GLP{0}} un saistīto peptīdu hormonu aizsargājošās īpašības neirodeģeneratīvos traucējumos, 1. daļa

tipa cukura diabēts un ar to saistītā insulīna signālu desensibilizācija ir identificēta kā progresējošu neirodeģeneratīvu traucējumu, piemēram, Alcheimera slimības, Parkinsona slimības un citu, riska faktors.

Cukura diabēts ir hroniska slimība, kas nelabvēlīgi ietekmē mūsu fizisko veselību. Tomēr daudzi cilvēki nezina, ka diabēts var ietekmēt arī mūsu atmiņu. Saskaņā ar pētījumiem cilvēkiem ar cukura diabētu bieži rodas atmiņas zuduma simptomi.

Tomēr tas nenozīmē, ka diabēts ir atmiņas zuduma vaininieks. Gluži pretēji, ja mēs savlaicīgi veiksim atbilstošus profilakses pasākumus, diabēts nekļūs par šķērsli, kas ierobežo atmiņu. Piemēram, laba cukura līmeņa uzturēšana asinīs var palīdzēt palēnināt atmiņas zudumu. Tajā pašā laikā mēs varam arī aizsargāt savu smadzeņu darbību, veicot vingrošanu un saglabājot veselīgu dzīvesveidu un ēšanas paradumus.

Ir svarīgi atcerēties, ka pat tad, ja mums ir diagnosticēts cukura diabēts, mēs nedrīkstam zaudēt ticību un drosmi dzīvei. Mēs joprojām varam veikt izmaiņas, lai mūsu ķermenis un smadzenes būtu veseli. Tāpēc cīnīsimies ar diabētu ar pozitīvu attieksmi, kontrolēsim savu veselību un turpināsim dzīvot veselīgu, laimīgu un pilnvērtīgu dzīvi. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir tradicionālā ķīniešu medicīna ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche iedarbīgumu nodrošina dažādas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt., kas var veicināt smadzeņu veselību daudzos veidos.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

Glikagonam līdzīgais peptīds 1 (GLP-1) ir hormons, kam piemīt augšanas faktoram līdzīgas un neiroprotektīvas īpašības. Ir veikti vairāki klīniskie pētījumi, pārbaudot GLP-1 receptoru agonistus stacionāros ar Alcheimera slimību, Parkinsona slimību vai diabēta izraisīti atmiņas traucējumi.

Izmēģinājumi parādīja skaidrus uzlabojumus Alcheimera slimības, Parkinsona slimības un diabēta slimnieku ārstēšanā. No glikozes atkarīgais insulinotropais polipeptīds/kuņģi inhibējošais peptīds (GIP) ir GLP “māsas” inkretīna hormons-1.

GIP analogi ir parādījuši neiroprotektīvu iedarbību slimības dzīvnieku modeļos, un tie var uzlabot GLP ietekmi-1. Ir izstrādāti jauni dubultie GLP-1/GIP receptoru agonisti, kas var iekļūt smadzenēs ar lielāku ātrumu.

Šo zāļu uzlabotā neiroprotektīvā iedarbība liecina, ka tās ir labāki GLP{0}} receptoru agonisti un var nodrošināt slimību modificējošu aprūpi Alcheimera slimības un Parkinsona slimības pacientiem.

SAISTĪTIE RAKSTI: Šis raksts ir daļa no tematiskā izdevuma par GLP1 receptoru ligandiem (BJP 75. gadadiena).

ATSLĒGVĀRDI

Alcheimera slimība, smadzenes, epilepsija, inkretīni, iekaisums, Parkinsona slimība, insults.

1|IEVADS

2. tipa cukura diabēts ir viens no neirodeģeneratīvo traucējumu, piemēram, Alcheimera slimības un Parkinsona slimības, riska faktoriem.

Daudzi pacientu kohortas pētījumi ir parādījuši, ka cilvēkiem ar 2. tipa cukura diabētu ir daudz lielāks risks saslimt ar Alcheimera slimību (Akimoto et al., 2020; An et al., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu et al. , 2015) vai Parkinsona slimība (Athauda & Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan et al., 2017; Rhee et al., 2020; Sergi et al., 2019; Svenningsson et al., 2016) vēlāk dzīvi.

Kā viens no šī novērojuma virzītājspēkiem ir konstatēta traucēta insulīna signalizācija cilvēku ar Alcheimera slimību vai Parkinsona slimību smadzenēs (Athauda& Foltynie, 2016; Cheong et al., 2020; Craft, 2005; Freiherr et al., 2013; Hölscher 2011; Moroo et al., 1994; Talbotet al., 2012);

Jau pagājušā gadsimta 70. gados Hojers un kolēģi aprakstīja glikozes metabolisma un enerģijas aprites traucējumus kā galveno Alcheimera slimības pazīmi, taču tas tika ignorēts, jo atklājums neatbilst amiloīda hipotēzei, kas vēl nesen dominēja Alcheimera slimības pētījumos (Hoyer, 1998, 2004; Hoyer et al., 1988).

Svarīgi, ka insulīna signālu traucējumi smadzenēs ir aprakstīti arī cilvēkiem, kuriem nav 2. tipa cukura diabēta (Craft, 2005; Steen et al., 2005; Talbot, 2014).

Svarīgs insulīna desensibilizācijas virzītājspēks šajos gadījumos, visticamāk, ir hroniska iekaisuma reakcija, kas vienmēr ir sastopama cilvēku ar Alcheimera slimību (Akiyama et al., 2000; Clark& Vissel, 2014), Parkinsona slimību (Hirsch & Hunot, 2009; Tansey) smadzenēs. & Goldberg, 2010), insults (Endres et al., 2008), epilepsija (Varvelet al., 2016), Hantingtona horeja (Ghasemi, Dargahi, et al., 2013) un citi.

Hroniskas iekaisuma reakcijas laikā mikroglija atbrīvos pro-iekaisuma citokīnus, kas samazina augšanas faktora signālu pārraidi (Clark et al., 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018).

Smadzenēs insulīns darbojas kā augšanas faktors un ir ļoti svarīgs enerģijas metabolismam, gēnu ekspresijai, šūnu augšanai, šūnu atjaunošanai, sinaptiskajai aktivitātei, apoptozes kavēšanai un citiem galvenajiem procesiem, kas uztur neironu veselību un funkcionālus (Frolich et al., 1999; Ghasemi, Haeri et al., 2013; Hölscher, 2014; Talbot et al., 2012;

Tāpēc ir viegli saprast, kāpēc nepārtraukti insulīna signālu traucējumi smadzenēs palielinās neirodeģeneratīvu traucējumu attīstības risku.

2|INULĪNA LIETOŠANA NASA UZLABO ALŽEIMERA SLIMĪBAS SIMPTOMUS

Lai pārbaudītu hipotēzi, ka insulīna signālu normalizēšanai smadzenēs ir labvēlīga ietekme uz smadzenēm Alcheimera slimības gadījumā, Craft un kolēģi veica virkni klīnisku pētījumu, kuros pacientiem tika ievadīts insulīns ar deguna aerosolu (Kellar & Craft, 2020).

Iemesls tam ir tas, ka nav iespējams ievadīt insulini.v. vai subkutāni (sc) cilvēkiem, kuriem nav cukura diabēta, kas samazinātu perifēro glikozes līmeni un izraisītu hipoglikēmisku šoku.

Lai no tā izvairītos, insulīnu lieto ar deguna aerosolu, un tas nonāk smadzenēs caur deguna epitēliju, maz sasniedzot perifēro asinsriti (Freiherr et al., 2013).

Vairāki izmēģinājuma pētījumi konsekventi parādīja, ka insulīns vai ilgstošas ​​darbības insulīna analogi uzlabo atmiņu, izziņu un glikozes uzņemšanu smadzenēs, kā liecina 18FDG-PET attēlveidošana, samazina Alcheimera slimības biomarķierus centrālajā nervu sistēmā un daudz ko citu (Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).

Piemēram, 4-mēnesi ilgā placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 104 pacienti ar vieglu vai vidēji smagu Alcheimera slimību, intranazāla ārstēšana ar 20 SV insulīna dienā uzlaboja atmiņu un abas insulīna devas (20 un 40 SV) saglabāja vispārējo stāvokli. izziņa, kas novērtēta pēc Alcheimera slimības novērtēšanas skalas – kognitīvās apakšskalas (ADAS-Cog) punktu skaita un funkcionālās spējas, kas novērtētas pēc Alcheimera slimības kooperatīvās ikdienas dzīves aktivitātes pētījuma (ADCS-ADL) skalas.

18FDG-PET uzņemšanas samazināšanās smadzeņu izmeklējumos, kas novērota ar placebo ārstētiem pacientiem laika gaitā, nebija redzama ar zālēm ārstētiem pacientiem. Divus mēnešus pēc tam, kad tika pārtraukta ārstēšana ar narkotikām, atmiņas uzlabojumi joprojām saglabājās (Craft et al., 2012).

Smadzeņu izcelsmes eksosomu bioķīmiskās analīzes parādīja, ka pacientiem, kuri tika ārstēti ar 20 SV insulīna, insulīna rezistences biomarķieri (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) tika uzlaboti un uzrādīja spēcīgas pozitīvas korelācijas. ar ADAS-Cog izmaiņām (Mustapic et al., 2019).

Šis rezultāts ir pierādījums koncepcijai, ka insulīna rezistences pārvarēšana smadzenēs patiešām samazina Alcheimera slimības progresēšanu un ka tas ir dzīvotspējīgs pētniecības mērķis.

3|PARKINSONA SLIMĪBAS SMADZENĒS IR TRAUCĒTA INULĪNA SIGNALĀCIJA

2. tipa diabēts ir identificēts arī kā Parkinsona slimības riska faktors. Liela mēroga pacientu datu bāzu kohortas analīze parādīja, ka diabēta klātbūtne palielināja Parkinsona slimības risku neatkarīgi no blakusslimībām, piemēram, sirds un asinsvadu, smadzeņu asinsvadu un hroniskām nieru slimībām (Rhee et al., 2020).

Pieejamo pētījumu metaanalīzē tika konstatēts, ka 2. tipa cukura diabēts var palielināt progresēšanu un motorisko un kognitīvo traucējumu attīstības iespējamību (Chohan et al., 2021) (sk. arī Cheong et al., 2020; Sergiet al., 2019).

No smadzenēm iegūto eksosomu analīze parādīja, ka insulīna signalizācija ir traucēta, un ārstēšana ar eksendīnu{0}}to uzlaboja (Athauda et al., 2019).

Insulīna desensibilizācijas mērījumi smadzeņu audos parādīja, ka Parkinsona slimības smadzeņu striatumā tika konstatēts, ka insulīna signalizācija ir traucēta (Talbot, 2021).

Svarīgi ir tas, ka izmēģinājuma pētījums, kurā tika pārbaudīta deguna ievadīšanas insulīna iedarbība Parkinsona slimības pacientiem, parādīja Parkinsona slimības smaguma uzlabošanos, ko mēra pēc modificētās Hoehnanda Jara skalas un vienotās Parkinsona slimības vērtēšanas skalas (UPDRS)-motora (III daļa) testiem (Novak et al., 2019).

4|VAI VISAS ZĀLES, KAS IR SENSITTO IVEINSULIN SIGNALING NEIROPROTEKTĪVAS?

Alcheimera slimības pacientu ārstēšana ar insulīnu nav saprātīga pieeja, jo tā var uzlabot insulīna desensibilizāciju un galu galā paātrināt Alcheimera slimības progresēšanu.

Klīniskais pētījums, kurā tika izmantots nazalinsulīns, parādīja slimības progresēšanas pasliktināšanos apakšgrupā, norādot, ka pastāv slieksnis, pēc kura insulīns vairs neuzlabo slimības progresēšanu (Claxton et al., 2015).

Turklāt pētījumi ar pacientu grupām, kuri lietoja dažādas zāles 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai, parādīja, ka ilgstoša insulīna lietošana palielina Alcheimera slimības attīstības risku (Bohlken et al., 2018). Šis efekts atspoguļo novērojumus, kas veikti 2. tipa cukura diabēta pacientiem, kuri tiek ārstēti ar insulīnu. Ilgstoša ārstēšana galu galā novedīs pie insulīna desensibilizācijas (Dailey, 2007).

Tirgū ir pieejamas dažādas zāles 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai, kas var uzlabot jutību pret insulīnu. Metformīns ir plaši izrakstīts medikaments, kura potenciāls ir pārbaudīts, lai samazinātu Alcheimera slimības attīstības risku.

Preklīnisko pētījumu rezultāti ir dažādi (Hölscher, 2020b), un II fāzes klīniskais pētījums, kurā tika pārbaudīts metformīns Alcheimera slimības pacientiem, neuzrādīja uzlabojumus (Luchsinger et al., 2016).

Vēl viena ļoti populāra un efektīva zāļu klase ir glikagonam līdzīgā peptīda 1 (GLP-1) receptoru agonistu grupa, kuras tirgū pašlaik ir pieejamas vairākas dažādas zāles 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai (Dhillon, 2018; Müller et al., 2019; Schmidt et al., 2014).

GLP-1 receptora aktivizēšana var desensibilizēt insulīna signālu pārraidi (Campbell & Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad et al., 2011; Zhou et al., 2019).

Turklāt GLP{0}}analogi neietekmē glikozes līmeni asinīs cilvēkiem ar normoglikēmiju (Wadden et al., 2013), un tāpēc tos var droši dot pacientiem, kuriem nav cukura diabēta un kuriem ir hroniski neirodeģeneratīvi traucējumi.

5|GLUKAGONAM LĪDZĪGS PROTEĪNS 1

GLP-1 ir peptīdu hormons, kas satur 30–31 aminoskābi. Tam ir svarīga fizioloģiska signālu loma, lai kontrolētu šūnu metabolismu un enerģijas izmantošanu (Baggio & Drucker, 2007). Ar G-proteīnu saistītie GLP-1 receptori pieder B klases receptoru saimei.

Pārējie glikagona receptori, GLP-2 receptori un no glikozes atkarīgā insulinotropā polipeptīda/kuņģi inhibējošā polipeptīda (GIP) receptori pieder tai pašai grupai.

Agonista saistīšanās ar receptoru aktivizē adenililciklāzi, paaugstina IP3 līmeni un aktivizē saistītos klasiskos augšanas faktora otrās vēstneses signālu ceļus (sk. 1. attēlu) (Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007; Hölscher, 2020a). GLP-1 receptors tiek ekspresēts uz neironiem un atrodams lielākajā daļā smadzeņu apgabalu, kas norāda, ka GLP-1 spēlē galveno signālu lomu (Cork et al., 2015; Darsalia et al., 2012, 2013; Graham et al., 2020; Lee et al., 2009; Moraet al. , 2011).

Receptors glia šūnās parasti netiek ekspresēts augstā līmenī, bet receptoru blīvums palielinās pēc tam, kad smadzenēs tiek izraisīta iekaisuma reakcija, kas norāda, ka tam ir nozīme iekaisuma kontrolē (Chowen et al., 1999; Leeet al., 2011; Ohshima et al. al., 2015). GLP-1 izpaužas glia šūnās, un tam piemīt pretiekaisuma īpašības.

GLP-1 tiek uzskatīts par pretiekaisuma citokīnu un samazina pro-iekaisuma citokīnu izdalīšanos (Iwai et al., 2006; Kappe et al., 2012).

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu GLP-1 mimētiskais eksendīns-4 (eksenatīds) samazināja reaktīvo skābekļa sugu (ROS) un kodolfaktora-κB (NF-κB) līmeni un pro mRNS ekspresiju. -iekaisuma citokīni TNF- un IL-1ß mononukleārajās šūnās asinīs (Chaudhuri et al., 2012).

1. ATTĒLS GLP-1 un GIP inducētie otrie kurjeršūnu signalizācijas ceļi, kas kontrolē enerģijas izmantošanu, mitoģenēzi, mitofagiju, gēnu ekspresiju, autofagiju, apoptozes inhibīciju, jonu kanālu modulāciju, šūnu augšanu un atjaunošanos, kā arī šūnu reakciju uz oksidatīvo reakciju. stress.Šie procesi ietekmē neironu darbību un sinaptisko aktivitāti, kā arī mikrogliju izraisīto iekaisuma reakciju.

Adaptēts no (Hölscher, 2018). Saīsinājumi: GLP-1R, glikagonam līdzīgais peptīda 1 receptors; GIPR, no glikozes atkarīgā insulinotropā polipeptīda/kuņģa inhibējošā peptīda receptors; PKA, proteīnkināze A; PLC, fosfolipāze C; PI3K, fosfoinositīda 3 kināze; PKB, proteīnkināze B; AC, adenilāta ciklāze; EPAC, apmaiņas proteīni, ko tieši aktivizē cAMP; MAPK, mitogēnu aktivēta proteīnkināze; mTOR, rapamicīna zīdītāju mērķis; ERK, ārpusšūnu signālu regulētā kināze; CREB, ciklisks AMP atbildes elementu saistošs proteīns; P90RSK, ribosomu S6 kināze; PPAR, ar peroksisomu proliferatoru aktivētu receptoru saime; MEK1/2, MAPK vai ERK kināzes; PGC-1, peroksisomu proliferatora aktivētais receptoru koaktivators 1- ;c-Raf, strauji paātrināta fibrosarkoma (Raf) proto-onkogēna serīna/treonīna-proteīna kināze Mcl1, mieloīdo šūnu leikēmijas proteīns-1; Kasp-9, kaspāze 9; Kasp-3, kaspāze 3; Bakss, Biks, Bcl{26}}mijiedarbojošs slepkava.

For more information:1950477648nn@gmail.com