīmē, ka slimības simptomātiskais sākums ir noteikts. šajos divos kohortos pētījumos ir atšķirīgi: tā kā GENFI uzskata, ka tas ir atklāta FTLD diagnozes laiks (piemēram, bvFTD, PPA vai līdzīga fenotipa diagnoze), ALLFTD uzskata, ka tas ir laiks, kad CDRVR plus NACC FTLD punktu skaits ir 40 un/vai MCI vai atklāta FTLD sindroma diagnoze. Plazma un CSF NfL, kā arī fosforilētās tau izoformas plazmā ir daudzsološākie šķidruma biomarķieri, par kuriem ziņots līdz šim. NfL ir paaugstināts s-FTLD un lielākajā daļā f-FTLD sindromu95; svarīgi ir tas, ka GENFI garengriezuma mērījumi parādīja, ka NfL līmeņa paaugstināšanās var identificēt MAPT, GRN un C9orf72 mutāciju nesējus, kas tuvojas simptomu sākumam.96 Nesen veikta ALLFTD šķērsgriezuma analīze parādīja, ka pTau181 līmenis plazmā ir paaugstināts pirmssimptomu periodā (FTLD-CDR). rezultāts=0) MAPT mutāciju nesēji ar AD līdzīgu jauktu 3R/4R tau patoloģiju, salīdzinot ar kontrolēm.95 Starp daudzajiem MRI pasākumiem, kas novērtēti FTLD šķērsgriezuma un garengriezuma pētījumos, 96,97–103 tilpuma MRI ir parādījuši visdaudzsološākais, raksturojot izmaiņas f-FTLD pirmssimptomātiskajā fāzē (FTLD-CDR rādītājs=0), izmaiņu topogrāfija ir atkarīga no mutētā gēna.94,98,99,101 Sākotnējais entuziasms par tau PET ligandi tomēr ir izbalējuši, jo neviens līdz šim nav pietiekami jutīgs vai specifisks ar FTLD saistītajām tau fibrilām; 104 pašreizējie tau PET marķieri, šķiet, neatšķir tau un TDP{86}} proteinopātiju. Tāpat šie PET marķieri netiek uzskatīti par noderīgiem s-FTLD, kas saistīts ar tau patoloģiju (piemēram, PSP, CBD, bvFTD-tau, PPA-tau) vai f-FTLD, kas saistīts ar MAPT mutācijām (izņemot retus gadījumus).105
Ķīniešu herb cistanche-Anti Parkinsona slimība
Nodarbības par amiotrofisko laterālo sklerozi
ALS ir slimība, ko galvenokārt raksturo augšējo un apakšējo motoro neironu, kā arī frontotemporālo sistēmu deģenerācija mainīgā mērā. Lai gan slimības cēlonis lielākoties nav zināms, 10–20 procentiem ir skaidra ģenētiskā etioloģija. Introniska C9orf72 heksanukleotīda atkārtošanās paplašināšanās un nepareizas mutācijas SOD1 ir visizplatītākie ģenētiskie cēloņi, un dažkārt tiek iesaistīti dažādi citi gēni. Asimptomātiski šo gēnu mutāciju nesēji ir vienīgā populācija, kurai zināms augsts ALS risks un kurā reāli var apsvērt pirmssimptomātiskas slimības izpēti. Biomarķieri ir ļoti svarīgi, lai pētītu pirmssimptomātisku slimību. Alcheimera slimības gadījumā biofluīdu un attēlveidošanas biomarķieri aptver amiloīda un tau patoloģijas pamatā esošo bioloģiju. Hantingtona slimības gadījumā biofluīdu un attēlveidošanas biomarķieri daļēji atspoguļo slimības bioloģiju (piemēram, CSF mHTT) un daļēji atspoguļo no tā izrietošo neirodeģenerāciju (piemēram, neirofilamentu izdalīšanos un striatālo atrofiju). ALS gadījumā pieejamie biomarķieri galvenokārt atspoguļo neirodeģenerāciju (piemēram, neirofilamentu, p75ECD) vai neiroiekaisumus (piemēram, hitināzes), kas var vienkārši atspoguļot reakciju uz neirodeģenerāciju. Tomēr TDP- 43 kodolklīrenss un citoplazmas agregācija ir visu ALS neiropatoloģiskā pazīme (izņemot 3 procentus gadījumu, kas saistīti ar SOD1 un FUS mutācijām). Steidzami ir nepieciešami biomarķieri, kas atspoguļo šo galveno bioloģiju. Tie ļautu pāriet no ALS kā klīniska sindroma konceptualizācijas un dotu iespēju pētīt ALS kā vienu vai vairākas bioloģiskas vienības, tādā pašā veidā, kā CSF un amiloīda un tau PET attēlveidošanas marķieru identificēšana pieļauj Alcheimera slimību. Savukārt šos biomarķierus var izmantot, lai reģistrētu pacientu apakšgrupas dažādos klīniskajos pētījumos, kur pētāmā aģenta mērķauditorija ir attiecīgā pamatā esošā bioloģija. Šādi biomarķieri atvieglotu arī klīniskos pētījumus, kuru mērķis ir novērst klīnisku slimību rašanos, līdzīgi kā amiloidā un tau biomarķieri tiek izmantoti Alcheimera slimības jomā. Jebkuru neirodeģeneratīvu traucējumu pirmssimptomātiskas slimības izpēte sniedz milzīgu labumu no zināšanām par iespiešanos, kā arī spēju paredzēt laiku, ar kādu klīniski izteikta slimība varētu parādīties. Hantingtona slimības kopiena šajā ziņā ir visattīstītākā, un KLP rādītājs sniedz informāciju par to, cik tuvu kāds ir planoconvexsijai. Līdzīgi SMA gadījumā SMN2 kopijas numurs un skarto brāļu un māsu pieredze (ja tāda ir pieejama) var būt noderīga, lai prognozētu simptomu rašanās laiku un slimības gaitu.76 Turpretim vecums vecāku (vai citu ģimenes locekļu) sākumā to nedara. ticami prognozēt FTD sākuma vecumu (izņemot MAPT mutāciju nesējus)87 vai ALS; arī C9orf72 neatkārto izplešanās garumu.106 Biomarķieru atklāšana, kas paredz ALS un FTD sākuma vecumu, varētu pārveidot šo slimību pirmssimptomātiskās stadijas izpēti. Pirmssimptomātiska Parkinsona slimība var sniegt vislielāko ieskatu sporādiskas ALS pirmssimptomātiskajā stadijā. Pašlaik, tā kā gan ALS, gan Parkinsona slimības sastopamība ir zema (lai gan Parkinsona slimības biežums ir ievērojami lielāks), abās jomās ir viens un tas pats izaicinājums, proti, pirmssimptomātisku un pro-dermālu slimību var pētīt tikai tiem, kam ir ievērojami paaugstināts saslimšanas risks. slimība; bet ALS trūkst Parkinsona slimības lauka priekšrocību, kas ir daudzveidīgi un ļoti prognozējami marķieri. Lai gan ALS gadījumā pašlaik nav klīniska prodromālā marķiera, kas atdarinātu Parkinsona slimības pieeju, var apsvērt līdzīgus varbūtības novērtējuma matemātiskos modeļus, ja/kad tiek atklāti ALS marķieri; tos var izmantot, piemēram, lai identificētu, pētītu un pat ārstētu tos, kuriem ir sporādiskas ALS risks. Turklāt ar ALS saistītu ģenētisko mutāciju nesēji atgādina indivīdus ar prodromālām sinukleinopātijām, jo viņiem ir motora vai kognitīvi dominējošas deģenerācijas risks. ALS profilakses pētījumi gēnu mutāciju nesēju ekstramotoriskajos sindromos. SMA gadījumā pirmssimptomātiskie pētījumi ir notikuši, neskatoties uz to, ka nav vienoti pieņemtas pirmssimptomātiskas slimības definīcijas. Tāpēc atbilstības kritēriji un definīcijas, kas norāda uz simptomu rašanos, dažādos pētījumos ir bijušas atšķirīgas. Šīs atšķirības apgrūtina savstarpēju pētījumu interpretāciju un ierobežo pārnesamību klīniskajā praksē, uzsverot, cik svarīgi ir noteikt šīs slimības stāvokļa definīcijas pirms līdzīgu pētījumu veikšanas ar ALS saistītu gēnu mutāciju nesējiem. No visiem iepriekš apspriestajiem neirodeģeneratīvajiem traucējumiem ALS un FTD ir visizplatītākie, ņemot vērā to pārklājošos ģenētisko risku, patoloģiju un klīniskās izpausmes. Turklāt tiem, kuriem ir FTD, ir risks saslimt ar ALS un otrādi. Tāpēc stratēģijas prodromālo kognitīvo/uzvedības sindromu izpētei un noteikšanai indivīdiem, kuriem ir ģenētisks risks saslimt ar FTD, tieši ietekmē ALS, īpaši ģenētiskos faktorus, kas predisponē abas slimības. Ir arī iespējams, ka progress pirmssimptomātisku FTD biomarķieru, īpaši C9orf72 mutācijas nesēju, atklāšanā nekavējoties būs nozīmīgs ALS.
Pirmssimptomātiska amiotrofiskā laterālā skleroze
Esošā ALS konceptuālā sistēma atpazīst divas slimības fāzes: pirmssimptomātisku un simptomātisku.107 Simptomātiskā fāze atspoguļo ALS klīnisko sindromu, kas ir viegli atpazīstams, pamatojoties uz progresējošu vājumu ar augšējo un apakšējo motoro neironu pazīmēm vienā ķermeņa reģionā. 108 Un, kā aprakstīts tālāk, mēs esam atklājuši, ka pirmssimptomātiskā fāze ietver stadiju pirms manifestācijas (vai klīniski klusu) un vismaz dažiem indivīdiem prodromālu stadiju, ko raksturo vieglas motoriskās, kognitīvās vai uzvedības novirzes (2. attēls). ). Svarīgi ir tas, ka mēs nošķiram pamata slimību no novērojamās un operatīvi definējamās.
Motoru izpausmes
Pētot pirmssimptomātisku amiotrofisku laterālo sklerozi, ir nepieciešami minimāli novērtējumi
Lai pārliecinātos, ka ALS gēna mutācijas nesējam nav klīniski izteiktas slimības, ir nepieciešami pierādījumi, ka nav motoro neironu disfunkcijas (vai pierādījumi, ka ir tikai nelielas novirzes, kas nav klīniski izteiktas slimības). Tam nepieciešama rūpīga vēsture, kas apvienota ar detalizētu neiromuskulāru izmeklēšanu, ko veic ALS eksperts, un visaptverošu EMG (paraugu ņemšana no vismaz trīs līdz četriem muskuļiem, kurus abpusēji inervē dažādi perifērie nervi un nervu saknes dzemdes kakla un jostas-krustu daļā; vismaz viens bulbar muskulis; un krūšu kurvja paraspinālie muskuļi četros līmeņos).109.110
Pirms manifestācijas slimība
Pirmsmanifesta (klīniski klusā) stadija sākas slimības sākumā, kas pašlaik nav definējama. Tāpēc mēs paļaujamies uz biomarķieru anomālijām (piemēram, palielinātu neirofilamentu virs pieņemtā normālā diapazona) kā pierādījumu tam, ka slimība jau ir sākusies. Turklāt, lai apzīmētu pirmsmanifesta, ir nepieciešami pierādījumi par atbilstošu motoru simptomu neesamību, izmeklēšanas konstatējumiem, kas liecina par motoro neironu disfunkciju vai notiekošām EMG denervācijas izmaiņām. Svarīgs brīdinājums ir tāds, ka var būt pieļaujamas nelielas klīniskas vai EMG izmaiņas cita iemesla dēļ (piemēram, karpālā kanāla sindroms, kakla/mugurkaula jostas daļas slimība), un klīniskais vērtējums (ja nepieciešams, iekļaujot attiecīgo pētījumu rezultātus) ir būtisks, lai tās attiecinātu uz sajauktājs. Lai gan vieglas hroniskas reinervācijas izmaiņas ir bieži sastopamas un, iespējams, ir saistītas ar kādu citu pamata traucējumu, notiekošās denervācijas izmaiņas ir reti sastopamas. Tādējādi, ja klīniskais spriedums liecina, ka nelielas novērotās novirzes ir saistītas ar kaut ko citu, nevis ALS, tad ALS gēna mutācijas nesēju joprojām var uzskatīt par iepriekš manifestētu.
2. attēls. Konceptuālā sistēma pirmssimptomātiskā ALS izpētei. ALS kā bioloģiskas entītijas dabiskajā vēsturē ir ietverta pirmsmanifesta (ti, klīniski klusa) stadija, kas parasti nav novērojama, izņemot gadījumus, kad tiek konstatētas ar slimību saistītas biomarķieru anomālijas. Šīs biomarķieru anomālijas, ja tādas ir, kalpo kā pirmā (un vienīgā) norāde, ka slimības process ir sācies. Posmam pirms manifestācijas var sekot prodroma stadija, kurai raksturīgi viegli motoriski, kognitīvi vai uzvedības traucējumi (attiecīgi MMI, MCI vai MBI); prodromālā stadija, visticamāk, tiek novērota personām ar lēnāk progresējošu slimību. Savukārt šī prodromālā klīniskā stadija ļauj klīniski izpausties ALS. Termins pēc tam pāreja apraksta pāreju no pirmsmanifesta uz prodromālo stadiju, un termins fenokonversija apraksta pāreju uz klīniski izteiktu ALS. Iekrāsotais gradients atspoguļo faktu, ka šie periodi pastāv nepārtraukti. Ņemiet vērā, ka skaitlis nav zīmēts pēc mēroga, jo katra perioda relatīvais ilgums lielā mērā nav zināms un var atšķirties atkarībā no indivīda.
Prodromāli viegli motora darbības traucējumi
Pirms klīniski izteiktas ALS, vismaz dažiem pacientiem, ir prodroma stadija, kurai raksturīgi nespecifiski simptomi (piemēram, muskuļu krampji, samazināta slodzes tolerance), pazīmes (piemēram, fascikulācija, izolēts potītes refleksu zudums, difūza hiperrefleksija) vai EMG. anomālijas (piemēram, pozitīvi asi viļņi vienas ekstremitātes muskuļos vai krūškurvja paraspinālajos muskuļos), ja nav progresējoša muskuļu vājuma. Svarīgi ir tas, ka, lai atbilstu prodermālas slimības kritērijiem, šiem atklājumiem, kas atspoguļo novirzi no veselīgas fizioloģijas spektra, vajadzētu būt nepietiekamiem, lai pieredzējis neirologs varētu viennozīmīgi paziņot par klīniski izteiktas ALS rašanos, un tie nav acīmredzami attiecināmi. uz citu iemeslu. Pēc analoģijas ar atzītajiem MCI un MBI klīniskajiem sindromiem citās neirodeģeneratīvās slimībās, lai aprakstītu šo prodromālo periodu, mēs esam ierosinājuši terminu vieglie motoriskie traucējumi (MMI). Jāatzīmē, ka prodromālās izpausmes joprojām tiek uzskatītas par “pirmssimptomātiskām”, jo tās nav pietiekamas, lai varētu noteikt, vai ir parādījusies klīniski izteikta slimība. Mēs iesakām terminu pēc tam pāreja, lai aprakstītu sākotnējos vieglus traucējumus un pāreju no pirmssimptomu slimības uz prodromālo stadiju. Šī termina pamatojums ir daudzveidīgs: tas atšķir MMI rašanos no skaidriem ALS klīniskiem pierādījumiem; atspoguļo būtisko novērojumu, ka MMI ir atklāts fenotips; un iemieso priekšstatu, ka indivīds ieiet pārejas posmā (piemēram, MMI). Kā apspriests tālāk, šī pati sistēma ir piemērojama arī agrīnām izziņas / uzvedības izmaiņām prodromālajā FTD un ALS. Šo prodromālo izpausmju rašanās laiku var būt grūti definēt vai nu tāpēc, ka tās ir mānīgas, vai tāpēc, ka pārbaudītājs tās novēro post hoc, nevis par to ziņo reāllaikā. Tādējādi operatīvi bieži vien ir iespējams tikai paziņot, ka pāreja ir notikusi, nevis noteikt, kad tā notika.
Fenokonversija par amiotrofisku laterālo sklerozi
Fenokonversija, pāreja no slimības pirmssimptomātiskās un simptomātiskās fāzes, var rasties no prodroma stadijas vai, ja prodroma nav, tieši no stāvokļa pirms manifestācijas. Operatīvi fenokonversiju nosaka simptomu vai objektīvu motoru (klīnisku vai EMG) pazīmju parādīšanās, ko apmācīts vērtētājs pamatoti interpretētu kā nepārprotamu klīniski izteiktas ALS pierādījumu. Pēkšņu fokusa vājuma rašanos, kas rodas no normālas fona, var viegli identificēt kā fenokonversijas pierādījumu, īpaši ar sekojošu motoro neironu disfunkcijas apstiprinājumu, pamatojoties uz klīniskiem un EMG izmeklējumiem drīz pēc simptomu parādīšanās. Šādos gadījumos var nebūt acīmredzama MMI prodromālā perioda, un fenokonversijas laiku var droši noteikt. Turpretim, ja nespecifiski simptomi parādās pakāpeniski un laika gaitā uzkrājas klīniskie vai EMG atradumi, fenokonversijas noteikšana var būt balstīta uz līdz šim uzkrāto pierādījumu kopumu. Šādos apstākļos bieži vien ir iespējams tikai paziņot, ka fenokonversija ir notikusi, nevis noteikt, kad tā notikusi (ar to saistītās sekas uz fenokonversijas izmantošanu kā klīnisku izpēti, kas ir novirzīta no nenoteiktības, kas pastāv, ja vieglas motoriskās atrades ir dažu blakusparādību izpausme. -esoša/jauša slimība.
1. tabula MCI neiropsiholoģiskais novērtējums pirmssimptomātiskā ALS gadījumā
Kognitīvās/uzvedības izpausmes pirms fenokonversijas uz amiotrofisku laterālo sklerozi
Frontotemporālā spektra disfunkcija amiotrofiskās laterālās sklerozes gadījumā
Dažu ģenētisku mutāciju (piemēram, C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) nesējiem var attīstīties ALS, FTD vai abi. Tie, kas pārvēršas par klīniski manifestētu FTD, visticamāk, iziet stadiju pirms manifestācijas, kā arī prodromālo stadiju, kuras laikā ir izziņas (tostarp valodas) vai uzvedības traucējumi, kas norāda uz novirzi no normas, bet kas nav pietiekami smagi, lai attaisnotu FTD diagnoze. Lai gan pastāv kritēriji, kas apraksta kognitīvos un uzvedības traucējumus pacientiem ar ALS (ALSci / ALSbi), 111 150 metodes šo neiropsiholoģisko īpašību raksturošanai gēnu mutāciju nesējiem bez ALS pašlaik trūkst. Aizņemoties no literatūras par Alcheimera slimību, mēs ierosinām terminu MCI, lai aprakstītu arī agrīnās kognitīvās izmaiņas, kas var būt pirms FTD, uzsverot, ka, lai gan šie trūkumi visbiežāk rodas izpildvaras un valodu jomās, var tikt ietekmētas arī citas jomas, un tās būtu jārisina, izmantojot formāla pārbaude. Pēc analoģijas ar MCI, mēs iesakām terminu MBI, lai atspoguļotu uzvedības parādīšanos (piemēram, apātija, disinhibīcija), kas atspoguļo novirzi no normas, bet kas neattaisno FTD diagnozi. Abos gadījumos traucējumi ir skaidras izmaiņas salīdzinājumā ar iepriekšējo darbības līmeni. Personas, kas atbilst MCI un MBI kritērijiem, saņems abas klasifikācijas. Lai gan konceptuāli ir vienkārši, MCI un MBI funkcionāla definēšana pirmssimptomātiskas ALS kontekstā ir sarežģīta. Šeit mēs sniedzam plašus ieteikumus šo novērtējumu veikšanai un MCI vai MBI rašanās noteikšanai. Jāatzīmē atšķirība starp ALSci/ALSbi un MCI/MBI: to apzīmējumi attiecas attiecīgi uz tiem, kuriem ir un kuriem nav attīstījusies klīniski izteikta ALS.
Viegli prodromālie kognitīvie traucējumi
Mūsu konceptuālais ietvars MCI raksturošanai nedaudz atšķiras no tā, ko izmanto FTD kopiena, kas lielā mērā balstās uz uzvedības neirologa klīnisko spriedumu apvienojumā ar subjektīviem ziņotāju ziņojumiem un neiropsiholoģisko testu rezultātiem. Turpretim, pētot pirmssimptomātisku ALS, mēs paļaujamies uz formālu objektīvu neiropsiholoģisko novērtējumu, ko veic vai uzrauga kvalificēts neiropsihologs, kā galveno līdzekli izziņas novērtēšanai. Šo pieeju pamato praktiski apsvērumi, ka ALS neirologi var justies mazāk ērti nekā kognitīvie/uzvedības neirologi, paļaujoties uz MCI klīniskajiem spriedumiem. Turklāt, lai gan subjektīvās kognitīvās sūdzības var izpausties prodromālajā stadijā, šādi simptomi var būt arī nespecifiski un ar nenoteiktu nozīmi. Turklāt subjektīvās kognitīvās sūdzības var nebūt, neskatoties uz klīniski nozīmīgu izziņas samazināšanos ierobežotas izpratnes dēļ. Tāpēc mēs esam izvēlējušies klasificēt tos, kuriem ir tikai subjektīvi kognitīvie simptomi, kā "nedrošus" un tos, kuriem ir neiropsiholoģiskās pārbaudes deficīts (ja tas liecina par izmaiņām no premorbid funkcijas) vai kuriem tiek konstatēta klīniski nozīmīga neiropsiholoģisko testu samazināšanās (pat ja tās nav). traucējumiem) starp tiem, kuriem ir augsta pirmsslimības funkcija, piemēram, MCI.
Formālajā neiropsiholoģiskajā novērtējumā jāiekļauj visaptveroša pārbaude, kas: (i) novērtē visas galvenās kognitīvās jomas (izpildvaras, valodas, atmiņas un vizuālās telpiskās); ii) ietver atbilstošu skaitu testu katrā domēnā atkarībā no domēna sarežģītības; un iii) kad vien iespējams, izmanto standartizētus pasākumus ar atbilstošiem vecuma, izglītības, dzimuma un rases/etniskās piederības kritērijiem pielāgotiem normatīvajiem datiem. Mūsu pieeja (1. tabula) šādam novērtējumam atbilst šiem principiem un balstās uz pieredzi, kas iegūta pirmssimptomātiskā ģimenes ALS (Pre-fALS) pētījumā.133 Mēs iesakām iekļaut (bet ne tikai paļauties uz) standartizētu īsu vairāku darbību pamatnostādni. tādiem novērtējumiem kā Edinburgas kognitīvais un uzvedības ALS ekrāns (ECAS)136–138 vai līdzīgs akumulators139–141, kas ir jutīgs pret ALS un FTD traucējumiem un kuram pastāv noteiktas normas, ir alternatīvas versijas un publicēti uzticami izmaiņu indeksi, lai varētu turpināt garengriezuma novērtējumu. pat pēc fenokonversijas uz ALS vai FTD. Ir būtiski pierādījumi, ka pašreizējais kognitīvās darbības līmenis liecina par samazināšanos salīdzinājumā ar iepriekšējo līmeni. To var noteikt, pamatojoties uz jebkuru no trim rādītājiem. Pirmais ir seriālā neiropsiholoģiskā novērtējuma garenvirziena krituma demonstrēšana. Tam nepieciešams atlasīt testus, kuriem var definēt klīniski nozīmīgas izmaiņas (piemēram, uzticams izmaiņu indekss,142 standartizēta regresijas formula143 vai standartnovirzes indekss144), ņemot vērā prakses ietekmi, kas var maskēt samazināšanos; un traucējošo faktoru atpazīšana un kontrole. Alternatīvi var izmantot samazinājumu no iepriekšējās kognitīvās darbības aplēses, kas novērtēta sākumā, izmantojot standartizētus testus (piemēram, Ziemeļamerikas pieaugušo lasīšanas testu145 vai pirmsslimības funkcionēšanas testu146,147) vai demogrāfiskas metodes (piemēram, Barona indeksu148). Ja iespējams, atšķirības starp aprēķināto pirmsslimības IQ un veiktspēju neiropsiholoģiskajos testos var pārbaudīt, izmantojot izveidotos prognozēšanas vienādojumus. Alternatīvi, abus punktus var standartizēt ar divu standartnoviržu starpību, kas atspoguļo nepārprotamu nozīmīgu samazināšanos.149 Visbeidzot, ja nav objektīvu krituma rādītāju, var paļauties uz izmaiņu pierādījumiem, kas balstīti uz citiem informācijas avotiem (piemēram, dalībnieku intervija, Pašu vai informatoru ziņota kognitīvā samazināšanās vai tādi pasākumi kā CDRVR plus NACC FTLD). Tomēr informāciju no šiem avotiem ir sarežģīti izmantot, jo interpretācijai ir nepieciešams klīnisks spriedums, lai noteiktu mulsinošo faktoru ietekmi (piemēram, slikts pārbaudāmā priekšstats, neskaidra informatora uzticamība), un to, savukārt, ir grūti standartizēt starp vērtētājiem un pētījumiem. centriem. Mēs iesakām, ka MCI ALS mutāciju nesēju kontekstā var definēt, pamatojoties uz pierādījumiem par traucējumiem ar nozīmīgu samazināšanos vismaz divos testos, novērtējot divus vai vairākus dažādus kognitīvos procesus, vai vienu burtu plūstamības mērījumu, ņemot vērā tā jutīgumu kognitīvo traucējumu noteikšanā. ALS150 (3. att.). Tos, kuriem ir augsta premorbid funkcija, var klasificēt, pamatojoties uz tiem pašiem kritērijiem, pat ja nav traucējumu. Prodromāli viegli uzvedības traucējumi Galvenais uzvedības novērtēšanas līdzeklis ir intervija ar uzticamu informatoru (piemēram, ECAS uzvedības intervija,136 Frontal Behavioral Inventory151). Tā kā šādos novērtējumos īpaši tiek pārbaudītas uzvedības izmaiņas salīdzinājumā ar iepriekšējo laika punktu, “izmaiņu” dokumentēšana ir vienkāršāka. nekā izziņai. Ja intervija nav iespējama, informators var sniegt informāciju par izmaiņām uzvedībā, izmantojot apstiprinātu pašaizpildītu veidlapu (piemēram, Cambridge Behavior Inventory–Revised, 152 Beaumont Behavioral Inventory, 153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). Var izmantot citas atbalstošas datu vākšanas metodes vai informācijas avotus, tostarp dalībnieku pašziņojumu par izmaiņām uzvedībā, norādot, ka izpratnes trūkums ir izplatīts. Var izmantot arī novērotāju ziņojumus par uzvedību klīnisko/pētniecisko tikšanos laikā, atzīmējot šādu novērojumu ierobežoto apjomu un jutīgumu, kā arī nespēju noteikt, vai novērotā uzvedība liecina par izmaiņām. Interesējošā uzvedība ietver apātiju, atturību, simpātijas/empātijas zudumu, rituālu/kompulsīvu uzvedību (perseverāciju) un hiperoralitāti, bet ne depresiju un trauksmi.91 Tā kā uzvedības traucējumu novērtējums parasti balstās uz subjektīviem rādītājiem, lielāks uzsvars ir jāliek uz klīnisko vērtējumu. (piem., lai noteiktu informatora atbildību vai neskaidru mainīgo ietekmi), un to vislabāk var paveikt ar formālu daudznozaru vienprātības sanāksmi. Tā kā nav publicētas literatūras, lai informētu par šo dažādo pieeju relatīvo lietderību informācijas vākšanai par uzvedības traucējumiem, mēs iesakām definēt MBI, pamatojoties uz pierādījumiem par izmaiņām vienā vai vairākās uzvedībās standartizētā intervijā vai apstiprinātā pašaizpildītā anketā, ko aizpilda uzticams informators vai dalībnieks (3. att.).
Cistanche ekstrakta pulveris
Atšķirt “vieglu” no “nedroša”
Atzīstot MCI un MBI par prodromāliem stāvokļiem, kas ne vienmēr var progresēt līdz FTD, ir svarīgi nošķirt vieglus traucējumus no nenoteiktiem gadījumiem. Neskaidrība var rasties, ja: i) nav skaidrs, vai traucējumi liecina par izmaiņām salīdzinājumā ar iepriekšējo funkcionēšanas līmeni (piemēram, kognitīvais novērtējums tikai vienā kognitīvā testā (izņemot burtu rašanos); vai iii) nav skaidrs, vai ir novēroti trūkumi vai uzvedība var būt saistīti ar mulsinošiem faktoriem (piemēram, depresiju). Attiecībā uz MCI nenoteiktība var rasties arī tad, ja pierādījumi par izziņas pasliktināšanos tiek iegūti tikai no subjektīviem un/vai informatīviem ziņojumiem. Attiecībā uz MBI nenoteiktība var rasties, ja uzvedība ir “ārkārtējs” piemērs ilgstošs personības stils vai atsevišķs neparastas uzvedības gadījums, ko var saistīt ar konkrētu apstākļu kopumu. Gadījumi, kad nav vai ir minimāli pierādījumi par traucējumiem vai pasliktināšanos, tiek uzskatīti par normāliem.
Citi apsvērumi
Pirmssimptomātiski amiotrofiskās laterālās sklerozes biomarķieri
Tā kā pirmssimptomātisko ALS pēc definīcijas raksturo klīnisko izpausmju trūkums vai mazums (attiecīgi pirms manifestācijas un prodromālās stadijas), biomarķieri ir būtiski instrumenti šīs slimības fāzes izpētei. Piemēram, pirmā biomarķieru anomāliju parādīšanās var kalpot, lai raksturotu, ka ir sākusies pirmssimptomātiska slimība, un šo biomarķieru gareniskās izmaiņas var kalpot par kritiski svarīgiem prognozētājiem, kad klīniski manifestēta slimība varētu parādīties. Indivīdiem, kuriem ir ģenētisks ALS risks, neirofilamenti (līdz šim) ir kļuvuši par visdaudzsološākajiem biomarķieriem gaidāmajai fenokonversijai uz klīniski izteiktu ALS, pamatojoties uz: (i) vieglumu, ar kādu neirofilamentus var izmērīt serumā/plazmā; (ii) pieejamo testu tehniskais briedums ar augstu jutību un presimptomātiskām koncentrācijas izmaiņām pirms slimības klīnisko izpausmju parādīšanās.155 156 Pamatojoties uz pašlaik pieejamajiem testiem, NfL šķiet pārāks par pNfH: starp gēnu mutāciju nesējiem, kuri progresē līdz klīniski. Manifesta slimība, NfL (bet ne vienmēr pNfH) līmenis ir paaugstināts virs normatīvā sliekšņa pirms fenokonversijas.155,156
3. attēls Lēmumu koks MCI un MBI klasifikācijai pirmssimptomātiskā ALS gadījumā. Pieeja MCI un MBI klātbūtnes noteikšanai, pamatojoties uz formālas neiropsiholoģiskās pārbaudes rezultātiem un interviju ar uzticamu informatoru. Šis lēmumu koks uzsver nepieciešamību dokumentēt izmaiņas izziņā un uzvedībā un ietver hierarhisku pieeju datu svēršanai no dažādiem avotiem. Šīs vadlīnijas arī nošķir vieglus traucējumus no gadījumiem, kad ir neskaidrības par kognitīviem vai uzvedības traucējumiem.
Amiotrofiskās laterālās sklerozes profilakses pētījumi
Klīniskajā pētījumā, kurā tiek pārbaudīts, vai eksperimentālā terapija novērš (vai aizkavē) klīniski izteiktas ALS rašanos, kā primāro iznākuma mērauklu var izmantot biomarķiera izmaiņas. Ja nav apstiprinātu surogātmarķieru, vispiemērotākajam primārajam iznākuma rādītājam būtu jābūt klīniskam (piemēram, fenola konversija), kas analizēts vai nu kā laiks līdz fenokonversijai, vai fenokonversijas sastopamības biežums noteiktā laika posmā. Neatkarīgi no primārā iznākuma pasākuma, ņemot vērā vispārējo zemo ikgadējo fenokonversijas ātrumu pat starp ALS gēnu mutāciju nesējiem, būs nepieciešams bagātināt izmēģinājuma grupu. Tā kā pētījuma ar fenokonversiju kā primārā rezultāta galveno komponentu jauda ir atkarīga no notikumu skaita, atbilstības kritērijiem vajadzētu bagātināt personas, kuras, visticamāk, veiks reklāmguvumu novērošanas periodā. Daži atbilstības kritēriji, kas jāņem vērā, ietver genotipu, neirofilamenta koncentrāciju un vecumu. Bagātināšanas stratēģijas, protams, var sarežģīt izmēģinājuma rezultātu interpretāciju un vispārināmību tiem populācijas segmentiem, kas tika izslēgti no izmēģinājuma. Piemēram, pieņēmumi par fenokonversijas ātrumu un seruma NfL pieauguma temporālo gaitu, iespējams, atšķiras starp pieņēmumiem ar SOD1 mutācijām, kas saistītas ar strauji vai lēni progresējošu slimību.156 Tā kā slimību profilakses izmēģinājumus ir sarežģīti īstenot, ir jāapsver adaptīvie pētījuma plānošanas elementi. Piemēri ietver nevainojamu II/III fāzes un grupu secīgu dizainu, kas ļauj nomest ārstēšanas grupu izmēģinājuma laikā, ja tas, iespējams, ir bezjēdzīgi, un izlases lieluma atkārtotu novērtēšanu, pamatojoties uz starpposma datiem. Šādiem projektiem ir nepieciešama plaša plānošana un organizācija, lai pārvarētu loģistikas un procesuālās problēmas. Ņemot vērā izaicinājumu identificēt pietiekamu skaitu cilvēku ar pirmssimptomātisku ALS, jo īpaši, ja izmēģinājumam ir bagātināšanas plāns, kurā iekļauta tikai šīs populācijas apakškopa, varētu būt lietderīgi iekļaut informāciju no dabas vēstures pētījumiem, lai papildinātu randomizēto placebo grupu. izmantojot Beijesa vai biežuma pieeju, lai gan tas nav bez savu izaicinājumu kopuma.157–159 Tas varētu samazināt prasības par izlases lielumu, taču būtu nepieciešami rūpīgi dokumentēti dabas vēstures dati no cilvēkiem, kuri atbilstu izmēģinājuma kritērijiem.127 Turklāt , plašais ģeogrāfiskais apgabals, kurā, visticamāk, tiks sadalīti pētījuma dalībnieki, ir stimuls iekļaut attālinātos novērtējumus, ciktāl tos var veikt stingri. Šī pieeja ir īpaši svarīga pašreizējās COVID{10}} globālās veselības krīzes kontekstā. Par laimi, serumu un plazmu var viegli savākt mājas apstākļos, izmantojot attālo flebotomijas pakalpojumu, un analīti, piemēram, NfL, ir izturīgi pret pirmsanalītiskajiem faktoriem, kurus var ietekmēt attālināta savākšana.
Ģenētisko un biomarķieru konsultācijas
Publicētie ieteikumi par ģenētisko testēšanu un konsultācijām saistībā ar pirmssimptomātisku ALS ir balstīti uz PrefALS pētījuma pieredzi.128 Papildus cilvēkiem, kuriem jau zināms, ka viņiem ir ALS gēna mutācija, Pre-fALS pētījumā dalībnieki tiek iekļauti informācijas atklāšanas un neizpaušanas grupās, pamatojoties uz dalībnieku izvēli par to, vai uzzināt ģenētiskās testēšanas rezultātus, un pirms lēmuma pieņemšanas tiek piedāvātas konsultācijas tiem, kuriem ir neskaidras preferences. Turpretim slimību profilakses izmēģinājumā gandrīz noteikti tiktu reģistrēti tikai indivīdi ar apstiprinātu un atklātu ģenētisku mutāciju. Konsultācijas pirms lēmuma pieņemšanas izmēģinājuma skrīninga laikā palīdzētu potenciālajiem dalībniekiem izlemt, vai izvēlēties informācijas izpaušanu un turpināt konsultācijas pirms pārbaudes. Šis papildu konsultācijas solis var būt īpaši svarīgs, ņemot vērā iespējamo spiedienu (piemēram, no ģimenes locekļiem) piedalīties izmēģinājumā. Konsultācijās jāiekļauj diskusija par juridiskiem apsvērumiem saistībā ar to, kā ģenētiskie rezultāti tiks apstrādāti medicīniskajā dokumentācijā, kā arī par reģionālajiem aizsardzības pasākumiem, kas varētu pastāvēt šādas informācijas aizsardzībai. ASV atsevišķu štatu likumi atšķiras attiecībā uz nodrošināto tiesisko aizsardzību, tostarp privātuma un pretdiskriminācijas tiesību aktiem. Turklāt pētījumos, kas veikti ārpus ASV, jāņem vērā konkrētajam ģeogrāfiskajam apgabalam raksturīgās juridiskās un ētiskās normas. Ģenētiskajās konsultācijās iegūtie ieskati var arī sniegt informāciju par labāko praksi biomarķieru rezultātu izpaušanai, īpaši, ja biomarķieris tiek izmantots, lai noteiktu izmēģinājuma piemērotību. Riska paziņošana, pamatojoties uz biomarķieru rezultātiem, piemēram, plazmas neirofilamentu līmeni, ir pakāpeniski sarežģītāka nekā dalīties ar ģenētisko testu rezultātiem, ņemot vērā: (i) (pašreizējo) lielāku nenoteiktību par šo biomarķieru datu klīnisko ietekmi; un ii) atšķirībā no ģenētiskajiem rezultātiem, kas lielākoties ir statiski (indivīdam ir vai nav patogēnas mutācijas, lai gan atzīstot, ka nenoteiktas nozīmes variants var tikt “paaugstināts” par patogēnu, kad parādās vairāk informācijas), biomarķieru rezultāti. visticamāk laika gaitā mainīsies. Tāpēc biomarķieru konsultācijas var būt jāatkārto, īpaši, ja parādās jauni rezultāti. Līdzīgi kā ģenētiskās konsultēšanas paraugpraksei, piekrišanai jābūt pilnībā informētai un bez piespiešanas, un, iespējams, tā būs jāpārskata pirms jaunu biomarķieru datu izpaušanas. Rezultātu apguves priekšrocības, trūkumi un sekas ir pilnībā jāizskaidro un jāpastiprina rakstiski. Psihosociālā gatavība iziet ģenētisko testēšanu un saņemt rezultātus ir atbilstoši jānovērtē, un ir nepieciešama infrastruktūra, lai atbalstītu un pārvaldītu biomarķieru rezultātu (normālu vai neparastu) iespējamo psihosociālo ietekmi.
2. tabula Aizsardzība, ko nodrošina Ģenētiskās informācijas nediskriminācijas likums, Affordable Care Act un ASV likums par cilvēkiem ar invaliditāti
Ētiskie, juridiskie un sociālie apsvērumi
Mēs jau iepriekš esam uzsvēruši virkni ētisku, juridisku un sociālu problēmu, kas rodas, pētot populāciju, kurai ir ģenētisks ALS risks: psihosociālās gatavības izvērtēšana veikt ģenētisko testēšanu; ģenētiskā statusa apguves personīgās un ģimenes sekas; iespējamās sekas nodarbinātības, veselības un invaliditātes apdrošināšanā; cik svarīgi ir stingri nošķirt pētījumus un medicīniskos ierakstus, lai samazinātu diskriminācijas iespējamību un apņemšanos paziņot ALS diagnozi, ja parādās klīniski izteikta slimība, tādējādi ievērojot dalībnieku tiesības zināt un ļaujot uzsākt agrīnu ārstēšanu vai piedalīties terapeitiskie pētījumi.128,129,133 Vēsturiski tika uzskatīts, ka indivīdiem ar paaugstinātu ģenētisko risku saslimt ar ALS ir vai nav klīniski izteikta ALS. Tomēr prodromālās slimības (MMI) atzīšana par starpposma klīnisko sindromu rada jaunus ētiskus izaicinājumus, jo īpaši, ko darīt zināmu, kad tiek diagnosticēts MMI, un kā nodot šo informāciju, vienlaikus līdzsvarojot indivīda autonomiju un nepieciešamību pieņemt optimālus veselības aprūpes lēmumus. no vienas puses, ar potenciālu izraisīt stresu, trauksmi, depresiju un iespējamās domas par pašnāvību, no otras puses. Pētījuma kontekstā informētā piekrišanā būtu skaidri jānorāda, vai tiks paziņots par MMI rašanos vai fenokonversiju uz ALS. Turklāt gan pētniecībā, gan klīniskajā vidē šī saziņa vienmēr būtu jāveic konsultāciju kontekstā, kas ietver diskusiju gan par neskaidrībām saistībā ar MMI diagnozes ietekmi, gan par fenokonversijas iespējamību. MMI atzīšana par klīnisku vienību un neģenētisku pirmssimptomātisku ALS un citu neirodeģeneratīvu traucējumu biomarķieru parādīšanās rada unikālas problēmas, kas attiecas uz iespējamo nodarbinātības un apdrošināšanas diskrimināciju. Šie riski ir paaugstināti, ja prodromālais stāvoklis vai biomarķiera rezultāti tiek dokumentēti medicīniskajā dokumentācijā vai paziņoti pētījuma dalībniekiem, kuri var tīši vai netīši atklāt šo informāciju darba devējiem vai apdrošinātājiem. ASV federālie likumi nodrošina zināmu, bet neadekvātu aizsardzību (piemēram, Ģenētiskās informācijas nediskriminācijas likums (GINA), 130 amerikāņu ar invaliditāti likums un Affordable Care Act]. Aizsardzības pret diskrimināciju, pamatojoties uz biomarķiera statusu, efektivitāte ir atkarīga no slimības un funkcionālo traucējumu definīcijas (2. tabula). Piemēram, GINA nodrošina aizsardzību saistībā ar slimības ģenētisko risku, bet tikai tik ilgi, kamēr slimība vēl nav izpaudusies.131 GINA nedefinē “slimības izpausmi”, atstājot vietu interpretācijai par neģenētiskiem biomarķieriem, kas liecina par slimību vai prodromālu stāvokli, piemēram, MMI. Tāpat Amerikas ar invaliditāti likums aizliedz diskriminējošus nodarbinātības lēmumus, kuru pamatā ir invaliditāte [42 USCA §12112(a)]. Lai gan varētu rasties argumenti, ka prodromālais stāvoklis vai neirodeģeneratīvo traucējumu preklīniskie marķieri būtu skaidri jāmarķē kā invaliditāte Amerikas ar invaliditāti likuma vajadzībām, konservatīvā pieeja būtu pieņemt, ka aizsardzība saskaņā ar likumu par Amerikāņiem ar invaliditāti pašlaik neattiecas uz prodromālu slimību vai biomarķiera statusu. Visbeidzot, Likums par pieņemamu aprūpi aizsargā negodīgu parakstīšanas praksi veselības apdrošināšanā, pamatojoties uz “iepriekš esošajiem nosacījumiem”, bet ne dzīvības un ilgtermiņa aprūpes apdrošināšanu. Tāpēc, ja dzīvības vai ilgtermiņa aprūpes apdrošinātāji ir informēti par indivīda prodromālo vai biomarķiera statusu — vai nu ar medicīnisko ierakstu pieprasījumu vai personas sniegto informāciju — viņiem var atļaut izmantot šo informāciju kā pamatojumu polises pieteikuma atteikšanai vai maksas iekasēšanai. pārmērīgi augstas prēmijas. Konfidencialitātes sertifikāta izmantošana pētniecības pētījumos var saglabāt prodromālo slimību, kā arī ģenētisko un biomarķieru informāciju ārpus medicīniskajiem ierakstiem. Tomēr no juridiskā viedokļa nav skaidrs, vai kādam, kurš ir uzzinājis par savu prodromālo, ģenētisko vai biomarķiera statusu, tikai piedaloties pētniecībā, kas izmanto konfidencialitātes sertifikātu, ir pienākums atklāt šādu informāciju apdrošinātājam. Juridiskā nenoteiktība šajā jomā, iespējams, atspoguļojas arī ārpus ASV. Tāpēc ir svarīgi, lai pētnieki un klīnicisti novērtētu iespējamos ieguvumus un riskus, kas saistīti ar informācijas izpaušanu, un izstrādātu praksi, kas konsekventi piemērojama pētījumā vai klīniskajā vidē. Turklāt iespējamie diskriminējošie riski ir būtiska ģenētisko un biomarķieru testēšanas sastāvdaļa, un tie jāapspriež pirms testēšanas piedāvāšanas. Tā kā pētniecības sasniegumi uzlabo mūsu spēju identificēt personas, kurām ir atklātas slimības risks pirms klīniski izteiktas slimības parādīšanās, pētniekiem un klīnicistiem būs jāsaskaras ar arvien vairāk ētisku problēmu saistībā ar piekrišanas procedūrām, pētījumu rezultātu dokumentēšanu un medicīniskajiem dokumentiem un informācijas izpaušanu. rezultātus indivīdiem. Ir jāturpina darbs, lai informētas piekrišanas procesā iekļautu diskusiju par iespējamām sociālajām un juridiskajām sekām pirms testēšanas. Turklāt ir nepieciešami pētījumi un izglītība, lai sagatavotu klīnicistus un pētniekus tam, kā atklāt rezultātus un informēt pacientus un pētījuma dalībniekus par risku.132
Secinājums
Ceļš uz ALS profilaksi sākās ar rūpīgu pirmssimptomātiskas slimības izpēti indivīdiem, kuriem ir ģenētisks ALS risks.107,128,129,133,155,156 Jaunie dabas vēstures un biomarķieru dati ir bijuši ļoti svarīgi pirmā pirmssimptomātiskā ALS pētījuma izstrādē un īstenošanā.134 Šī pētījuma fokuss uz asimptomātiskiem ļoti penetrējošu SOD1 mutāciju nesējiem, kas saistīti ar strauji progresējošu slimību, ir saistīts ar diviem galvenajiem faktoriem. Pirmkārt, fenokonversija uz klīniski izteiktu ALS parasti ir pēkšņa, un mēs esam novērojuši lielāko fenokonversijas notikumu skaitu šajā Pre-fALS kohortas apakšgrupā. Otrkārt, šajā apakšgrupā visattīstītākā ir izpratne par asinīm balstītā NfL līmeņa laika gaitu slimības pirmssimptomātiskajā fāzē un NfL pieauguma paredzamo vērtību nenovēršamai fenokonversijai. Turklāt intratekāli ievadīts SOD1 antisense oligonukleotīds ir gatavs izmeklēšanai šajā populācijā, ņemot vērā jaunākos pierādījumus par tā drošību un iespējamo efektivitāti simptomātiskā SOD1 populācijā.135 Papildus izpratnei par pirmssimptomātisku ALS un fenokonversiju šajā SOD1 apakškopā. mutāciju nesējiem, mēs esam arī atklājuši slimības pirmssimptomātisko stadiju citu mutāciju nesēju vidū. Proti, mēs novērojām vieglu motoru, kognitīvu vai uzvedības traucējumu prodromālu periodu, kas ir pirms fenokonversijas par klīniski izteiktu slimību. Lai gan pakāpeniskāka slimības attīstība šajās populācijās rada izaicinājumus, lai operatīvi definētu konversiju, šīs prodromālās stadijas atpazīšana ir ļoti svarīga, lai veidotu un uzlabotu mūsu domāšanu par to, kā pirmssimptomātiska slimība pārvēršas klīniski izteiktā slimībā, kas, īpaši, informēs. turpmākās agrīnās terapeitiskās iejaukšanās (un slimību profilakses) centieni. Lai gan gēnu mutāciju nesēju izpēte piedāvā vistuvāko iespēju potenciāli novērst ģenētiskās ALS klīnisko sākumu, ilgtermiņa mērķis ir novērst visas ALS formas. Tomēr, lai dotu iespēju pētīt pirmssimptomātisku slimību populācijās, kurām ir sporādiskas ALS attīstības risks, mums vispirms būs jāidentificē neģenētiski riska faktori un jāpaplašina pieejamo biomarķieru repertuārs. Lai gan pētījums par neirofilamentiem mutāciju nesējos ir devis pirmo ieskatu pirmsasimptomātiskajā ALS un, iespējams, būs informatīvs par slimības neģenētisko formu, papildu biomarķieru atklāšana, tostarp tie, kas atspoguļo pamata TDP-43 patoloģiju vai marķieri, kas atspoguļo plašākus kompensācijas mehānismus, būs ļoti svarīgi. Turklāt prodromālo klīnisko marķieru atklāšana, kas paredz klīniskās ALS rašanos nākotnē, līdzīgi progresam, kas panākts Parkinsona slimības gadījumā, varētu būt pārveidojošs, atvieglojot pirmssimptomātiskas sporādiskas ALS izpēti un novēršot tās klīnisko sākumu. Gaidāmie izaicinājumi ir nozīmīgi. Tomēr mēs varam virzīties uz priekšu, pamatojoties uz to, ko esam iemācījušies, pētot citas neirodeģeneratīvas slimības, kā arī pētot indivīdus, kuriem ir ģenētisks ALS risks. Mēs uzskatām, ka tas ir ceļvedis agrīnai iejaukšanās — varbūt pat profilaksei — visu veidu ALS.